ANEXO 1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

ANEXO 1
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
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1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
FORTOVASE 200 mg cápsulas moles
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Uma cápsula de Fortovase contém 200 mg de saquinavir como base livre.
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Cápsula mole.
A cápsula é bege, opaca, com “ROCHE” e o código “0246” impressos no invólucro capsular.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Fortovase, em associação com agentes antiretrovíricos, está indicado no tratamento de doentes adultos
infectados pelo VIH-1.
4.2
Posologia e modo de administração
A terapêutica com Fortovase deve ser iniciada por um médico com experiência no controlo da
infecção pelo VIH.
Adultos e adolescentes com mais de 16 anos
A dose recomendada de Fortovase em associação com outros agentes antiretrovíricos (à excepção de
outros inibidores da protease) é de 1200 mg (6 cápsulas de 200 mg) de Fortovase, três vezes por dia,
nas 2 horas que se seguem às refeições (para informações adicionais sobre o efeito dos alimentos ver
5.2 Propriedades farmacocinéticas).
Em associação ao ritonavir
Dados preliminares suportam uma dose de Fortovase de 1000 mg (5 cápsulas de 200 mg), duas vezes
por dia, com 100 mg de ritonavir, duas vezes por dia, em associação com outros agentes
antiretrovíricos. O ritonavir deve ser tomado em simultâneo com Fortovase, nas 2 horas que se
seguem às refeições (ver 5.2 Propriedades farmacocinéticas).
Relativamente à dose recomendada de outros agentes antiretrovíricos, utilizados na terapêutica
combinada, deverá consultar o Resumo das Características do Medicamento desses medicamentos.
Para obter informações sobre grupos especiais de doentes, ver 4.4. Advertências e precauções
especiais de utilização. Para mais informações sobre interacções farmacocinéticas, ver 4.5 Interacções
medicamentosas e outras formas de interacção e 5.2 Propriedades farmacocinéticas.
4.3
Contra-indicações
Fortovase está contra-indicado em doentes com hipersensibilidade ao saquinavir ou a qualquer um dos
outros excipientes da cápsula.
Fortovase não deve ser administrado com terfenadina, astemiazole, pimozido e cisaprida (ver
4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).
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Quando utilizado como único inibidor da protease, Fortovase está contra-indicado nos doentes em
tratamento concomitante com fármacos que originam diminuições significativas (superiores a 50%) das
concentrações plasmáticas de saquinavir como, por exemplo, a rifampicina ou rifabutina (ver 4.4
Advertências e precauções especiais de utilização e 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de
interacção).
Fortovase está contra-indicado nos doentes com insuficiência hepática grave.
Produtos contendo erva de S. João (Hypericum perforatum) não devem ser utilizados durante o
tratamento com saquinavir, devido ao risco de redução das concentrações plasmáticas do saquinavir e
perda do efeito terapêutico (ver 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Considerações relativas ao início da terapêutica com Fortovase: Ao iniciar-se uma terapêutica
antiretrovírica com saquinavir como único inibidor da protease, deve utilizar-se Fortovase (cápsulas
moles de saquinavir) e não Invirase (cápsulas duras de saquinavir), pelo facto de Fortovase apresentar
uma maior biodisponibilidade. No caso de doentes em tratamento com Invirase, que não apresentaram
uma resposta adequada ou nos quais a terapêutica não está resultar, não se aconselha a mudança para
Fortovase, devendo iniciar-se outras terapêuticas.
No caso dos doentes em tratamento com Invirase como único inibidor da protease, com adequada
supressão virológica e em que não há suspeita clínica de resistência, pode-se considerar a hipótese de
mudar a terapêutica para Fortovase, para Invirase mais ritonavir ou para Fortovase mais ritonavir. No
caso de doentes em tratamento com Invirase como único inibidor da protease que não apresentem
supressão virológica adequada ou nos quais se verificou falência da terapêutica e existe suspeita clínica
de resistência ao saquinavir, não se aconselha a mudança para Invirase/ritonavir nem para Fortovase,
devendo iniciar-se outras terapêuticas.
Os doentes devem ser informados de que o saquinavir não constitui uma cura para a infecção por VIH e
de que podem continuar a contrair doenças associadas com a infecção avançada por VIH, incluindo
infecções oportunistas. Os doentes devem também ser avisados de que podem sentir efeitos indesejáveis
associados aos outros medicamentos que estão a ser administrados concomitantemente.
Insuficiência hepática ligeira a moderada: Em caso de insuficiência hepática ligeira, quando se usam
as doses recomendadas, não é necessário o ajuste da dose inicial. Não se estudou a utilização de
Fortovase (em monoterapia ou em associação ao ritonavir) em doentes com insuficiência hepática
moderada. Na ausência destes estudos deve-se ter cuidado, uma vez que pode ocorrer um aumento dos
níveis de saquinavir. Têm havido relatos da exacerbação da disfunção hepática crónica, incluindo
hipertensão portal, em doentes com hepatite B ou C subjacente, cirrose, ou outras alterações hepáticas
subjacentes.
Insuficiência renal: A depuração renal é apenas uma via secundária de eliminação. O fígado é a
principal via de metabolização e excreção do saquinavir. Portanto, não é necessário o ajuste inicial da
dose nos doentes com insuficiência renal. No entanto, não foram estudados doentes com insuficiência
renal grave, pelo que é necessário cuidado quando se prescreve saquinavir a esta população.
Doentes com diarreia crónica ou síndroma de mal-absorção: A informação sobre a segurança e
eficácia do saquinavir é limitada, em doentes com diarreia crónica ou síndroma de mal-absorção.
Desconhece-se se doentes, nestas condições, podem fazer tratamento com doses sub-terapêuticas.
Doentes jovens e idosos: Ainda não foi estabelecida a segurança e eficácia do saquinavir em doentes
com idade inferior a 16 anos, infectados pelo VIH. A informação disponível relativa a crianças tratadas
com Fortovase é limitada. Tendo em conta que os níveis plasmáticos de saquinavir nas crianças são
significativamente menores do que os dos adultos, nem Fortovase nem Invirase devem ser utilizados nas
crianças, como único inibidor da protease. Dados preliminares, obtidos em crianças indicam que a
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associação de Fortovase e ritonavir origina concentrações plasmáticas de saquinavir muito superiores às
alcançadas com Fortovase em monoterapia. A experiência em doentes com mais de 60 anos é limitada.
Uso durante gravidez e aleitamento: ver 4.6 Gravidez e aleitamento
Doentes com hemofilia: Em doentes com hemofilia do tipo A ou B, tratados com inibidores da
protease, foram relatados casos de aumento de hemorragia, incluindo o aparecimento espontâneo de
hematomas cutâneos e hemartroses. Nalguns doentes foi administrado adicionalmente factor VIII. Em
mais de metade dos casos relatados, foi possível continuar ou reintroduzir o tratamento com os
inibidores da protease nos casos em que o tratamento tinha sido interrompido. Evocou-se uma relação
causal apesar do mecanismo de acção não estar estabelecido. Deste modo, os doentes hemofílicos
deverão ser informados sobre a possibilidade de ocorrência de um aumento de hemorragias.
Diabetes mellitus e hiperglicemia: Foi relatada a ocorrência de novos casos de diabetes mellitus,
hiperglicemia ou exacerbação da diabetes mellitus existente, em doentes a receber inibidores da
protease. Em alguns destes casos, a hiperglicemia foi grave e por vezes também associada a cetoacidose.
Muitos doentes apresentavam quadros clínicos confusos; alguns deles necessitaram de terapêutica com
fármacos que já tinham sido associados ao desenvolvimento de diabetes mellitus ou hiperglicemia.
Lipodistrofia: A terapêutica de associação anti-retroviral, incluindo regimes terapêuticos contendo um
inibidor da protease, está associada à redistribuição da gordura corporal em alguns doentes. Os
inibidores da protease estão também associados a anomalias metabólicas como a hipertrigliceridemia,
hipercolesterolemia, resistência à insulina e hiperglicemia. O exame clínico deve incluir a avaliação de
sinais físicos de redistribuição da gordura. Deve ter-se em consideração a determinação dos lípidos
séricos e da glicemia. São actualmente desconhecidos os mecanismos subjacentes a estes eventos e as
suas consequências a longo prazo, tal como um risco aumentado de doença cardiovascular.
Interacção com ritonavir: A dose recomendada de Fortovase e ritonavir é de 1000 mg de Fortovase
mais 100 mg de ritonavir, duas vezes por dia. Doses mais elevadas de ritonavir mostraram estar
associadas a um aumento da incidência de acontecimentos adversos. A administração concomitante de
saquinavir e de ritonavir conduziu a acontecimentos adversos graves, principalmente a cetoacidose
diabética e distúrbios hepáticos, especialmente em doentes com doença hepática pré-existente.
Interacção com o midazolam: As concentrações plasmáticas de midazolam aumentam se este for
administrado concomitantemente com saquinavir (ver 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas
de interacção). Por conseguinte, a terapêutica de associação de saquinavir com midazolam, ou com
outros sedativos potentes metabolizados pelo CYP3A4 (como o triazolam), deve ser utilizada com
precaução.
Interacção com rifabutina e rifampicina: Fortovase, quando utilizado como único inibidor da protease
(sem ritonavir) num regime em associação com outra terapêutica antiretrovírica, não deve ser
administrado concomitantemente com a rifabutina ou rifampicina, porque esta co-administração reduz
significativamente as concentrações plasmáticas de saquinavir. Os dados existentes referentes ao uso de
saquinavir com rifampicina, quando este é co-administrado com ritonavir, são limitados.
