Regulação da resposta imune

Imunologia 06/07
Regulação da resposta imune
Aula Teórica – 10/11/06
Leitura recomendada: Immunology 7ed, Male et al, capítulo 11
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Regulação pelo antigénio
Regulação por anticorpos
Regulação por linfócitos T
Regulação neuro-endócrina
Regulação genética
O professor realçou a associação destes aspectos com o exercício e a nutrição.
Segundo ele, um atleta de topo, que treina diariamente, tem uma susceptibilidade
aumentada para infecções. Aquelas pessoas que fazem exercício uma ou duas vezes por
semana aumentam a sua resistência às infecções, mas por exemplo, no fim de correr
uma maratona, há um determinado período em que o indivíduo está imunodeprimido.
Assim, há indução de uma resposta inflamatória sistémica
A interleucina 6 antes e depois da maratona aumenta cerca de 100 vezes, mas ocorre
logo um aumento compensatório e regulador da IL-10 e do cortisol
Este aumenta muito depois de uma carga de treino e faz com que haja uma supressão
da resposta inflamatória, para a pessoa não ficar com “os músculos todos doridos”,
mas também leva a um aumento da susceptibilidade para infecções respiratórias altas.
O professor referiu ainda que estes acontecimentos ocorrem de maneira semelhante em
situações de stress, ou seja, há um aumento da susceptibilidade às infecções e também,
que talvez seja possível através da alimentação minorar esta tendência à infecção,
apesar de isto já não ser tão verdade como se pensava.
Nota: Esta parte da aula não é muito importante, sendo só “um cheirinho para nos
aguçar o apetite”.
Regulação pelo antigénio
natureza
dose
via de ministração
influência da apresentação antigénica
factores concomitantes
factores genéticos…
Exemplo Prático: ENDOTOXINAS
É a cadeia lipídica A que dá às endotoxinas as características imunogénicas bastam 10 destas cadeias para se desencadear a resposta imune no nosso organismo.
Estes lipopolissacarídeos são altamente conservados e altamente resistentes, estando os
endotoxinas relacionadas com aquela máxima que “estar em contacto com a terra faz
bem”.
Explicação do provérbio: “O contacto com a terra” permite aumentar a resistências às
endotoxinas, que estão implicadas em várias patologias. Um dos exemplos é o daquele
trabalhador que está exposto a muitas endotoxinas. Esse indivíduo chega a segundafeira e “apanha” uma dose elevadíssima de endotoxinas, desenvolvendo uma resposta
broncoconstritora (ataque de asma). De segunda a sexta, ele continua exposto às
mesmas endotoxinas mas a resposta broncoconstritora vai-se atenuando, pois
desenvolve tolerância.
Asma de “segunda-feira”
Estas endotoxinas também se relacionam, para além desta asma ocupacional,
com a asma e rinite alérgicas em que ocorre uma hiperreactividade brônquica
inespecífica e inflamação eosinofilica e com a asma Endotóxica (hipersensibilidade à
endotoxina e inflamação neutrofilica).
Como conclusão, parecem existir evidências que a exposição precoce do
indivíduo a estas endotoxinas contribui para aumentar a resistência a estes mecanismos.
Foi, em seguida descrita uma experiência com bebés que concluiu que aqueles
que apresentavam uma reacção positiva a determinados alergéneos, como os ácaros,
eram os que tinham menos “pó em casa”. Verificaram também que à medida que
aumentava a quantidade de endotoxinas no pó da casa, aumentava também a produção
de interferão gama (associado a uma imunidade dita Th1), quer por células CD4, quer
por células CD8. Já não havia a mesma correlação para a produção de citocinas ditas
Th2.
Legenda: As crianças submetidas a mais endotoxinas numa idade precoce (exposição
continuada a doses baixas) produzem mais interferão gama que contraria a resposta
Th2.
E na idade escolar? Ocorre o mesmo mecanismo?
Foi realizada uma experiência em que se estudou a associação entre a quantidade
de endotoxinas existentes no colchão da criança e a rinite e outras doenças alérgicas.
Verificou-se que à medida que a quantidade de endotoxinas aumenta, a prevalência de
rinite diminui, assim como os seus sintomas. Estes autores tentaram verificar quais os
efeitos que estas endotoxinas tinham na produção de citocinas
Outro questão era saber qual a relação entre a exposição ás endotocinas do colchão em
crianças e o seu efeito na produção de citocina pelas células T. Observou-se que quando
as endotocinas aumentam, diminuía a produção de TNFalfa, interferão gama, IL12 e
IL10. Este tipo de exposição faz uma down-regulation de um conjunto de citocinas ditas
pró-inflamatórias. Estas crianças com maior quantidade de endotoxinas no colchão tem
uma supressão de resposta ao estímulo inflamatório.
