Tratamento de Infecções Nosocomiais

Tratamento de Infecções Nosocomiais
Comparação do Linezolide com a Vancomicina no
Tratamento de Infecções Nosocomiais por SAMR
––––– Pedro Tiago Crisanto –––––
Infecções respiratórias, cutâneas e dos tecidos moles são frequentemente causadas por coccus
Gram positivos e o seu tratamento com antibióticos tem se revelado cada vez mais difícil devido a um
aumento de incidência e ao desenvolvimento de resistências.(6)
Correntemente 50% dos Staphylococcus aureus isolados são meticilina resistentes (SAMR) o que
levou a um aumento do uso de vancomicina e à emergência de estirpes com reduzida susceptibilidade,
podendo limitar a eficácia deste agente no futuro.(6)
Como tal é imperativo o desenvolvimento de novos agentes antimicrobianos.
Uma das novas esperanças é o linezolide, o primeiro de uma nova classe de antibióticos (a primeira em 35 anos), as oxazolidinonas cujo espectro de acção incluí sobretudo microorganismos
Gram+ mas também alguns Gram - .(6)(11)
Estudos recentes avaliando a eficácia do linezolide no tratamento de infecções por SAMR em infecções nosocomiais apresentam resultados encorajadores sobre a sua capacidade de agente de tratamento de infecções SAMR, embora o relato do primeiro surgimento de resistência ao linezolide seja um
desenvolvimento indesejado.
Nos últimos 15 anos a incidência de infecções
centagem é ainda mais elevada no caso de infecções
nosocomiais devido a bactérias Gram+ aumentou de
hospitalares de pele e tecidos moles dos quais 42,6%
tal forma que Staphyloccocus e Streptococcus estão
segundo o SENTRY Antimicrobial Survellance Program
a substituir os microorganismos Gram – como princi-
são causadas por S. aureus.(6)
Estudos recentes demonstram que é apropriado em
pais causas de infecções hospitalares.(5)
muitos casos de infecções iniciar terapia com cobertu-
Causas de bacteriémia nosocomial nos
E.U.A.
ra para S.aureus, o que leva ao uso continuado de
vancomicina e à potencial perda de eficácia por desen-
8%
volvimento de resistências.
27%
Fungos
Gram -
65%
Gram +
Dado o aumento na incidência de infecções por
Gram+, torna-se necessário o desenvolvimento de novas terapias.
O linezolide é o 1.º membro de uma nova classe de
Gráfico 1: Causas de bacteriémia nosocomial nos E.U.A.(15)
•4•
antibióticos que actuam inibindo a formação do com-
Segundo o National Nosocomial Infections
plexo de iniciação diminuindo assim a probabilidade
Surveillance System (EUA) o SAMR é a causa mais
de desenvolvimento de resistência cruzada graças ao
comum de infecções nosocomiais e continua a au-
seu mecanismo de acção único.(5)(6)(7).
mentar, de 2,4% em 1975 passou a 29% em 1991 e
Testes “in vitro” demonstram actividade contra bac-
35% em 1996 sendo ainda mais alta a frequência em
térias resistentes a outros antibióticos, nomeadamente
unidades de cuidados intensivos.(7)
A pneumonia nosocomial é responsável por 15%
das infecções verificadas nos Estados Unidos e por
46,9% das infecções verificadas na Europa, estando
associada a elevada morbilidade e mortalidade e a
um aumento dos custos hospitalares.
20% dos casos reportados de pneumonia
nosocomial têm como causa S. aureus(5), esta perA.P.F.H. – Boletim Informativo nº 67; Maio – 2003
SAMR, S. pneumonia resistentes às penicilinas e
enterococcus resistentes à vancomicina. Embora o
espectro de acção de linezolide esteja essencialmente
limitado a bactérias Gram+ também apresenta actividade contra algumas Gram- nomeadamente contra
H.influenzae Moraxella catarrhalis.(6)
(Continua na página 14)
Tratamento de Infecções Nosocomiais
(Continuação da página 4)
citoplasmática/parede celular, impedindo a transferên-
A acção do linezolide é bacteriostática na maioria
cia de unidades recém sintetizadas para a matriz
dos organismos susceptíveis, mas apresenta activi-
parietal em crescimento inibindo assim a formação dos
dade bactericida contra alguns pneumococcus.(6)
polímeros de peptidoglicano da parede celular.(14)
Em teste clínicos o linezolide demonstrou ter uma
boa eficácia no tratamento de pneumonias, adquiri-
Resistência aos Antibióticos
das na comunidade ou hospital, de infecções de pele
e tecidos moles (incluem endocardites, osteomielites,
Testes “in vitro” demonstram que não era observa-
furúnculos, celulite e meningites)(1) e em infecções
da resistência ao linezolide em culturas GRAM+
provocadas por SAMR e enterococcus resistentes à
(staphylococcus, enterococcus e streptococcus) con-
vancomicina.