Interacção com inibidores da HMG-CoA redutase: Os inibidores da HMG-CoA redutase, simvastatina
e lovastatina, são largamente dependentes do CYP3A4 para o seu metabolismo, pelo que não se
recomenda o uso concomitante de Fortovase com a simvastatina ou lovastatina, devido ao risco
aumentado de miopatia, incluindo rabdomiólise. Deverá, igualmente, usar-se de precaução se Fortovase
é usado concomitantemente com atorvastatina, que é metabolizada em menor grau pelo CYP3A4. Nesta
situação, deve considerar-se uma redução da dose de atorvastatina. Se o tratamento com inibidores da
HMG-CoA redutase estiver indicado, recomenda-se o uso de pravastina ou fluvastatina (ver 4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).
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4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Foram desenvolvidos estudos de interacção medicamentosa com saquinavir como único inibidor da
protease. Os dados obtidos a partir destes estudos não são preditivos do potencial de interacção
medicamentosa entre saquinavir/ritonavir e outros medicamentos. O ritonavir pode afectar a
farmacocinética de outros fármacos devido ao seu potente efeito inibidor do CYP3A4 e da
glicoproteína-P (gp-P). Assim, quando o saquinavir é co-administrado com o ritonavir, deve ter-se em
consideração os potenciais efeitos do ritonavir sobre outros fármacos (ver o Resumo das Características
do Medicamento para Norvir ).
O metabolismo do saquinavir é mediado pelo citocromo P450, com o isoenzima específico CYP3A4,
responsável por 90% do metabolismo hepático. Adicionalmente, estudos in vitro mostraram que o
saquinavir é um substrato para a glicoproteína-P (gp-P). Por conseguinte, fármacos que partilham esta
via metabólica ou modificam a actividade do CYP3A4 e/ou da gp-P, podem modificar a
farmacocinética do saquinavir. Do mesmo modo, o saquinavir pode também modificar a
farmacocinética de outros fármacos que são substractos para o CYP3A4 ou para a gp-P.
Foram concluídos vários estudos de interacção medicamentosa, quer com Fortovase quer com
Invirase. Em primeiro lugar apresentam-se os resultados dos estudos realizados com Fortovase e
depois os resultados dos estudos realizados com Invirase. As observações resultantes dos estudos de
interacção medicamentosa realizados com Invirase podem não ser preditivos relativamente à
magnitude destas interacções com Fortovase e vice-versa.
Estudos de interacção realizados com Fortovase
Indinavir: A administração concomitante de indinavir (800 mg, três vezes por dia) e doses únicas de
saquinavir (600 mg de Invirase ou de 1200 mg de Fortovase) resultou num aumento de 6,0 e 4,6 vezes
da AUC0-24 plasmática do saquinavir para Invirase e Fortovase, respectivamente. As concentrações
plasmáticas de indinavir mantêm-se inalteradas. Actualmente, não existem disponíveis dados de
segurança e eficácia para a utilização desta associação. Não foram estabelecidas doses de associação
apropriadas.
Nelfinavir: Em 14 doentes infectados pelo VIH, a administração concomitante de uma dose única de
1200 mg de Fortovase, no 4º dia do esquema posológico múltiplo de nelfinavir (750 mg, três vezes por
dia), resultou em valores de AUC e Cmax que foram 392% e 179% superiores aos observados com o
saquinavir em monoterapia. A administração concomitante de uma dose única de 750 mg de nelfinavir
no 4º dia do esquema posológico múltiplo de Fortovase (1200 mg, três vezes por dia), ao mesmo
grupo de doentes, resultou em valores de AUC de nelfinavir que foram 18% superiores aos observados
com o nelfinavir em monoterapia, enquanto que os valores de Cmax permaneceram inalterados. Uma
terapêutica quádrupla, incluindo Fortovase e nelfinavir em adição a dois inibidores nucleósidos da
transcriptase reversa, promoveu uma resposta mais prolongada do que uma terapêutica tripla, com
apenas um dos inibidores da protease. Os regimes terapêuticos foram, de uma forma geral, bem
tolerados. Contudo, a administração concomitante do nelfinavir e Fortovase resultou num aumento
moderado da incidência de diarreia.
Ritonavir: O saquinavir mostrou não alterar a farmacocinética do ritonavir, em voluntários saudáveis,
após doses únicas e múltiplas.
O ritonavir inibe extensivamente o metabolismo do saquinavir, o que origina um grande aumento das
concentrações plasmáticas de saquinavir. Os valores da AUC0-24 do saquinavir, no estado de equilíbrio,
e da Cmax, obtidos a partir de 10 doentes que receberam 600 mg de Invirase, três vezes por dia, foram de
2598 ng.h/ml e de 197 ng/ml, respectivamente. A associação de Invirase em doses de 1000 mg, duas
vezes por dia, com ritonavir 100 mg, duas vezes por dia, originou as seguintes concentrações
plasmáticas de saquinavir no estado de equilíbrio (N=24): AUC0-24 de 29214 ng.h/ml, Cmax de
2623 ng.h/ml e Cmin de 371 ng/ml.
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Em doentes infectados com VIH, Fortovase ou Invirase em associação com o ritonavir em doses de
1000/100 mg, duas vezes por dia, origina exposições sistémicas ao saquinavir, durante um período de
24 horas, semelhantes ou superiores às obtidas com Fortovase 1200 mg, três vezes por dia (ver 5.2
Propriedades farmacocinéticas).
Claritromicina: A administração concomitante de claritromicina (500 mg, duas vezes por dia) e
Fortovase (1200 mg, três vezes por dia) a 12 voluntários saudáveis, resultou em valores de AUC e
Cmax do saquinavir, no estado de equilíbrio, que foram 177% e 187% superiores aos observados com o
saquinavir em monoterapia. Os valores de AUC e Cmax da claritromicina foram aproximadamente 40%
superiores aos observados com a claritromicina em monoterapia. Não é necessário qualquer ajuste de
dose quando os dois fármacos são administrados concomitantemente, durante um período de tempo
limitado, nas doses estudadas.
Eritromicina: A administração concomitante de eritromicina (250 mg, quatro vezes por dia) e
Fortovase (1200 mg, três vezes por dia) a 22 indivíduos infectados pelo VIH, resultou em valores de
AUC e de Cmax do saquinavir, no estado de equilíbrio, que foram 99% e 106% superiores aos obtidos
com o saquinavir em monoterapia. Quando o saquinavir é administrado como único inibidor da
protease na co-administração das duas substâncias, não é necessário ajuste de dose.
Terfenadina: A administração concomitante de terfenadina e Fortovase originou um aumento da
exposição plasmática à terfenadina (AUC), associado a um prolongamento dos tempos QTc. Assim, a
terfenadina está contra-indicada nos doentes em tratamento com saquinavir. O saquinavir também não
deverá ser administrado com a cisaprida, pimozido ou o astemizol, uma vez que é provável a
ocorrência de interacções semelhantes (ver 4.3 Contra-indicações).
Cetoconazol: A co-administração do cetoconazol (400mg, uma vez por dia) e Fortovase (1200 mg,
três vezes por dia) a 12 voluntários saudáveis, aumentou a exposição do saquinavir no estado de
equilíbrio (dia 7 de tratamento) em 190% e 171%, tendo como base os valores da AUC0-8 e Cmax0-8
respectivamente. A exposição do cetoconazol manteve-se praticamente inalterada (diminuição da
AUC0-8 em 6% e aumento da Cmax0-8 de 1%). Não é necessário ajuste de dose, quando os dois fármacos
são co-administrados durante um período limitado de tempo, nas doses estudadas.
Pode ocorrer um aumento semelhante na concentração plasmática de saquinavir com outros
compostos que sejam inibidores da isoenzima CYP3A4, tais como o fluconazol, o itraconazol e o
miconazol. Se tais fármacos forem administrados concomitantemente com o saquinavir, pode ser
necessário monitorizar a toxicidade do saquinavir.
Rifabutina: A co-administração de rifabutina (300 mg, uma vez por dia) e Fortovase (1200 mg, três
vezes por dia) a 14 doentes infectados com o VIH, diminui a exposição de saquinavir no estado de
equilíbrio (dia 10 de tratamento), em 47% e 39%, tendo por base valores da AUC0-8 e a Cmax0-8
respectivamente. No mesmo grupo de doentes, a exposição da rifabutina aumentou 44%, tendo como
base valores da AUC0-24 e 45%, tendo por base a Cmax. Em função destes resultados, a rifabutina e o
saquinavir não devem ser co-administrados (ver 4.3 Contra-indicações e 4.4 Advertências e
precauções especiais de utilização).
Rifampicina: A co-administração de rifampicina (600 mg, uma vez por dia) e Fortovase (1200 mg,
três vezes por dia) a 14 doentes saudáveis do sexo masculino, diminui a exposição de saquinavir no
estado de equilíbrio (dia 14 de tratamento), em 70% e 65%, tendo como base valores da AUC0-8 e a
Cmax respectivamente. Em função destes resultados, a rifampicina e o saquinavir não devem ser coadministrados (ver 4.3 Contra-indicações e 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).