Existem factores dependentes do hospedeiro para controlar esta exposição às
endotoxinas, como o Toll-like receptor 4. Este tipo de receptor possui polimorfismos
que fazem com que o mesmo receptor possa ter diferenças entre as pessoas. Assim,
quando se comparou 2 variantes do Toll-like4 á exposição a endotoxinas verificou-se
que a variante selvagem aumenta as endotocinas e por isso aumenta a prevalência de
asma, no entanto há uma variante que aumentando as endotoxinas diminua a
prevalência de asma.
Há assim factores de susceptibilidade individual, de natureza genética, que fazem com
que alguns de nós possam ser sensíveis a estes mecanismos de protecção do
desenvolvimento de resposta Th2.
Outro exemplo são as células CD14, que também possuem polimorfismos, tanto podem
ser homozigoticas CC/TT ou heterozigoticas TC. Quando há uma homozigotica CC, a
quantidade de CD14 solúvel é inferior a que temos quando há uma homozigotia TT.
Assim, viu-se que a regulação da expressão do CD14 solúvel é controlada
geneticamente.
Quando temos mais CD14 existe menos IgE total, mais interferão gama e menos IL4.
Estas duas últimas citocinas efectoras deste tipo de resposta vão proteger-nos contra as
doenças alérgicas, dado que aumentam a resposta Th1 e diminuem a resposta Th2.
Resumindo: os mesmos antigénios podem ter respostas diferentes que são dependentes
de factores como o momento, dose/frequências (noção de tolerância, em doses muito
grandes ou muito pequenas), co-factores (endotoxinas, toll-like receptor 4 e 9) e factores
genéticos (polimorfismos do CD14 e toll-like receptor 4).
Não devemos confundir o conceito de imunogenecidade e antigenecidade.
- imunogenecidade: capacidade de gerar uma resposta B ou T (produzir células T/B
efectoras e células T/B de memória)
- antigenecidade: ligação aos produtos das respostas B e T (ligação a um anticorpo
produzido pelos plasmócitos ou a ligação ao TCR)
Assim, todo o imunogénio é necessariamente um antigénio, mas nem todo o
antigénio é imunogénio.
Isto tudo tem haver com o facto de alguns antigénios funcionarem com haptenos,
necessitando de se ligarem a uma proteína transportadora (alergia a fármacospenicilina). Estes fármacos sofrem um processo de haptinização para se tornarem
imunogénicos.
Podemos controlar a resposta que queremos, usando transportadores diferentes que
produzem respostas diferentes.
Antigénios:
- timo dependentes (ajuda da célula T)
- Timo independentes tipo1 - endotoxinas
- timo independentes tipo 2 – sequencias repetidas de Acuçar (flagelina)
Activação policlonal
conotação isotipica, maturação da afinidade e memória imunológica
A activação das células B necessita da ajuda de citocinas produzidas pelos linfócitos T
(um pouco de conotação isotipica)
Superantigéneos – fazem uma ligação cruzada entra a cadeia alfa do MHC classe 2 e a
porção variável da cadeia B do TCR
- implicados em intoxicações alimentares – produção de enterotoxinas
- resultado de um infecção por bactérias ou vírus (tumor)
Superantigéneos endógenos porque se ligam à superfície da célula
A activação T requer sinais co-estimuladores
Regulação dos sinais co-estimuladores
- Sinais positivos - interacção do Cd28 (sempre expresso)com a célula apresentadora de
antigénio B7 1, B7 2, CD80 e CD86
aumento da produção do CTLA 4 (marcador de superfície característico de
algumas células T reguladoras) – confere sinal inibidor
CTLA 4 – marcador de superfície característico de algumas células T reguladoras
(Num estudo utilizando um anticorpo monoclonal anti CTLA 4, como tentativa de
intervenção em doenças tumorais, verificou-se o desenvolvimento de várias doenças
auto-imunes por abolição da resposta reguladora Th1 e Th2)
Anergia Clonal versus Expansão clonal
- Se faltar o sinal co-estimulador, a APC não consegue
exprimir o B7 1 e o B7 2; a célula T recebe um sinal do
TCR , ficando anérgica;
- O mesmo estado de anergia é também desencadeado por
um anticorpo anti CD28;
- Esta célula T anérgica, quando é estimulada
subsequentemente, mesmo quando recebe sinais coestimuladores, não é capaz de dar resposta;
Caso a célula fixa não exprima nem B7 1 nem B7 2, este segundo
sinal pode ser dado por uma outra célula que a célula T consegue
consegue activar; começando consequentemente esta a produzir IL-2
por um mecanismo autócrino.