tendo genes (erm genes, tetM e tetO genes) que conferem resistência a antibióticos que actuam na
Mecanismo de Acção
As oxazolidinonas inibem a síntese proteica, impedindo a formação do complexo de iniciação.(9)
O linezolide liga-se directamente à sub-unidade 50S
ribossomal distorcendo o local de ligação do tRNAfMet
e o local de interface com a sub-unidade 30S impedindo assim a formação do complexo de iniciação.
Vancomicina
Teicoplanina
Ao contrário de outros inibidores da síntese proteica
o linezolide não actua inibindo a peptidil transferase
Fig. 2: Mecanismo de acção da vancomicina (14)
ou inibindo a terminação da tradução, pelo que a probabilidade da bactéria desenvolver resistência cruzada é menor.(10)
subunidade 50S ribossomal (cloranfenicol, ácido
fusidico, macrólidos e tetraciclinas).(19)
A resistência ao linezolide está associada a uma
Já a vancomicina actua ligando-se especificamente ao dipeptídeo D-alanil-D-alalina do pentapeptídeo
precursor do peptidoglicano, na interface membrana
mutação no domínio V da ansa central do gene 23S
rRNA nucleótido 2576 onde uma guanina é substituída por um uracilo.(3)(9)(12)
Embora seja difícil seleccionar estirpes resistentes
ao linezolide “in vitro” e sejam raros os casos de resistência “in vivo” (segundo representantes da Pharmacia,
produtora de uma especialidade com linezolide, 1 em
80.000) estão já relatados vários casos em que o
linezolide não foi eficaz, estando estes casos geralmente associados a terapias de longo curso a infecções com aparelhos prostéticos que não podiam ser
removidos ou com utilização do linezolide em doses
sub-terapêuticas.(4)
• 14 •
A vancomicina é a principal arma contra SAMR e
apesar do seu amplo usa hospitalar o surgimento de
estirpes com reduzida susceptibilidade é recente e o
primeiro caso de resistência reportado na Austrália é
de 2001, havendo também já casos similares na
Fig 1: Mecanismo de acção do linezolide(17)
A.P.F.H. – Boletim Informativo nº 67; Maio – 2003
(Continua na pág. 15)
Tratamento de Infecções Nosocomiais
(Continuação da página 14)
Europa, América do Norte, Sudeste Asiático e um caso
isolado no Japão.(2)
A resistência à vancomicina está associada a presença de enzimas codificadas pelos genes van que
determinam alterações na cadeia terminal, isto é, presença de D-Ala-D-lactato ou D-Ala-D-Ser em vez de
D-Ala-D-Alanina. Esta resistência parece ser mediada
por plasmídeos e por isso transferível, o que é causa
de preocupação.
Actividade Antibacteriana “in vitro”
O linezolide demonstrou boa actividade contra S.
aureus, não havendo isolados para CMI > 2 mg/l, o
que é equivalente à CMI da vancomicina para S. aureus
A CMI para SAMR foi idêntica à observada para S.
aureus.(9)(10)
Também contra Enterococcus faecium o linezolide
e a vancomicina apresentam actividades idênticas,
contudo o linezolide também provou ter uma boa actividade contra Enterococcus faecium vancomicina resistente (EFVR) onde apresentou uma CMI90 entre 2 e
4 mg/l em relação aos 512 mg/l de vancomicina.