Sildenafil: A administração concomitante de Fortovase no estado de equilíbrio (1200 mg três vezes
por dia) com sildenafil (dose única de 100 mg), um substrato do CYP3A4, resultou num aumento de
140% na Cmax do sildenafil e num aumento de 210% na AUC do sildenafil. O sildenafil não teve
qualquer efeito na farmacocinética do saquinavir. Quando o sildenafil é administrado
concomitantemente com saquinavir, deve considerar-se uma redução da dose inicial de sildenafil.
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Midazolam: A co-administração de uma dose única oral de midazolam (7,5 mg) após 3 ou 5 dias de
Fortovase (1200 mg, três vezes por dia) a 12 voluntários saudáveis incluídos num estudo duplamente
cego e cruzado, aumentou 235% o valor da Cmax e 514% o valor da AUC, do midazolam. O saquinavir
aumentou a semi-vida de eliminação do midazolam oral de 4,3 para 10,9h e a biodisponibilidade
absoluta de 41% para 90%. Os voluntários sentiram perda de capacidades psicomotoras e um aumento
dos efeitos sedativos. Consequentemente, a dose de midazolam oral deve ser substancialmente
reduzida quando administrada com o saquinavir e a associação deve ser utilizada com cuidado. O
saquinavir, quando combinado com o midazolam intravenoso (0,05 mg/Kg), diminuiu a depuração do
midazolam em 56% e aumentou a sua semi-vida de eliminação de 4,1 para 9,5 horas. No entanto,
apenas se verificou um aumento da sensação subjectiva do doente, em relação aos efeitos do fármaco.
Assim, o midazolam administrado em bólus intravenoso pode ser associado ao Fortovase. Durante
uma perfusão prolongada de midazolam, recomenda-se uma redução total de dose de 50% (ver 4.4
Advertências e precauções especiais de utilização).
Efavirenz: A administração concomitante de efavirenz (600 mg) e Fortovase (1200 mg, três vezes por
dia) a 12 voluntários saudáveis diminuiu a AUC do saquinavir em 62% e a Cmax em 50%. As
concentrações de efavirenz também diminuiram em cerca de 10%, embora isto não tenha sido
considerado clinicamente significativo. Face a estes resultados, o saquinavir só deve ser administrado
em associação com efavirenz se os níveis sanguíneos de saquinavir aumentarem pela adição de outros
fármacos antiretrovíricos como o ritonavir.
Sumo de toranja: A administração concomitante de 600 mg de saquinavir e sumo de toranja de
concentração quádrupla, em administração única a voluntários saudáveis resulta num aumento de 54%
na exposição ao saquinavir. Este aumento não parece ser clinicamente relevante e não se recomenda
qualquer ajuste de dose do saquinavir.
Estudos de interacção realizados com Invirase (cápsulas duras de saquinavir)
Zalcitabina e/ou zidovudina: Estudou-se a administração concomitante de Invirase com zalcitabina
e/ou zidovudina em adultos. A absorção, distribuição e eliminação de cada um dos fármacos
permanecem inalterados, quando estes são usados concomitantemente.
Ranitidina: Verificou-se um aumento da exposição, quando Invirase foi administrado na presença de,
simultaneamente, ranitidina e alimentos, em relação ao saquinavir administrado só com alimentos.
Este aumento originou valores de AUC que foram 67% superiores. Este aumento não é considerado
clinicamente relevante e não é recomendado um ajuste de dose do saquinavir.
Delavirdina: A administração concomitante de delavirdina com Invirase originou um aumento de
348% na AUC plasmática do saquinavir. Actualmente, não existem dados disponíveis sobre a eficácia
da utilização desta associação e os dados sobre a segurança são limitados. Durante as primeiras
semanas de um pequeno estudo preliminar, relativo à terapêutica de associação de delavirdina e
saquinavir, ocorreu elevação dos níveis das enzimas hepatocelulares em 13% dos indivíduos (6% para
Grau 3 ou 4). Se esta associação for prescrita, devem monitorizar-se frequentemente as alterações
hepatocelulares.
Nevirapina: A administração concomitante de nevirapina com Invirase originou uma diminuição de
24% na AUC plasmática de saquinavir, não tendo ocorrido alteração na AUC da nevirapina. Esta
diminuição não é considerada clinicamente significativa, não sendo recomendado o ajuste de dose de
Invirase ou nevirapina.
Outras interacções potenciais
Apesar de não se terem realizado estudos específicos, a administração concomitante com fármacos
principalmente metabolizados pelo CYP3A4 (ex: bloqueadores dos canais de cálcio, dapsona,
disopiramida, quinina, amiodarona, quinidina, varfarina, tacrolimus, ciclosporina, derivados da
cravagem do centeio, carbamazepina, fentanil, alfentanil, alprazolam, triazolam e nefazodona) pode
levar ao aumento das concentrações plasmáticas quando estes são administrados concomitantemente
com saquinavir, pelo que estas associações devem ser utilizadas com cuidado.
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A administração concomitante do Fortovase com fármacos que são substractos da glicoproteína P (gpP) (como por exemplo a azitromicina) pode conduzir a concentrações plasmáticas elevadas destes
fármacos, pelo que se recomendada a monitorização da toxicidade.
A co-administração com compostos que são indutores potentes do CYP3A4 (ex: fenobarbital,
fenitoína, dexametasona e carbamazepina) pode originar uma diminuição dos níveis plasmáticos de
saquinavir. Se a terapêutica com estes fármacos é necessária, o médico deverá considerar o uso de
alternativas, quando o doente está a tomar Fortovase.
Erva de S. João (Hypericum perforatum): Os níveis plasmáticos do saquinavir podem ser reduzidos
pela administração concomitante de preparações contendo erva de S. João (Hypericum perforatum).
Isto deve-se à indução das enzimas metabolizantes do fármaco e/ou ao transporte de proteínas por
parte da erva de S. João. Os produtos contendo erva de S. João não devem ser usados
concomitantemente com Fortovase. Se o doente estiver a tomar erva de S. João deve-se parar a sua
administração e verificar os níveis da carga viral e, se possível, os níveis de saquinavir. Os níveis de
saquinavir podem aumentar depois da retirada da erva de S. João, podendo ser necessário o ajuste da
dose de Fortovase. O efeito indutor da erva de S. João pode persistir durante pelo menos 2 semanas
após a suspensão do tratamento com a mesma. (ver 4.3 Contra-indicações).
Interacção com inibidores da HMG-CoA redutase: Os inibidores da HMG-CoA redutase, simvastatina
e lovastatina, são largamente dependentes do CYP3A4 para o seu metabolismo, pelo que se espera que
as suas concentrações plasmáticas sofram um aumento marcado quando co-administrados com
Fortovase. Tendo em conta que concentrações aumentadas de inibidores da HMG-CoA redutase podem
causar miopatia, incluindo rabdomiólise, a associação destes medicamentos com Fortovase não é
recomendada. A atorvastatina é metabolizada em menor grau pelo CYP3A4. Quando utilizada com
Fortovase, a dose de atorvastatina administrada deve ser a menor possível. O metabolismo da
pravastatina e da fluvastatina não é dependente do CYP3A4, pelo que não são de esperar interacções
com inibidores da protease. Se o tratamento com inibidores da HMG-CoA redutase estiver indicado,
recomenda-se o uso de pravastina ou fluvastatina.
Não se sabe se os fármacos que reduzem o tempo do trânsito gastrointestinal (ex. metoclopramida e
cisaprida), podem induzir um decréscimo das concentrações plasmáticas de saquinavir.
4.6
Gravidez e aleitamento
Gravidez: A avaliação dos estudos experimentais no animal, não indica a existência de efeitos nocivos
directos ou indirectos no desenvolvimento do embrião ou feto, no decurso da gestação e no
desenvolvimento peri- e pós-natal. A experiência clínica em mulheres grávidas é limitada: foram
relatados, raramente, casos de malformações congénitas, anomalias e outras alterações (sem
malformação congénita), em mulheres grávidas tratadas com saquinavir em associação com outros
fármacos antiretrovíricos. No entanto, os dados disponíveis até à data são insuficientes e não permitem
identificar riscos específicos para o recém-nascido. O saquinavir só deverá ser utilizado durante a
gravidez se o benefício potencial justificar o potencial risco para o feto (ver 5.3 Dados de segurança
pré-clínica).
Aleitamento: Não existem dados laboratoriais disponíveis em espécies animais ou no Homem sobre a
secreção de saquinavir no leite. O potencial de ocorrência de reacções adversas, em crianças
amamentadas, não pode ser avaliado e, por isso, a amamentação deve ser descontinuada antes do
tratamento com saquinavir. Recomenda-se que as mulheres infectadas pelo VIH não amamentem, em
circunstância alguma, de forma a evitar a transmissão do VIH.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não se sabe se o saquinavir tem algum efeito sobre a capacidade de condução e utilização de
máquinas.
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4.8
Efeitos indesejáveis
Efeitos indesejáveis obtidos a partir de ensaios clínicos com Fortovase
A segurança do Fortovase foi estudada em mais de 500 doentes, aos quais foi administrado o fármaco
em monoterapia ou em associação com outros agentes antiretrovíricos. A maioria dos acontecimentos
adversos foram de intensidade ligeira. Os acontecimentos adversos mais frequentemente relatados
entre os doentes a receber Fortovase foram diarreia, náuseas, mal-estar abdominal e dispepsia.
