Baixar este arquivo PDF - Revistas Científicas do Instituto Federal

TRABALHO DE CONCLUSÃO DE CURSO
BACHARELADO EM FARMÁCIA
“PROFILAXIA COM SULFAMETOXAZOL/TRIMETOPRIM
EM PACIENTES PEDIÁTRICOS COM LEUCEMIA
LINFÓIDE AGUDA”
Aluna: Kenny Rangel da Silva1
Orientadora: Profª Drª Débora Leandro Rama Gomes
Rio de Janeiro, 23 de março de 2013.
PROFILAXIA COM SULFAMETOXAZOL/TRIMETOPRIM
EM PACIENTES PEDIÁTRICOS COM LEUCEMIA
LINFÓIDE AGUDA
PROPHYLAXIS WITH SULFAMETHOXAZOLE /
TRIMETHOPRIM IN PEDIATRIC PATIENTS WITH ACUTE
LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA
Kenny Rangel da Silva1, Débora Leandro Rama Gomes1
1
Curso de Bacharelado em Farmácia – Instituto Federal de Educação,
Ciência e Tecnologia do Rio de Janeiro (IFRJ) – Campus Realengo

SILVA&GOMES
E-mail: [email protected]
Página 1
RESUMO
Leucemias agudas são neoplasias que apresentam uma proliferação
descontrolada de células hematopoiéticas precursoras, de origem mielóide ou
linfóide, devido a uma alteração genética. As infecções são grandes fatores de
risco de morbimortalidade para esses pacientes, devido à imunodepressão
causada
pela
quimioterapia.
A
associação
sulfametoxazol/trimetoprim
(SMZ/TMP) tem sido a melhor opção para a profilaxia contra infecções por
Pneumocystis jirovecii ― principal agente causador de complicações
pulmonares em tais pacientes. Nesse sentido, visou-se avaliar os riscos e os
benefícios da profilaxia com SMZ/TMP em pacientes pediátricos com LLA,
tendo em vista que essa conduta é frequente em hospitais oncológicos
brasileiros. Os dados analisados permitiram observar que a profilaxia com
SMZ/TMP possui uma boa eficácia, porém apresenta muitas limitações. Muitos
estudos ainda precisam ser realizados em relação ao P. jirovecii para promover
o avanço das estratégias terapêuticas contra este patógeno.
PALAVRAS-CHAVE: Leucemia Linfóide Aguda; Pneumocystis jirovecii;
Profilaxia; Sulfametoxazol/Trimetoprim.
SILVA&GOMES
Página 2
ABSTRACT
Acute leukemias are cancers that present an uncontrolled proliferation of
hematopoietic precursor cells, of lymphoid or myeloid origin, due to a genetic
mutation. Infections are major risk factors for morbidity and mortality for these
patients, due to immunodepression caused by chemotherapy. The association
sulfamethoxazole/trimethoprim (SMZ-TMP) has been the best option for
prophylaxis against infections by Pneumocystis jirovecii ― the main causative
agent of pulmonary complications in such patients. Therefore, this work aimed
to assess the risks and benefits of prophylaxis with SMZ/TMP in pediatric
patients with LLA. The data collected indicated that prophylaxis with SMZ/TMP
has a good efficacy, but presents many limitations. Many studies still need to be
carried out in relation to P. jirovecii in order to promote the advance of
therapeutic strategies against this pathogen.
KEYWORDS:
Acute
Lymphoblastic
Leukemia;
Pneumocystis
jirovecii;
Prophylaxis; Sulfamethoxazole/Trimethoprim.
SILVA&GOMES
Página 3
INTRODUÇÃO
Leucemias
agudas
são
neoplasias
onde
há
uma
proliferação
descontrolada de células hematopoiéticas precursoras, de origem mielóide ou
linfóide, devido a uma alteração genética. A partir dessa mutação, as células
perdem a capacidade maturativa acumulando-se em forma de blastos tanto na
medula óssea quanto no sangue periférico (OLIVEIRA & NETO, 2004). A
proliferação descontrolada de linfoblastos, predominantemente na medula
óssea e no sangue periférico, caracteriza a Leucemia Linfóide Aguda (LLA)
(ZAGO et al., 2001). A LLA é a neoplasia infantil mais comum, tendo seu pico
de incidência entre dois e cinco anos e constitui cerca de um terço de todas as
neoplasias malignas da criança (PEDROSA & LINS, 2002; LEITE et al., 2007).