Um ponto de interesse no espectro do linezolide é
que é activo contra o Mycobacterium tuberculosis (MCI
> 2 mg/l) levantando a possibilidade deste agente
90
ser utilizado no tratamento de infecções por este
microorganismo.(9)(10)
A 4 vezes a CMI o linezolide apresentou um efeito
pós antibiótico de 0,6 e 1,4 horas respectivamente para
SAMR e EFVR.(9)
gentamicina ou aztreonam apresentou combinações
de DE 50 similares àquelas que apresenta quando administrado individualmente.(19)
Este efeito sinergético que o linezolide poderá ser
útil no tratamento multiantibiótico de infecções
polimicrobianas.
Farmacocinética
O linezolide é rapidamente e totalmente absorvido
após administração oral atingindo um pico no plasma
após 2 horas; tem uma média absoluta de
biodisponibilidade de aproximadamente 100%, o que
facilita a passagem de IV para regime oral e permite
altas hospitalares mais cedo . A absorção não é significativamente afectada pelos alimentos. Há uma distribuição rápida pelos tecidos corporais.(9)
Em estado estacionário, após administração oral
12/12 horas de linezolide com as dosagens de 375 e
625 mg, as concentrações plasmáticas mínimas eras
> 4mg/l (ou seja, acima da CMI 90 para os patogénios
mais resistentes) em ambas as dosagens.
Após 2 administrações diárias de linezolide IV 500
mg e 625 mg em estado estacionário, os valores da
Actividade Antibacteriana “in vivo”
Numa infecção intraperitoneal num rato o linezolide
foi mais activo que a vancomicina contra S aureus (DE
2,9 vs 13,2 mg/kg dia).(10)
50
Linezolide oral reduziu o número de unidades formadoras de colónias num murganho infectado com
Mycobacterium tubercolosis, contudo a dose mais alta
de linezolide (100 mg/kg) menos de metade da dose
de isoniazida de 25 mg/kg.(9)(10)
Num rato a que foram administradas doses de 20
e 80 mg/kg o efeito pós antibiótico do linezolide foi de
3,7 a 3,9 para S. aureus meticilina sensíveis.(10)
Quando usado em combinação com outros antibióticos para tratamento de infecções por SAMR ou no
tratamento de infecções polimicrobianas com
Gráfico 2: Concentrações plasmáticas após administração de
375 mg de linezolide oral e IV.(11)
Cmin foram de 3,51 e 3, 84 mg/l respectivamente. O
tempo em excesso da CMI 90 para os patogénios mais
comuns foi de 9 -10 horas do intervalo de dosagem
(12 horas).(9).
O linezolide é metabolizado por oxidação não
enzimática do anel de morfolina resultando principalmente na formação de 2 metabolitos inactivos.
O linezolide não inibe nem induz o citocromo P450.
Aproximadamente 30% do linezolide é excretado como
fármaco activo na urina e o t1/2 de eliminação é de
5 a 7 horas.(10)
(Continua no próximo número)
A.P.F.H. – Boletim Informativo nº 67; Maio – 2003
• 15 •
Tratamento de Infecções Nosocomiais
Comparação do Linezolide com a Vancomicina no
Tratamento de Infecções Nosocomiais por SAMR
––––– Pedro Tiago Crisanto –––––
(Continuação do n.º anterior)
•4•
As propriedades farmacocinéticas de uma toma
oral única foram similares nos voluntários mais jovens
(18-40 anos) e nos mais idosos (média idade 70 anos).
Apesar de a clearance ser < nas mulheres comparativamente aos homens, os t1/2 foram similares.(10)
Uma toma oral única num estudo, em 7 doentes,
com função hepática diminuída, Child-Pugh classe A
e B, demonstrou que os parâmetros farmacocinéticos
foram comparáveis aos do grupo de controlo. Com
défice hepático grave, Child-Pugh classe C, não foi
avaliado, contudo como o linezolide é metabolizado
por um processo não enzimático, não se espera que
a deteriorização da função hepática altere significativamente o seu metabolismo.(18) O ajustamento de
dosagens associado à idade, sexo ou a uma função
hepática diminuída ou mediana, não se revela necessário. Apesar de já terem sido levados a termo alguns
estudos em crianças e adolescentes dos 3 meses aos
17 anos, não há dados suficientes sobre a segurança
e eficácia para estabelecer recomendações de dosagens em doente < 18 anos.
Um estudo em 24 indivíduos, com uma toma oral
única instituída, com diversos graus de função renal
diminuída demonstrou que é pouca a importância que
a função renal desempenha na clearance do linezolide.