Num ensaio de segurança, aberto, em que a duração média do tratamento foi de 52 semanas, com 1200
mg de Fortovase, três vezes por dia, e tratamento de escolha, foram relatados acontecimentos adversos
clínicos de intensidade moderada ou grave, considerados como pelo menos possivelmente
relacionados, ou de relação desconhecida, com o fármaco em estudo, em mais de 2% dos 442 doentes
tratados: diarreia (19,9%), náuseas (10,6%), mal-estar abdominal (8,6%), dispepsia (8,4%), flatulência
(5,7%), cefaleias (5,0%), fadiga (4,8%), vómitos (2,9%), depressão (2,7%), dor abdominal (2,3%).
No ensaio NV15355, foram relatados, em mais de 2% dos doentes a receber Fortovase, outros
acontecimentos adversos de intensidade moderada ou grave, considerados como pelo menos
possivelmente relacionados, ou de relação desconhecida, com o fármaco em estudo, que foram:
obstipação, diminuição do apetite, dor torácica, insónia, ansiedade, alterações da libido, alterações do
paladar, dor músculo-esquelética e verrugas.
Efeitos indesejáveis graves pelo menos possivelmente relacionados com Fortovase, obtidos a partir
dos ensaios clínicos
As reacções adversas graves pelo menos possivelmente relacionadas com a utilização do Fortovase,
relatadas a partir de ensaios clínicos, com uma frequência de pelo menos 2% são: nefrolitíase,
pancreatite, trombocitopenia, eritema, desidratação, eructação, distensão abdominal.
Fortovase não altera o padrão, frequência ou gravidade dos principais efeitos tóxicos conhecidos,
associados aos análogos nucleósidos. Para informações completas sobre as recomendações relativas ao
ajuste de doses e reacções adversas associadas ao fármaco, relativamente a outros fármacos utilizados
em associação, o médico deverá consultar o Resumo das Características do Medicamento de cada um
desses medicamentos. Com o objectivo de completar o perfil de segurança do Fortovase, a experiência
de segurança do Invirase em ensaios clínicos é referida em baixo.
Efeitos indesejáveis obtidos a partir de ensaios clínicos com Invirase (cápsulas duras de
saquinavir)
Invirase não altera nem aumenta o perfil de toxicidade da zalcitabina e/ou da zidovudina, quando
administrado em associação.
Os acontecimentos adversos relatados com mais frequência entre os doentes a receber Invirase
(excluindo os efeitos tóxicos que se sabe estarem associados com a zidovudina e zalcitabina, quando
usados em associação) foram diarreia, mal-estar abdominal e náuseas.
Indicam-se em seguida os acontecimentos adversos observados num estudo principal que incluiu um
grupo tratado apenas com saquinavir (n = 327). Indicam-se os acontecimentos adversos (ligeiros,
moderados e graves) com uma incidência > 2%, que foram considerados pelo investigador pelo menos
remotamente relacionados com o saquinavir.
Pele e apêndices: exantema (5%), prurido (3%)
Sistema nervoso central e periférico: cefaleias (8%), neuropatia periférica (8%), extremidades
dormentes (6%), parestesia (5%), tonturas (2%)
9
Aparelho gastrointestinal: diarreia (17%), náuseas (8%), ulceração da mucosa oral (6%), mal-estar
abdominal (4%), vómitos (3%), dor abdominal (3%), flatulência (2%)
Gerais: fadiga (4 %), astenia (2%), febre (2%).
Sistema músculo-esquelético: dor (3%)
Reacções adversas graves pelo menos possivelmente relacionadas com Invirase, relatadas a partir dos
ensaios clínicos
Indicam-se de seguida as reacções adversas graves consideradas pelo menos possivelmente
relacionadas com o uso de saquinavir, relatadas a partir dos ensaios clínicos, com uma frequência
inferior a 2% e não anteriormente mencionadas. Estas reacções adversas constituem uma base de
dados de mais de 6000 doentes, dos quais mais de 100 receberam terapêutica com saquinavir durante
mais de 2 anos. Os doentes receberam saquinavir quer em monoterapia, quer em associação com uma
grande variedade de outros fármacos anti-retrovíricos (análogos nucleósidos, inibidores nãonucleósidos da transcriptase reversa e inibidores da protease).
Confusão, ataxia e fraqueza; leucemia mieloblástica aguda; anemia hemolítica; tentativa de suicídio;
síndroma de Stevens-Johnson; reacção cutânea grave associada ao aumento dos níveis dos parâmetros
hepáticos; trombocitopenia e hemorragia intra-craniana; exacerbação da doença hepática crónica com
Grau 4 elevado do teste da função hepática, icterícia, ascite; reacção febril ao fármaco; erupções
cutâneas com bolha e poliartrite; nefrolitíase; pancreatite; obstrução intestinal; hipertensão portal e
vasoconstrição periférica.
Alterações laboratoriais com Fortovase
As alterações laboratoriais significativas (mudança de grau 0 para grau 3 ou 4, ou alteração de grau 1
para grau 4) relatadas em mais de 2% dos doentes tratados com 1200 mg, três vezes por dia, no ensaio
de segurança, aberto, incluíram diminuição da glucose (6,4%), aumento do CPK (7,8%), aumento da
gamaglutamiltransferase (5,7%), aumento da ALT (5,7%), aumento das AST (4,1%), aumento do
potássio (2,7%) e neutropenia (2,9%).
Foram relatadas as seguintes alterações laboratoriais significativas, após o tratamento com regimes
terapêuticos contendo saquinavir (Fortovase): cálcio (aumento/diminuição), fosfato (diminuição),
bilirrubina (aumento), amilase (aumento), potássio (diminuição), sódio (aumento/diminuição),
hemoglobina (diminuição), plaquetas (diminuição), fosfatase alcalina (aumento), glucose (aumento),
trigliceridos (aumento).
No estudo de segurança verificou-se uma incidência de 27% - 33% de alterações iguais ou superiores a
1 grau, na ALT e na AST, durante o período de estudo de 48 semanas. Destas alterações, 46% eram
referentes a apenas um valor anómalo. Apenas 3% - 4% dos doentes apresentaram alterações iguais ou
superiores a 3 graus nos níveis das transaminases e menos de 0,5% de doentes tiveram que abandonar
o ensaio devido ao aumento dos valores dos testes da função hepática.
Alterações laboratoriais com Invirase
As alterações laboratoriais significativas mais comuns, observadas durante o tratamento com regimes
terapêuticos com saquinavir, foram o aumento isolado do CPK, a diminuição da glicemia, o aumento
dos níveis de glucose, o aumento dos níveis de transaminases e neutropenia.
Experiência obtida durante a comercialização do Fortovase e do Invirase
Indicam-se de seguida os acontecimentos adversos, graves e não graves, obtidos a partir de relatos
espontâneos após a comercialização, não mencionados no ponto 4.8 e para os quais não se pode
excluir a possibilidade de existir uma relação causal com o saquinavir: sonolência, convulsões, reacção
alérgica, hepatite, diabetes mellitus ou hiperglicemia, por vezes associada a cetoacidose (ver 4.4
Advertências e precauções especiais de utilização) e alterações da função renal.
10
Lipodistrofia: a terapêutica de associação anti-retroviral, incluindo regimes contendo um inibidor da
protease, está associada à redistribuição da gordura corporal em alguns doentes, incluindo perda de
gordura subcutânea periférica, aumento de gordura intra-abdominal, hipertrofia mamária e
acumulação de gordura dorsocervical (cachaço de búfalo). Os inibidores da protease estão também
associados a anomalias metabólicas como a hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistência à
insulina e hiperglicemia.
Em doentes com hemofilia do tipo A ou B, tratados com inibidores da protease, foram relatados casos
de aumento de hemorragia, incluindo o aparecimento espontâneo de hematomas cutâneos e
hemartroses (ver 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).
Foram relatados casos de aumento da CPK, mialgia, miosite e raramente rabdomiólise com os
inibidores da protease, particularmente em associação com análogos nucleósidos.
4.9
Sobredosagem
Foram recebidos dois casos de sobredosagem com Fortovase (1 com uma quantidade desconhecida de
Fortovase e o 2º caso com 3,6 e 4g numa toma única). Não foram reportados acontecimentos adversos
em nenhum dos casos.
Existem dois relatos de doentes que experimentaram sobredosagem com Invirase (cápsulas duras de
saquinavir). Num dos doentes não se verificou qualquer sequela após ingestão de uma dose única de
8 gramas de Invirase. O doente foi tratado por indução do vómito nas duas a quatro horas após a
ingestão. O outro doente ingeriu 2,4 g de Invirase em associação com 600 mg de ritonavir, tendo
experimentado uma dor de garganta que durou 6 horas e depois desapareceu.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Agente antivírico, código ATC J05A E01
Mecanismo de acção: A protease do VIH origina clivagens específicas das proteínas precursoras
virais à medida que os viriões se libertam das células infectadas. Trata-se de um passo essencial na
formação de partículas virais infecciosas completas. Estas proteínas precursoras virais contêm um tipo
de local de clivagem que é reconhecido apenas pela protease viral do VIH e por outras proteases virais
semelhantes. O saquinavir é mimético destes locais de clivagem e ajusta-se perfeitamente aos locais
activos das proteases dos VIH-1 e VIH-2, actuando como um inibidor selectivo e reversível. O
saquinavir tem uma afinidade aproximadamente 50.000 vezes maior para a protease do VIH do que
para as proteases humanas. Em doseamentos antivíricos desenvolvidos in vitro, o saquinavir mostrou
bloquear a formação de vírus infecciosos, impedindo assim a disseminação da infecção para células
naives.