Via de ministração
Existem algumas vias:
Oral/ inalatória/ intravenosa que favorecem uma indução de tolerância. Ao nível
gastrointestinal é importante que as células T reguladoras, a IL-10, TGF-β funcionem
bem para assim induzirem tolerância.
Subcutânea / intradérmica = imunogénica
São estas as que induzem maior sensibilização sendo tradicionalmente usadas, em
quem é alérgico, q quem faz vacinação anti-alérgica. A imunoterapia especifica, recorre
à administração subcutânea dos alergénios com um co-adjuvante, o alumínio (????não
dá para perceber bem), um imunoalergénico potente, capaz de potenciar a resposta,
fazendo com que o alergénio permaneça mais tempo no local onde é administrado.
Para mostrar o efeito das vias de ministração, o professor deu um
exemplo:
Foram injectadas em ratos células T especificas para a ovalbumina Ao 2º dia, deu-se ao rato, por via oral, ovalbumina ou uma solução
controlo Ao 6º dia, administra-se novamente ovalbumina, com um
adjuvante para estimular uma resposta imune efectiva.
Verificou-se que os ratos que tiveram uma ovalbumina administrada por
via oral, tornaram-se tolorantes, observando-se uma diminuição do
número de células T especificas, com ausência de resposta a esta
provocação com ovalbumina. Por outro lado, os ratos controlo, que
fizeram placebo, desenvolvem muitas células especificas para a
ovalbumina e têm uma respost T, neste caso Th2 à albumina quando esta é
readministrada com adjuvante intraperitonialmente.
Na ausência de estímulos inflamatórios, a resposta normal do sistema
imune das mucosas a atg estranhos é a tolerância.
Influência da apresentação antigénica
Uma célula T depois de reconhecer o peptideo de um vírus, quando em contacto
com uma célula epitelial, se receber o primeiro sinal de uma célula epitelial, na ausência
de sinais co-estimuladores, a célula fica anérgica, ficando refractária a estimulação
mesmo numa segunda fase, quando for re-estimulada.
Sempre que há expressão de um alergénio na presença de alguns sinais inflamatórios,
verifica-se uma potenciação para a resposta Th1
Regulação por anticorpos
Se forem administrados antigénios com anticorpos da classe IgG, há uma diminuição
da resposta.
Se forem administrados antigénios com anticorpos da classe IgM, há uma
potenciação da resposta.
Isto é motivo para não se fazer vacinação nas crianças até ao primeiro ano de vida
(excepto a BCG). Vacinas contra o sarampo, parotidite, rubéola são administradas aos
15 meses. Isto porque a criança com poucos meses de vida possui muitos anticorpos
IgG da mãe, que iriam abolir a resposta pretendida com a vacinação.
Mecanismos mediante os quais é exercida a regulação por
anticorpos:
Por Bloqueio do antigénio
Temos aqui o exemplo desta imunoglubulina de membrana e deste
antigénio; Se este antigénio estivesse ligado a esta Ig na membrana
celular e se por competição, houver um anticorpo que bloqueie esta interacção, deixa de
haver esta ligação e consequentemente deixa de haver resposta.
Por Cross-linking de receptores FcγγII (CD32)
Por outro lado, pode haver uma IgG solúvel, para um epitopo diferente daquele que se
vai ligar à Ig de membrana, que por uma ligação de baixa afinidade entre o fragmento
Fc da IgG solúvel e o FCγIIb (Receptor II para o fragmento Fc da IgG), irá desencadear
inibição do sinal estimulador proveniente da interacção entre a Ig membranar e o
antigénio.
Por imunocomplexos
Como já foi referido, a IgM potencia a resposta a um antigénio.
Lembram-se de que nos órgãos linfoides secundários, as células dendriticas
tinham receptores para o complemento, eram capazes de captar o antigénio e
mantinham-no lá exposto. Lembram-se? O que está aqui representado é um braço
dessas células foliculares dendriticas. A IgM nesta forma sérica, pentamérica,
activa o complemento e portanto hà uma ligação ao receptor Cr2 do complemento
fazendo com que o antigénio esteja lá disponível durante muito tempo. Há deste
modo, uma potenciação da resposta. Por outro lado pode haver também uma
inibição, por ligação ao receptor FcγIIb, pelo mecanismo já acima referido.