Contudo os 2 metabolitos primários vão-se acumular
em doentes a realizar diálise e em doentes com insuficiência renal grave (creatinina < 30 ml/min),embora
não haja um aumento da AUC, houve um aumento de
7 a 8 vezes na exposição aos metabólicos. Aproximadamente 30% da dose de linezolide é removida decorridas 3 horas de hemodiálise, sendo que a dose
deve de ser administrada após diálise.(12)
A vancomicina é pouco absorvida por via oral, estando no entanto a sua absorção aumentada em
casos de inflamação gastro intestinal, sendo a via
oral utilizada apenas em casos de colite
pseudomembranosa.(13)
A infusão de 1gr IV durante 60 minutos origina concentrações plasmáticas de 60mg/ml imediatamente
após, decaindo para 10 mg/ml após 11 horas.
Existe uma grande variabilidade interindividual que
se traduz em tempos de semi vida de 3 a 13 horas.
O tempo de semi vida está aumentado em pacientes com insuficiência renal, uma vez que a vancomicina
é excretada sem alterações na urina (80 a 90%).(13)
Torna-se por isso necessária a monitorização das
concentrações plasmáticas, por forma a proceder ao
A.P.F.H. – Boletim Informativo nº 68; Junho – 2003
ajuste da dose em indivíduos com insuficiência renal,
apesar de em insuficientes hepáticos a clearance também estar alterada não é contudo necessário proceder a ajustes na dose.
As concentrações séricas são pouco afectadas por
hemodiálise normal, embora o uso de membranas de
alto fluxo e a diálise peritoneal resultarem num decréscimo dos valores séricos.(13)
Pneumonia Nosocomial
Num estudo multinacional e duplamente cego foi
comparada a eficácia do linezolide (600 mg IV 12-12
horas) com a da vancomicina (1gr IV 12-12 horas) em
396 indivíduos adultos com pneumonia adquirida no
hospital após 48 horas de internamento. O tratamento
foi administrado durante 7 a 21 dias e todos receberam simultaneamente aztreonam que foi descontinuado
após negativação das culturas Gram - .
Dos 107 pacientes avaliáveis que receberam
linezolide 66,4% (71) tiveram cura clinica enquanto que
dos 91 pacientes avaliáveis que receberam
vancomicina esta percentagem foi de 68,1 (62).
A taxa de cura microbiológica nos 53 indivíduos
avaliáveis do grupo do linezolide foi de 69,8% (37)
comparada com 68,4% (26) entre os 38 pacientes
que receberam vancomicina.
Dentro deste grupo as taxas de cura microbiologica
para indivíduos contaminados com SAMR foi de
65,2 (15/23) para os pacientes tratados com
linezolide e 77,8 % (7/9) para os tratados com
vancomicina.(4)(5)(6)(12)
Em qualquer dos casos as diferenças não são
significativas.
Gráfico 3: Taxas de cura em pneumonia nosocomial (população
clinica e microbiologicamente avaliável).(5)
(Continua na pág. 7)
Tratamento de Infecções Nosocomiais
(Continuação da página 4)
A duração média do tratamento na população clinicamente avaliável foi de 11,8 e 11,1 dias e um número idêntico de pacientes descontinuou a terapêutica em ambos os grupos 16,1% e 11,3% respectivamente nos pacientes sujeitos ao linezolide e
à vancomicina (p>0,05 - não estatisticamente
significativo).
No grupo de pacientes a que foi administrado
vancomicina houve uma maior percentagem de insuficiência renal 2,1% versos 0% no grupo do linezolide,
mas em contrapartida neste último grupo houve uma
maior incidência de falha cardíaca congestiva 4,4%
contra 1% do grupo da vancomicina.(8)
No total 70,4% dos pacientes que receberam
linezolide apresentam pelo menos um efeito adverso,
comparado com 74,1% no grupo de vancomicina
(p>0,05 - não estatisticamente significativo).
O efeito adverso mais comum foi diarreia e a
descontinuação de medicação ocorreu em 6,4% dos
pacientes tratados com linezolide e em 10,4% dos
tratados com vancomicina.(5)(6)
Infecção Nosocomial da Pele e Tecidos Moles
A eficácia do linezolide foi comparada com a da
vancomicina no tratamento de infecções graves da
pele e dos tecidos conjuntivos causadas por SAMR.