Actividade antivírica in vitro: Ao contrário dos análogos nucleósidos (zidovudina, etc.), o saquinavir
actua directamente no seu alvo enzimático viral. Não necessita de activação metabólica. Isto estende a
sua potencial eficácia a células inactivas. O saquinavir é activo em concentrações nanomolares em
linhagens linfoblastóides e monocíticas e em culturas primárias de linfócitos e monócitos infectadas
com estirpes laboratoriais ou isolados clínicos de VIH-1. Experiências em culturas celulares
demonstraram que o saquinavir produz um efeito aditivo ao efeito antivírico sinergístico contra o
VIH-1, em associação dupla e tripla com vários inibidores da transcriptase reversa (incluindo
zidovudina, zalcitabina, didanosina, lamivudina, estavudina e neviripina) sem aumento da
citotoxicidade.
Efeitos farmacodinâmicos: Em doentes infectados pelo VIH-1, foram avaliados os efeitos do
Fortovase em associação com análogos nucleósidos nos marcadores biológicos (contagem de células
CD4 e ARN plasmático).
11
Ensaios clínicos realizados com Fortovase e Invirase
O ensaio NV15355 é um estudo aberto, randomizado, paralelo, destinado a comparar Fortovase
(n = 90) e Invirase (n = 81) em associação com dois nucleósidos inibidores da transcriptase reversa no
tratamento de doentes tratados pela primeira vez. A contagem inicial média das células CD4 foi de
429 células/mm3 e o valor inicial médio, do ARN-VIH plasmático foi de 4,8 log10 cópias/ml. Após
16 semanas de tratamento, verificou-se uma supressão média da carga viral de -2,0 log10 cópias/ml no
braço do estudo em que os doentes receberam Fortovase, comparado com –1,6 log10 cópias/ml no
braço do estudo em que os doentes receberam Invirase. A magnitude da redução na carga viral foi
limitada pela sensibilidade do ensaio utilizado, especialmente no braço de estudo em que os doentes
receberam Fortovase, no qual 80 % dos doentes apresentavam cargas virais inferiores ao limite de
quantificação (< 400 cópias/ml) às 16 semanas por comparação com 43% dos doentes a receber
Invirase (p = 0,001). Na semana 16, os aumentos na contagem das células CD4 foram de 97 e
115 células/mm3 para os braços de estudo em que os doentes receberam Fortovase e Invirase,
respectivamente.
Ensaios clínicos realizados com Invirase
Num estudo (NV 14256) em doentes pré-tratados com zidovudina, (CD4 ³50 £300 células /mm3), a
associação de Invirase com zalcitabina, comparada com a monoterapêutica com zalcitabina, prolongou
o tempo até ao estabelecimento do diagnóstico de SIDA, ou até à morte.
Neste estudo, a terapêutica combinada diminuiu em 53% o risco do estabelecimento do diagnóstico de
SIDA ou morte. Considerando apenas a morte, a terapêutica combinada Invirase mais zalcitabina,
diminuiu o risco em cerca de 72%. Este facto, corresponde a uma diminuição da taxa do
estabelecimento do diagnóstico de SIDA ou da morte de 29,4% a 16,0%, em 18 meses. De forma
semelhante, e considerando apenas o parâmetro morte, a taxa diminui de 8,6% para 4,1%, em 18
meses. Nos três grupos de tratamento, a duração média do tratamento foi de 11-13 meses e a duração
média do acompanhamento do doente após o tratamento foi de 17 meses.
Neste estudo, a contagem inicial média das células CD4 em todos grupos de tratamento foi de 156 176 células/mm3. Após 16 semanas, a alteração média em relação aos valores iniciais (DAVG16
médio) para o saquinavir com zalcitabina foi de +26 células/mm3 na contagem de células CD4 e 0,6 log10 cópias de ARN/ml de plasma para a carga viral. Na contagem de células CD4, o aumento
médio do valor máximo foi de 47 células/mm3, na semana 16. A redução média do valor máximo da
carga viral foi de 0,7 log10 cópias de ARN/ml de plasma, na semana 12.
O ensaio SV14604 é um estudo de fase III randomizado, paralelo, multicêntrico, em regime de duplaocultação de zidovudina + zalcitabina, vs saquinavir + zidovudina, vs saquinavir + zidovudina +
zalcitabina, em doentes infectados pelo VIH que não foram previamente tratados ou que receberam
apenas um tratamento mínimo. Foi descontinuado um quarto braço de tratamento de monoterapêutica
com zidovudina; os doentes pertencentes a esse grupo passaram a receber saquinavir + zidovudina +
zalcitabina, formando um grupo terapêutico triplo “atrasado”.
Foram tratados 3485 doentes, que disponibilizaram dados de “follow-up” (população que se pretende
tratar). Os valores médios iniciais de CD4, nos 3 braços do ensaio, foram de 199-204 células/mm3 e o
valor médio inicial de ARN-VIH foi de 5,0-5,1 log10 cópias/ml. A duração média do tratamento com o
fármaco em estudo foi de cerca de 14 meses e a duração média do “follow-up” relativo aos sinais
indicadores do diagnóstico de SIDA e morte foi aproximadamente de 17 meses.
A progressão até ao primeiro sinal indicador do diagnóstico de SIDA ou até à morte foi
significativamente menor (76 casos) nos doentes a fazer saquinavir + zidovudina + zalcitabina do que
nos doentes a fazer zidovudina+zalcitabina (142 casos, p = 0,0001). Uma comparação exploratória
entre o grupo a receber saquinavir + zidovudina + zalcitabina desde o início e o grupo “atrasado” a
fazer terapêutica tripla mostrou uma superioridade da terapêutica tripla (incluindo o saquinavir) desde
o início, com 76 casos (sinais indicadores do diagnóstico de SIDA ou morte) vs 116 no grupo a
receber inicialmente monoterapêutica com zidovudina e que depois passou para o regime terapêutico
triplo “atrasado” (p = 0,001).
12
Os doentes a receber terapêutica tripla apresentaram aumentos maiores na contagem de CD4, com um
aumento médio de 71 células/mm3 no nível máximo relativamente ao valor inicial, enquanto esse
aumento foi de 40 células/mm3 no grupo a receber zidovudina + zalcitabina. Do mesmo modo, as
reduções no ARN-VIH foram maiores no grupo a fazer terapêutica tripla, com uma alteração média no
valor máximo, relativamente ao valor inicial, de –1,5 log10 cópias/ml, enquanto que essa alteração foi
de –1,1 log10 cópias/ml no grupo a receber zidovudina + zalcitabina. Em relação a CD4 e ARN-VIH,
as comparações durante 48 semanas entre o braço de ensaio da terapêutica tripla e a terapêutica com
zidovudina + zalcitabina tiveram resultados estatisticamente significativos (p = 0,0001).
Potencial de ocorrência de resistência e resistência cruzada ao saquinavir:
Resistência: O objectivo da terapêutica antiretrovírica é a supressão da replicação viral para níveis
abaixo dos limites de quantificação. Uma supressão viral incompleta pode conduzir ao
desenvolvimento de resistência medicamentosa a um ou mais fármacos constituintes do regime
terapêutico. A resistência ao fármaco é determinada através da alteração da susceptibilidade viral ao
fármaco em cultura (= resistência fenotípica) ou na sequência aminoacídica das proteases (=
resistência genotípica).
Nos doentes tratados com saquinavir que apresentam isolados resistentes, foram identificadas duas
mutações primárias no gene da protease viral (a L90M e a G48V, sendo a primeira predominante e a
combinação das duas rara, mesmo com saquinavir em monoterapia). As mutações G48V e a L90M
originam reduções modestas na susceptibilidade ao saquinavir (tipicamente inferiores a 10 vezes).
Num estudo, após terapêutica com Invirase como único inibidor da protease, 24 isolados clínicos de
vírus contendo as substituições G48V e/ou L90M mostraram uma redução na média geométrica da
susceptiblidade (aumento na CI50) de 7.3 vezes, relativamente ao vírus presente na baseline (entre
1,2 a 97 vezes). Num outro estudo, 32 doentes que nunca receberam tratamento com saquinavir e dos
quais 26 eram resistentes ao ritonavir e/ou ao indinavir, foram tratados com Invirase 1000 mg, duas
vezes por dia, em associação com ritonavir 100 mg, duas vezes por dia, efavirenz e análogos
nucleósidos. Comparou-se a resposta à terapêutica entre doentes portadores de vírus sensíveis ao
saquinavir na baseline e doentes portadores de vírus com uma redução da sensibilidade superior a 10
vezes. Níveis de ARN - VIH abaixo das 50 cópias/ml, na semana 24, foram atingidos por 58% dos
doentes portadores de vírus sensíveis ao saquinavir e por 25% dos doentes portadores de vírus com
sensibilidade reduzida ao saquinavir.
Mutações secundárias (por exemplo L10I/V, K20R, M36I/L, A71T, V82X) podem acompanhar ou
provir de mutações de resistência primária e originar reduções maiores na susceptibilidade ao
saquinavir.