Por regulação idiotípica
A isotipia – tem a ver com a porção constante das cadeias leves e das cadeias
pesadas;
A alotipia – tem a ver com as variações dos alelos das cadeias leves e pesadas;
A idiotipia – tem a ver com variações na porção variável da cadeia leve e cadeia pesada
Ao conjunto de determinantes ideotípicos designa-se de idiotopo
Podemos ter ideotopos diferentes para o mesmo isotipo de imunoglobulinas isto
vai desregular também o tipo de resposta.
Regulação por linfócitos T
O professor disse que esta parte da regulação por linfócitos T, era referente à aula
teórica de Células T reguladoras, referiu apenas que:
As células T reguladoras se podem dividir em dois grupos:
Treg naturais
Treg constitutivas, induzidas à periferia
- Tr1 produtoras de IL-10 (não produzindo indução de tolerância
gastrointestinal );
- Th3 produtoras de TGF-β
- NKT
Tanto em doenças alérgicas como em doenças auto-imunes existem vários
mecanismos de actuação das células T reguladoras: conseguem abolir a activação das
células T, suprimindo as células dendriticas que regulam esta resposta; conseguem
actuar nas células efectoras, mastócitos, basófilos, eosinófilos; conseguem mudar as
imunoglobulinas fazendo comutação isotipica para a IgA e IgG4; Esta mudança para
IgA, permite uma menor chegada de antigénios ao contacto com células efectoras. Num
individuo asmático que esteja a respirar ácaros, quanto menos antigénios chegarem ao
contacto com estas células efectoras no parenquima pulmonar, melhor. Assim, quanto
mais IgA na secrecção nós tivermos, especifica para aquele antigénio, menos antigénio
vai chegar ao contacto. Por outro lado, quanto maior for a produção de IgA, e isto tem a
ver com os fenómenos de remodelação e aumento da lâmina reticular – quanto mais
espessa ela for, menor é a quantidade de alergénio que chega. Também a indução de
anergia à custa da produção de IL-10, que induzindo a ausência de sinais coestimuladores na célula apresentadora de antigénio, faz com que, quando o antigénio é
apresentado, a célula fique anérgica
Anergia e ignorância imunológica
Regulação Neuro-endócrina
Resposta inflamatória aguda IL -1
Resposta do hipotálamo
IL- 6
TNF-α
Produção de proteínas de fase aguda e
resposta de feedback negativo ao aumento da produção de corticoides
- Diminuem a inflamação;
- Seu receptor está no citoplasma e portanto depois de haver
ligação do corticoide ao receptor, passa para o interior do núcleo da célula e vai
“regular a regulação dos factores que regulam a transcrição nuclear” e por isso há
uma diminuição da produção de citocinas, diminuição e inibição da actividade da
sintetase do NO, diminuição da via das COX2 e da via da lipoxigenase, diminuição da
expressão de moléculas de adesão e aumento da apoptose.
Regulação genética
- Existem determinados polimorfismos que podem levar a que haja uma maior ou
menor susceptibilidade para a doença;
- Alguns haplótipos do MHC estão envolvidos numa resposta aumentada a
determinados antigénios; p.exemplo: A mioglobina : Os principais “respondedores”são
o iEk, que têm seis vezes mais probabilidade de resposta a este antigénio quando são
provocados em indivíduos que tenham aqueles haplótipos do MHC.
Associação entre alguns HLAs e algumas doenças auto-imunes
- Espondilite anquilosante
Quem tiver um HLA B27 tem um risco noventa vezes superior qo que quem não tem a
doença.
- Artrite Reumatóide
Quem tiver um HLA DR4 tem dez vezes mais probabilidade de ter a doença
Para alguns aspectos relacionados com as doenças alérgicas, para a asma, a
hiperreactividade brônquica, IgE, sensibilização a agentes específicos, testes alergénicos
positivos, eosinofilia, conjuntivite, já existe evidência de que a quantidade de locus em
cromossomas são factores determinantes destas alterações.
Concluímos assim que, há um vasto conjunto de factores genéticos que conferem
susceptibilidade aumentada, ou não para a doença.
Boa sorte para todos!!! (“,)
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