Em pacientes que haviam previamente sofrido infecções cutâneas ou dos tecidos moles por SAMR foi
administrada aleatoriamente a um grupo de 52, 600mg
IV de linezolide de 12 em12 horas e a um grupo de
51, 1gr de vancomicina entre 15 a 21 dias.
Em ambos os grupos foi também administrado
aztreonam 1gr de 6/6 horas até desaparecimento de
estirpes Gram - .
A taxa de cura foi de 73,5% (33/52) no grupo em
que foi administrado linezolide e de 54,9% (28/51) no
grupo em que é administrado vancomicina.
SAMR foram identificados em 34 pacientes no grupo do linezolide e em 30 do grupo da vancomicina. O
que se traduz em taxas de cura de infecções por
SAMR de 79,4% (27/34) no grupo sujeito ao linezolide
e de 73,3% (22/30) no grupo sujeito à vancomicina. A
diferença de taxas não é contudo estatisticamente significativa.
O linezolide e a vancomicina foram igualmente eficazes no tratamento de infecções da pele e dos tecidos conjuntivos por SAMR.(8)(12)
No entanto a estadia média no hospital foi significativamente mais curta no grupo sujeito ao linezolide,
os quais permanecem em média menos 8 dias no hospital (pacientes avaliáveis) e apresentaram uma maior
probabilidade de terem alta na primeira semana 17%
contra 12% do grupo da vancomicina.(7)
Farmacoeconomia
Num estudo para comparar o tempo de
internamento hospitalar (TIH) em pacientes com infecções ou suspeita de infecções causadas por SAMR
(pneumonia, infecções da pele ou tecidos moles,
endocardite) sujeitos a terapia antibiótica com linezolide
ou vancomicina em 460 indivíduos, verificou-se que
na população clinicamente avaliável sujeita ao linezolide
o internamento médio foi de 14 dias, enquanto que no
grupo sujeito a vancomicina foi de 16 dias( p>0,05 –
não estatisticamente significativo).
Também a proporção de doentes a ter alta no fim
da primeira semana foi diferente, 31% versus 12% nos
grupos do linezolide e vancomicina respectivamente.
Relativamente à duração da terapia antibiótica esta foi
de mais 7 dias no grupo sujeito à vancomicina.
Gráfico 4: Curvas de Kaplan-Meier da taxa de doentes que
continuam internados.(17)
Contudo após análise estatística verifica-se que
estas reduções estão associadas sobretudo a infecções cutâneas ou dos tecidos moles (que constituíam
mais de 50% do grupo) uma vez que dividindo as populações pelo tipo de infecção manifestado, no grupo
da pneumonia não se notou uma diferença estatisticamente significativa no TIH, embora se tenha verificado
um aumento de altas hospitalares no fim da primeira
semana e uma diminuição da duração da antibioterapia nos pacientes a que foi administrado
linezolide.(4)(7)(12)(18)
(Cont. na pág. 10)
A.P.F.H. – Boletim Informativo nº 68; Junho – 2003
•7•
Tratamento de Infecções Nosocomiais
(Continuação da página 7)
Embora não existam estudos com valores mone-
mente devido à rápida infusão.Neutropenia, eosinofilia
e rara trombocitopenia também estão relatadas.
tários, o TIH e a duração da terapia intravenosa ser-
Nefrotoxicidade pode ocorrer sobretudo em trata-
vem como marcadores de custo sugerindo reduções
mentos prolongados ou com doses elevadas.
significativas de custos nos pacientes sujeitos a
Ototoxicidade também está associada à administra-
linezolide em casos de infecções cutâneas ou nos
ção de vancomicina e pode progredir mesmo após se
tecidos moles.
ter parado a tratamento, levando a perda irreversível
Apesar do TIH ser semelhante em paciente com
pneumonia e outras infecções que não da pele e dos
de audição, pelo que qualquer sinal neste sentido deverá levar à interrupção do tratamento.