A incidência geral de resistência genotípica da protease ao saquinavir, observada num sub-grupo de 51
indivíduos não anteriormente tratados com antiretrovíricos, após uma média de 46 semanas de
tratamento (entre 15 a 50 semanas) com Fortovase 1200 mg, três vezes por dia, em associação com
2 NRTIs, foi de 4%.
Resistência cruzada: As mutações de resistência seleccionadas por um fármaco, podem em princípio,
resultar igualmente na redução da susceptibilidade a outros fármacos, particularmente os da mesma
classe terapêutica. Tal facto define-se como resistência cruzada.
A resistência cruzada pode originar o enfraquecimento da resposta virológica à terapêutica
medicamentosa. A aplicação da informação obtida a partir de testes de resistência fenotípica e/ou
genotípica, após uma supressão viral incompleta ou falência virológica pode melhorar a resposta a
tratamentos subsequentes.
Resistência cruzada entre o saquinavir e os inibidores da transcriptase reversa: É pouco provável a
ocorrência de resistência cruzada entre o saquinavir e os inibidores da transcriptase reversa, pois têm
alvos enzimáticos diferentes. Os isolados de VIH resistentes à zidovudina são sensíveis ao saquinavir
e, reciprocamente, os isolados de VIH resistentes ao saquinavir são sensíveis à zidovudina.
13
Resistência cruzada a outros inibidores da protease: Num estudo virológico de isolados virais obtidos
a partir de 4 ensaios clínicos com Invirase, como único inibidor da protease, 22 isolados de vírus
foram identificados como sendo resistentes ao saquinavir, após tratamento durante 24-147 semanas. A
susceptibilidade de cada isolado foi avaliada relativamente ao indinavir, ritonavir, nelfinavir e
amprenavir. Dos isolados, 6/22 não apresentaram resistência cruzada aos outros inibidores, enquanto
4/22 apresentaram ampla resistência cruzada. Os restantes 12/22 mantiveram actividade contra, pelo
menos, um outro inibidor da protease.
A resistência cruzada com o lopinavir ainda não foi determinada em isolados clínicos, apesar de
estirpes laboratoriais com susbtituições nos resíduos 10, 84 e 90 ou 10, 48, 82 e 90 não mostrarem
redução significativa da susceptibilidade ao lopinavir.
Resistência cruzada proveniente de outros inibidores da protease: Doentes com elevado nível de
resistência a outros inibidores da protease não mostram necessariamente resistência cruzada ao
saquinavir. Estudos de clones moleculares contendo mutações de resistência associadas ao ritonavir,
nelfinavir ou amprenavir mostraram resistência significativa a cada um destes inibidores da protease,
mas não ao saquinavir. Num estudo clínico de doentes previamente tratados com indinavir ou
ritonavir, 81% dos indivíduos mostrou susceptibilidade reduzida ao indinavir e 59% ao ritonavir, na
baseline. Destes, 40% mostraram susceptibilidade reduzida ao saquinavir na baseline, definida como
uma diminuição de pelo menos 10 vezes na susceptibilidade. Foi efectuada uma análise após 24
semanas de terapêutica com Invirase 1000 mg, duas vezes por dia, em associação com ritonavir
100 mg, duas vezes por dia, efavirenz e análogos nucleósidos. O decréscimo médio do ARN-VIH
plasmático foi de 0,9 log10 cópias/ml para doentes com resistência fenotípica ao saquinavir versus 1,52
log10 cópias/ml para os doentes sem resistência (p=0,03). No doseamento de resistência fenotípica, o
número médio de mutações de resistência genotípica no gene da protease em indivíduos com
resistência fenotípica ao saquinavir foi de 5,5 (intervalo de 4-8) e de 3 (intervalo 0-6) em doentes
sensíveis ao saquinavir (p=0,0003). Contudo, um tratamento prolongado com inibidores de protease
após falência, pode conduzir a uma resistência cruzada mais alargada, num processo complexo e
dinâmico.
Hipersusceptibilidade de vírus mutantes: Alguns isolados de vírus com reduzida susceptibilidade a
outros inibidores da protease podem ter aumentada a susceptibilidade (hipersusceptibilidade) à
inibição com o saquinavir, por exemplo, vírus contendo a susbtituição D30N após a terapêutica com
nelfinavir e vírus transportadores de padrões de substituição complexos incluindo a I50V, após
terapêutica com o amprenavir. Uma elevada proporção de vírus com substituições no resíduo 82,
normalmente selecionados com terapêutica com indinavir ou ritonavir, ou mantem a susceptibilidade
ou mostra actividade aumentada ao saquinavir. O significado clínico da hipersusceptibilidade ao
saquinavir ainda não foi estabelecido.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Absorção e biodisponibilidade em adultos: Não se avaliou a biodisponibilidade absoluta do
saquinavir quando administrado sob a forma de Fortovase. Em doentes infectados pelo VIH, a receber
doses múltiplas de Fortovase (400 - 1200 mg, três vezes por dia) observou-se um aumento, superior ao
aumento proporcional à dose, nas concentrações plasmáticas de saquinavir.
Em doentes infectados pelo VIH, a associação de Fortovase ou Invirase com o ritonavir em doses de
1000/100mg, duas vezes por dia, origina exposições sistémicas de saquinavir, durante um período de
24 horas, semelhantes ou superiores às alcançadas com Fortovase 1200 mg, três vezes por dia (ver
tabela 1). Os parâmetros farmacocinéticos do saquinavir são estáveis durante um tratamento
prolongado.
Tabela 1: AUC média (%CV), Cmax e Cmin em doentes, após doses múltiplas de Invirase e
Fortovase
Tratamento
N
AUC 0-24
(ng.h/ml)
AUCJJ
(ng.h/ml)
14
Cmax
(ng/ml)
Cmin
(ng/ml)
Invirase, 600 mg,
10
2,598
197 (75)
75 (82)
866 (62)
três vezes por dia
Fortovase 1200 mg,
31
7,249 (85)
21,747
2,181 (74)
216 (84)
três vezes por dia
24
19,085
38,170
3,344
433
Fortovase 1000 mg,
(13,943-26,124)
(2,478-4,513)
(301-622)
duas vezes por dia,
mais ritonavir 100
mg, duas vezes por
dia*
24
14,607
29,214
2,623
371
Invirase 1000 mg,
(10,218-20,882)
(1,894-3,631)
(245-561)
duas vezes por dia,
mais ritonavir 100
mg, duas vezes por
dia*
t = intervalo entre administrações, isto é, 8 horas para o regime de três vezes por dia e 12 horas para o
regime de duas vezes por dia
Cmin = a concentração plasmática observada no final do intervalo entre cada dose
* resultados em valores médios (IC de 95% )
Estudos in vitro demonstraram que o saquinavir é um substrato para a gp-P.
Efeito dos alimentos na absorção oral: Fortovase mais ritonavir em doses de 1000/100 mg, duas
vezes por dia, podem ser tomados com uma refeição moderada ou substancial. A dosagem de 1200 mg
de Fortovase, três vezes por dia, deve ser tomada com uma refeição substancial.
Quando Fortovase é utilizado em associação com o ritonavir nas doses de 1000/100 mg, duas vezes
por dia, em 6 indivíduos infectados com o VIH-1, a AUC0-12 do saquinavir no dia 14 foi de
18840 ng.h/ml, após um pequeno almoço normal (20 g de gordura) e 23440 ng.h/ml após um pequeno
almoço rico em gordura ( 45 g de gordura).
Quando Fortovase foi utilizado como único inibidor da protease, a AUC média às 12 horas, após uma
dose oral única de 800 mg de Fortovase, em voluntários saudáveis (n = 12), aumentou de 167 ng.h/ml
(CV 45%), em jejum, para 1120 ng.h/ml (CV 54%), quando o saquinavir foi administrado após um
pequeno almoço substancial (45 g de proteínas, 76 g de hidratos de carbono, 55 g de gordura;
961 kcal). O efeito dos alimentos com Invirase persistiu durante um período de tempo até 2 horas. A
AUC média às 12 horas, após uma dose oral única de 1200 mg de Fortovase, em voluntários saudáveis
(n = 12) aumentou de 952 ng.h/ml (CV 83%), após uma refeição ligeira (21 g de proteína, 50 g de
hidratos de carbono, 28 g de lípidos; 524 kcal), para 1388 ng.h/ml (CV 46%) quando o Fortovase foi
administrado após uma refeição substancial (45 g de proteínas, 76 g de hidratos de carbono, 55 g de
lípidos; 961 kcal).
Os doentes infectados pelo VIH a receber 1200 mg de Fortovase três vezes por dia, com instruções
para tomar Fortovase após uma refeição ou um lanche substancial, apresentaram valores de AUC e
concentração plasmática máxima (Cmax) que foram cerca de 2 vezes superiores aos valores observados
em voluntários saudáveis submetidos ao mesmo esquema de tratamento. Os valores de AUC foram de
4159 e 8839 ng.h/ml e os valores de Cmax foram de 1420 e 2477 ng/ml em voluntários saudáveis e
doentes, respectivamente.
Distribuição nos adultos: O saquinavir distribui-se largamente nos tecidos. O volume de distribuição
médio, no estado de equilíbrio, após administração intravenosa de uma dose de 12 mg de saquinavir
foi de 700 l (CV 39%). Demonstrou-se que o saquinavir se liga em, aproximadamente, 97% às
proteínas plasmáticas, até 30 mg/ml. Em dois doentes em tratamento com 600 mg, 3 vezes por dia, de
Invirase, as concentrações do saquinavir no líquido céfalo-raquidiano foram negligenciáveis, quando
comparadas com as concentrações nas amostras de plasma correspondentes.
Metabolismo e eliminação nos adultos: Os estudos in vitro em que se usaram microssomas hepáticos
humanos têm mostrado que o metabolismo do saquinavir é mediado pelo citocromo P450, sendo a
isoenzima específica CYP3A4, responsável por mais de 90% do metabolismo hepático. Baseado em
15
estudos in vitro, o saquinavir é rapidamente metabolizado numa gama de compostos inactivos mono- e
di-hidroxilados. Num estudo de balanço de massa usando 600 mg de saquinavir-C14 (n = 8), nos 4 dias
seguintes à administração, recolheu-se nas fezes e na urina, 88% e 1% respectivamente, da
radioactividade administrada por via oral. Após administração oral 13% do saquinavir plasmático
circulante apresentou-se sob a forma de fármaco não metabolizado e o restante sob a forma de
metabolitos. Após administração endovenosa, 66% do saquinavir circulante está presente sob a forma
de fármaco não metabolizado e o restante sob a forma de metabolitos, sugerindo que o saquinavir
sofre um extenso metabolismo de 1ª passagem. As experiências realizadas in vitro demonstraram que
o metabolismo hepático do saquinavir se torna saturável a concentrações superiores a 2 mg/ml.
A depuração sistémica do saquinavir foi elevada, 1,14 l/h/kg (CV 12%), ligeiramente acima do fluxo
plasmático hepático, e constante após doses endovenosas de 6,36 e 72 mg. O tempo de residência
médio do saquinavir foi de 7 horas (n = 8).
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Toxicidade aguda e crónica: Nos estudos de toxicidade oral, aguda e crónica no ratinho, rato, cão e
saguim, o saquinavir foi bem tolerado a níveis de dose que originaram exposições plasmáticas
máximas (valores da AUC) cerca de 1,5-, 1,0-, 4 a 9- e 3- vezes superiores, respectivamente, às
alcançadas no Homem com a dose recomendada.
Mutagénese: Estudos, com e sem activação metabólica (conforme apropriado), têm demonstrado que
o saquinavir não tem actividade mutagénica nem genotóxica.
Carcinogénese: Não há indícios da existência de actividade carcinogénica após administração de
mesilato de saquinavir durante 96 a 104 semanas no rato (dose máxima de 1000 mg/kg/dia) e ratinho
(dose máxima de 2500 mg/kg/dia). As exposições plasmáticas (valores da AUC) em cada espécie
foram, de até 60% da obtida no Homem, para a dose clínica recomendada de Fortovase, saquinavir na
formulação em cápsulas moles, ou equivalente.
Toxicidade reprodutiva: (ver 4.6 Gravidez e aleitamento) No rato exposto a concentrações
plasmáticas (valores de AUC) de aproximadamente 50% dos valores alcançados no Homem, nas doses
recomendadas, a fertilidade e o desempenho reprodutor não foram afectados.
Estudos de reprodução no rato, com o saquinavir, não demonstraram a existência de embriotoxicidade
ou teratogenicidade, para concentrações plasmáticas (valores de AUC) de aproximadamente 50% dos
valores alcançados no Homem, nas doses recomendadas, ou no coelho, exposto a concentrações
plasmáticas de aproximadamente 40% dos valores alcançados com a dose clínica recomendada.
Estudos de distribuição nestas espécies, mostraram que a passagem de saquinavir através da placenta é
baixa (inferior a 5% das concentrações plasmáticas maternas).
Estudos no rato indicaram que a exposição ao saquinavir, desde o período final da gravidez e durante a
lactação, a concentrações plasmáticas (valores de AUC) de aproximadamente 50% dos valores
alcançados no Homem, com as doses recomendadas, não tinham efeito na sobrevivência, crescimento
e desenvolvimento da ninhada até ao desmame.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.
Lista dos excipientes
Enchimento da cápsula: mono- e di-glicéridos de cadeia média, povidona, a-tocoferol.
Invólucro capsular: gelatina, glicerol, óxido de ferro vermelho e amarelo (E172), dióxido de titânio
(E171) e um revestimento lubrificante composto por triglicéridos de cadeia média e
3-sn-fosfatidilcolina.
Tinta de impressão: carmim (E120), cloreto de alumínio, hidróxido de sódio, hipromelose,
propilenoglicol.
16
6.2
Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3
Prazo de validade
2 anos.
6.4
Precauções especiais de conservação
Conservar a 2º e 8º C, no recipiente original fechado.
Após dispensa ao doente, pode ser conservado a temperatura igual ou inferior a 25ºC, durante um
período máximo de 3 meses. Para garantir que este tempo não é ultrapassado, deve inscrever-se, no
espaço para isso destinado no rótulo do frasco, a data em que o produto é guardado pela primeira vez à
temperatura ambiente.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Recipiente: frascos de vidro de cor âmbar, com tampa de plástico, de rosca, contendo 180 cápsulas de
Fortovase. As embalagens contêm 1 frasco (180 cápsulas) ou 3 frascos (540 cápsulas).
6.6
Instruções de utilização e manipulação e eliminação
Não aplicável.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY,
Reino Unido.
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/98/075/001
EU/1/98/075/002
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
20 de Agosto de 1998
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
17
ANEXO III
ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO
18
B. FOLHETO INFORMATIVO
19
FOLHETO INFORMATIVO
Leia atentamente este folheto antes de tomar o medicamento.
Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.
Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico.
Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes
prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.
Neste folheto:
1.
O que é Fortovase e para que é utilizado
2.
Antes de tomar Fortovase
3.
Como tomar Fortovase
4.
Efeitos secundários possíveis
5.
Conservação de Fortovase
6.
Outras informações
Fortovase 200 mg cápsulas moles
Saquinavir
-
A substância activa é o saquinavir. Uma cápsula de Fortovase contém 200 mg de saquinavir
como base livre.
Os outros ingredientes são mono- e di-glicéridos de cadeia média, povidona e a-tocoferol. O
invólucro capsular consiste em gelatina, glicerol, óxido de ferro vermelho e amarelo (E172),
dióxido de titânio (E171), triglicéridos de cadeia média e 3-sn-fosfatidilcolina. A tinta de
impressão contém carmim (E120), cloreto de alumínio, hidróxido de sódio, hipromelose e
propilenoglicol.
Titular da Autorização de Introdução no Mercado
Roche Registration Limited,
40 Broadwater Road,
Welwin Garden City,
Hertfordshire, AL7 3AY,
Reino Unido.
Fabricante
Hoffmann-La Roche AG
Emil-Barrel-Strasse 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Alemanha
1.
O QUE É FORTOVASE E PARA QUE É UTILIZADO
Forma farmacêutica e conteúdo
Cápsulas moles 200 mg
Fortovase apresenta-se sob a forma de cápsulas destinadas a administração oral, embaladas num frasco
de vidro âmbar contendo 180 cápsulas. Estão disponíveis embalagens contendo 1 frasco
(180 cápsulas) ou 3 frascos (540 cápsulas). As cápsulas são bege opaco e têm impresso “ROCHE” e o
código “0246”.
Grupo farmacoterapêutico
Fortovase é um agente antivírico. Pertence à classe dos denominados inibidores da protease e é
utilizado no tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH).
20
Indicações terapêuticas
Fortovase é usado por doentes infectados pelo VIH, com idade superior a 16 anos. Fortovase é
prescrito para ser utilizado em associação com outros medicamentos antiretrovíricos.
2.
ANTES DE TOMAR FORTOVASE
Não tome Fortovase
Não deve tomar Fortovase se souber que é hipersensível (alérgico) ao saquinavir ou a qualquer um dos
outros componentes.
Há outros medicamentos (terfenadina, cisaprida, astemizol, pimozido e rifampicina) que não devem
ser tomados com Fortovase, quando este é o único inibidor da protease utilizado no tratamento.
Os doentes em tratamento com Fortovase não podem tomar medicamentos contendo erva de S. João
(Hypericum perforatum) pois isto pode fazer com que Fortovase não faça efeito.
Tome especial cuidado com Fortovase
Antes de mudar o tratamento com cápsulas duras de saquinavir para o tratamento com Fortovase, o
doente deve discutir com o médico se o deverá fazer.
Deve saber que Fortovase não constitui uma cura para a infecção pelo VIH e que pode continuar a
desenvolver infecções e outras doenças associadas à infecção pelo VIH. Deve por isso permanecer sob
os cuidados do seu médico enquanto toma Fortovase.
O tratamento com Fortovase não mostrou diminuir o risco de transmissão do VIH a outras pessoas
através do contacto sexual ou contaminação pelo sangue.
Certas doenças que tenha, ou tenha tido, exigem um cuidado especial antes e durante a ingestão de
Fortovase. Deste modo, antes de tomar este medicamento deverá dizer ao seu médico se tem diabetes
mellitus, diarreia, doenças do fígado ou rins ou se tem alergias.
Nunca dê este medicamento a outra pessoa, mesmo que ela tenha a mesma doença ou os mesmos
sintomas.
Durante o tratamento, podem surgir outras infecções relacionadas com a diminuição da imunidade
(infecções oportunistas). Estas podem exigir tratamento específico e por vezes profilático. É muito
importante consultar o seu médico regularmente enquanto estiver a tomar Fortovase.
Deve contactar o seu médico se a diarreia se prolongar.