tecidos moles o facto da duração da terapia IV ser mais
Interacções
curta no grupo do linezolide sugere que mesmo neste
grupo heterogéneo de infecções há custos a serem
poupados administrando linezolide em vez de
vancomicina .(12)
O linezolide é um fraco inibidor reversível das
monoamino oxidases, pelo que para prevenir um aumento da pressão arterial os pacientes deverão evitar
alimentos ricos em tiramina. O linezolide está contra-
Efeitos Indesejáveis
-indicado em pacientes que tomem ou tenham parado de tomar num período inferior a 2 semanas
O linezolide é bem tolerado quer oralmente quer
em administração intravenosa. Com base em informação recolhida em ensaios clínicos com mais de 2000
administrado com inibidores da recaptação de
serotonina, antidepressivos triciclicos, aminas
simpaticomiméticas ou dopaminérgicos a não ser que
doentes adultos, dos quais 22% sofreram efeitos inde-
exista a possibilidade de monitorização da pressão
sejáveis os registados mais frequentemente foram
arterial.(4)
cefaleias (2,1%) diarreias (4,2%), náuseas (3,3%) e
candidíase oral (0,8%) e vaginal (1,1%).(17)
• 10 •
inibidores dos monoamino oxidases e não deverá ser
Em voluntários saudáveis normotensos a co-administração de linezolide com pseudoefedrina ou
Também foi reportada anemia e trombocitopénia
fenilpropanolamina originou aumentos médios da pres-
reversível que se pensa estar relacionada com a dura-
são sanguínea sistólica na ordem dos 30-40 mm Hg
ção do tratamento.(4)
em comparação com 11-15 mm Hg com o linezolide
Cerca de 3% dos doentes suspenderam o trata-
administrado isoladamente e 14-18 mm Hg com a
mento por apresentarem efeitos diversos relacionados
pseudoefedrina ou fenilpropanolamina administrados
com o fármaco.
isoladamente.(17)
O linezolide não demonstrou capacidade
Por outro lado num outro estudo comparativo de
mutagénica, ou teratogénica nem provocou alterações
fase III realizado em 429 pacientes que receberam
no sistema reprodutor feminino dos ratos. No sistema
agentes que interferem com as MAO (aminas
reprodutor masculino provocou uma diminuição de fer-
simpaticomiméticas, antidepressivos etc) 24 horas
tilidade devida a hipertrofia do epidídimo .(17)
antes da primeira toma de linezolide não houve dife-
Não existem dados adequados sobre a utilização
de linezolide em mulheres grávidas, mas os estudos
em animais demostram que o linezolide e o seus
metabolitos podem passar para o leite materno.
A administração IV de vancomicina está associada
ao chamado síndroma do pescoço vermelho, caracterizado por eritema, hipotensão e prurido e que está
relacionado com a libertação de histamina e é usualA.P.F.H. – Boletim Informativo nº 68; Junho – 2003
renças significativas nos parâmetros vitais no 3º dia
de tratamento.(5)
A vancomicina devido ao seu potencial nefrotóxico
deve ser monitorizada, pois muitas vezes é necessário proceder a ajustes, sobretudo em doentes com função renal alterada e o uso concomitante de
aminoglicosideos vai potenciar ainda mais o risco de
nefrotoxicidade.
(Continua na pág. 13)
Tratamento de Infecções Nosocomiais
(Continuação da página 10)
Conclusão
Face à proliferação de infecções por microorganismos Gram+ e ao desenvolvimento de cada vez
mais estirpes resistentes face aos antibióticos
disponíveis torna-se urgente por um lado preservar a
actividade antimicrobiana dos antibióticos disponíveis
e por outro desenvolver novas alternativas viáveis.
É neste contexto que surge o linezolide que se apresenta como uma alternativa eficaz e segura à
vancomicina no tratamento de pneumonias e infecções da pele e tecidos moles de origem hospitalar causadas por SAMR.
Além de demonstrar igual eficácia à vancomicina o
linezolide tem a vantagem de apresentar uma biodisponibilidade oral de 100%, possibilitando assim a redução do tempo de internamento hospitalar, além de
ser eficaz contra EFVR.
Contudo enquanto existirem outras alternativas viáveis no tratamento de pneumonias e infecções da pele
e tecidos moles nosocomiais, parece prudente reservar o linezolide para casos complicados de infecções
por microorganismos Gram+ resistentes a outros antibióticos, pois os primeiros casos de resistência ao
linezolide já se encontram documentados.
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