Actualmente, não existe informação suficiente que permita recomendar a utilização de Fortovase em
crianças com menos de 16 anos, nem em adultos com mais de 60 anos.
Tomar Fortovase com alimentos e comida
É importante que todas as doses de Fortovase sejam tomadas nas 2 horas que se seguem às refeições
(de manhã, após um pequeno almoço substancial).
Gravidez
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Deve informar o seu
médico se está grávida ou se pretende engravidar. Este medicamento só deverá ser tomado durante a
gravidez por indicação do seu médico.
Aleitamento
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento se estiver a amamentar.
Tendo como objectivo evitar a transmissão do VIH, os especialistas recomendam que as mulheres
infectadas pelo VIH não devem, em circunstância alguma, amamentar os seus filhos.
21
Condução de veículos e utilização de máquinas
Não se sabe se Fortovase tem efeito na capacidade de conduzir um carro ou usar máquinas.
Tomar outros medicamentos
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros
medicamentos, incluindo medicamentos sem receita médica. Este facto é de extrema importância, uma
vez que tomar mais do que um medicamento ao mesmo tempo pode intensificar ou reduzir o efeito
dos medicamentos. Os medicamentos que podem interagir com o saquinavir incluem: ritonavir,
nelfinavir, indinavir, nevirapina, delavirdina, rifampicina, rifabutina, fenobarbital, fenitoína,
dexametasona, carbamazepina, terfenadina, astemizol, cisaprida, claritromicina, eritromicina,
bloqueadores dos canais de cálcio, dapsona, quinidina, triazolam, midazolam, tacrolimus, derivados da
cravagem do centeio, nefazodona e azitromicina.
Há alguns outros medicamentos que não podem ser tomados com Fortovase ou que exigem uma
redução posológica, desse medicamento ou do Fortovase. Peça ao seu médico ou farmacêutico mais
informações sobre a toma de Fortovase com outros medicamentos. Ambos possuem uma lista mais
completa dos medicamentos que podem interagir com Fortovase.
Não deve tomar Fortovase simultaneamente com outros medicamentos, sem o consentimento do seu
médico.
3.
COMO TOMAR FORTOVASE
Tome sempre Fortovase exactamente como o seu médico lhe recomendou. Fale com o seu médico ou
farmacêutico se tiver a impressão de que o efeito do Fortovase é demasiado forte ou demasiado fraco.
Ao fazer a transferência do tratamento com Invirase (cápsulas duras de saquinavir) para o tratamento
com Fortovase, substitua a dose de Invirase que devia tomar, pela primeira dose de Fortovase. Pare de
tomar Invirase e devolva as cápsulas não utilizadas ao seu farmacêutico.
Para o tratamento combinado com outros agentes antiretrovíricos, a posologia recomendada é de 6
cápsulas de 200 mg de Fortovase, três vezes por dia. Quando Fortovase é associado ao Norvir
(ritonavir) a dosagem de Fortovase é de 5 cápsulas de 200 mg, com uma cápsula de 100 mg de Norvir,
duas vezes por dia. É importante que todas as doses de Fortovase sejam tomadas nas 2 horas que se
seguem às refeições (de manhã, após um pequeno almoço substancial).
Quando Fortovase é associado ao Norvir, é importante que as cápsulas de Fortovase e de Norvir sejam
tomadas ao mesmo tempo. As cápsulas devem ser deglutidas inteiras, sem mastigar e com a ajuda de
água.
Se tomar mais Fortovase do que deveria
Se tiver tomado mais Fortovase do que a dose prescrita contacte o seu médico ou farmacêutico.
Caso se tenha esquecido de tomar Fortovase:
Se se esquecer de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar, com algum alimento. Depois
continue com o esquema normal que lhe foi prescrito. Não altere, por sua decisão, a dose que lhe foi
prescrita. Continue a tomar este medicamento até indicação em contrário do seu médico.
4.
EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS
Como todos os demais medicamentos, Fortovase pode ter efeitos secundários. Quando se trata uma
infecção pelo VIH, nem sempre é possível distinguir entre os efeitos indesejáveis provocados por
Fortovase e os provocados pelos outros medicamentos que esteja a tomar ao mesmo tempo, ou ainda
os efeitos resultantes das complicações da infecção. Por esta razão, é muito importante que informe o
médico de qualquer alteração no seu estado.
22
Os efeitos indesejáveis referidos com mais frequência dizem respeito ao tracto gastrointestinal, sendo
os mais comuns diarreia, náuseas e mal-estar abdominal. Outros efeitos indesejáveis que podem
ocorrer incluem indigestão, dor de cabeça, flatulência, cansaço, vómitos, depressão e dor abdominal.
Outros efeitos indesejáveis podem ocorrer com Fortovase. Peça ao seu médico ou farmacêutico mais
informações sobre os efeitos indesejáveis. Ambos possuem uma lista mais completa dos efeitos
indesejáveis.
O seu médico pedir-lhe-á, com regularidade, análises ao sangue para detectar possíveis anomalias, tais
como anemia, neutropenia, aumento dos níveis das enzimas do fígado e alterações dos níveis de
açúcar no sangue. Foram relatados casos de diabetes mellitus ou de aumento dos níveis de açúcar no
sangue, em doentes a receber inibidores da protease, embora não estejam totalmente esclarecidas as
causas destes efeitos.
Em doentes com hemofilia do tipo A ou B, foram relatados casos de aumento de hemorragias durante
o tratamento com este medicamento ou outro inibidor da protease. Se estiver nesta situação deverá
consultar imediatamente o seu médico.
Em alguns indivíduos, o tratamento com inibidores da protease pode causar alterações na forma
corporal devido a alterações na distribuição de gordura. Estas alterações podem incluir diminuição da
gordura subcutânea, aumento da gordura no abdómen (ventre), desenvolvimento mamário e nódulos
de gordura na região posterior do pescoço. Os inibidores da protease podem também causar
hiperlipidemia (aumento da gordura no sangue) e aumento do açúcar no sangue.
Foram descritos casos de dor, sensibilidade ou fraqueza muscular, particularmente quando se faz
terapêutica antiretroviral concomitante, que inclua inibidores da protease e análogos nucleósidos.
Raramente estes distúrbios musculares foram graves (rabdomiólise).
Caso detecte efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou
farmacêutico.
Se estiver preocupado com algum destes efeitos indesejáveis ou com qualquer outro efeito
inesperado, fale com o seu médico ou farmacêutico.
5.
CONSERVAÇÃO DE FORTOVASE
Guardar no frigorífico a temperatura entre 2ºC - 8ºC. Após dispensa ao doente, pode ser guardado à
temperatura ambiente (inferior a 25ºC) durante um período máximo de 3 meses. No rótulo do frasco
encontra-se um espaço próprio para escrever a data em que o frasco é guardado à temperatura
ambiente, pela primeira vez.
Conservar este medicamento na embalagem de origem e manter fora do alcance e da vista das
crianças.
Não use o medicamento depois de expirado o prazo de validade impresso na embalagem.
Não se esqueça de devolver ao seu farmacêutico qualquer medicamento que não tenha utilizado, o
qual se certificará da sua destruição, de forma a não prejudicar o ambiente.
23
6.
OUTRAS INFORMAÇÕES
Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do titular
da autorização de introdução no mercado.
België/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Rue Dantestraat 75
B-1070 Bruxelles-Brussel-Brüssel
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg
N.V. Roche S.A.
Rue Dantestraat 75
B-1070 Bruxelles-Brüssel
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Danmark
Roche a/s
Industriholmen 59
DK-2650 Hvidovre
Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland
Roche Nederland B.V.
Postbus 42
NL-3640 AA Mijdrecht
Tel: +31 (0) 297 232000
Deutschland
Hoffmann-La Roche AG
Emil-Barell-Str. 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Tel: +49 (0) 7624 140
Norge
Roche Norge AS
Kristoffer Robinsvei 13
N-0978 Oslo
Tlf: +47 22 78 90 00
Ελλάδα
Roche (Hellas) A.E.
Αλαµάνας 4 & ∆ελφών
GR-151 25 Μαρούσι, Αττική
Τηλ: +30 (0) 10 61 66 100
Österreich
Roche Austria GmbH
Engelhorngasse 3
A-1211 Wien
Tel: +43 (0) 1 27739
España
Productos Farma S.A.
c/ Josefa Valcárcel, nº 42
E-28027 Madrid
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal
Roche Farmacêutica Química, Lda
Estrada Nacional 249-1
P-2720-413 Amadora
Tel: +351 - 21 425 70 00
France
Roche
52, Boulevard du Parc
F-92521 Neuilly-sur-Seine Cedex
Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
Suomi/Finland
Roche Oy
Sinimäentie 10 A
FIN-02630 Espoo/Esbo
Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331
Ireland
Roche Products (Ireland) Ltd.
3004 Lake Drive
City West
Naas Road
IRL-Dublin 24
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Sverige
Roche AB
Box 47327
S-100 74 Stockholm
Tel: +46 (0) 8 726 1200
Italia
Roche S.p.A.
Via G.B. Stucchi 110
I-20052 Monza
Tel: +39 - 039 2471
United Kingdom
Roche Products Ltd.
40 Broadwater Road
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 3AY - UK
Tel: +44 (0) 1707 366000
24
Island
Roche a/s
C/o Thorarensen Lyf ehf
Lynghálsi 13
IS-110 Reykjavík
Tel. +354 530 71 00
Este folheto foi aprovado pela última vez em:
25