Segundo OLIVEIRA & NETO (2004), o acúmulo dos blastos na medula
óssea inibe o crescimento e o bom funcionamento das células precursoras das
classes eritrocíticas, granulocíticas e megacariocíticas levando a neutropenias,
anemias e plaquetopenias. Tendo isso em vista, HAMERSCHLAK (2008)
afirma que sintomas como cansaço, falta de ar, sangramentos, febres e
infecções estão presentes na doença, bem como, podem aparecer aumento de
gânglios, vômitos e dor de cabeça, sugerindo envolvimento do sistema
nervoso.
Para o diagnóstico, faz-se o hemograma junto com a distensão
sanguínea, a fim de evidenciar a leucometria do paciente, que na leucemia
pode variar de aumentada, normal ou diminuída, especificando a morfologia
celular na distensão. O exame morfológico é essencial ao diagnóstico, pois
identifica a presença de células blásticas. Tendo suspeita de leucemia, faz-se o
aspirado medular (mielograma), onde segundo a Organização Mundial de
Saúde (OMS), devem existir mais de 20% de blastos (FALCÃO, 2002;
OLIVEIRA & NETO, 2004). Além do hemograma e do mielograma, exames
como fenotipagem e citogenética são feitos para a confirmação do diagnóstico.
O tratamento, após a confirmação do diagnóstico, é feito por
quimioterapia com o objetivo de remissão da doença e restauração das demais
SILVA&GOMES
Página 4
células. É utilizada uma combinação de várias drogas em um esquema
específico de acordo com as condições do paciente. Faz-se a fase inicial de
indução da remissão e ciclos de quimioterapia de pós-remissão. Após isso, o
paciente faz uma manutenção de 2 a 3 anos (HAMERSCHLAK, 2008). No
entanto, infecções são freqüentes durante a terapia de indução para a LLA em
crianças, uma vez que, desencadeia uma queda imunológica no paciente
(GABE et al., 2009). Sendo assim, tornam-se grandes fatores de risco de
morbimortalidade. Portanto, a terapia profilática antibacteriana pode assim ser
justificada (RUNGOE et al., 2010).
Complicações pulmonares são as comorbidades mais incidentes em
pacientes com LLA podendo ser causadas por vários fatores, dentre eles
patógenos oportunistas (OLIVEIRA & NETO, 2004). Dentre os patógenos
causadores de pneumonias, o mais frequente ― com 40% de incidência ― é o
Pneumocystis jirovecii (ERDUR et al., 2008). Tal agente, conhecido
anteriormente por P. carinii, é um patógeno oportunista causador da
pneumocistose, que acomete pacientes imunodeprimidos, podendo levar à
morte se não receber tratamento adequado (MADDEN et al., 2007).
A pneumocistose caracteriza-se como uma pneumonia intersticial severa
que decorre da ocupação dos trofozoítos nos espaços intra-alveolares gerando
exsudatos ricos em proteínas. Esta ocupação causa fibrose e edema
proveniente de um enrijecimento das membranas alveolares e inflamação do
parênquima (TOMIO & SILVA, 2005a).
Estudos mostram que a pneumonia causada por P. jirovecii (PCP) teve
grande participação na descoberta da AIDS, tendo em vista que era uma das
primeiras infecções adquiridas pelos pacientes. Entretanto, antes disso,
pacientes que faziam uso de quimioterapia já eram infectados. Nesse sentido,
ZAHAR et al. (2002), mostraram que tal pneumonia apresenta-se de forma
mais grave em pacientes com imunossupressão não relacionada ao HIV.
O
tratamento
com
a
combinação
dos
antimicrobianos
sulfametoxazol/trimetoprim (SMZ/TMP) tem sido a melhor opção para
SILVA&GOMES
Página 5
pneumocistose em crianças. Estudos mostram que a associação SMZ/TMP
possui ação bactericida, uma vez que associados têm um efeito de sinergismo
em micro-organismos sensíveis. Além de uma boa eficácia, o SMZ/TMP possui
baixo custo. Todavia, a profilaxia de pacientes em quimioterapia é realizada por
longos períodos de tempo, sendo seu uso condicionado a uma avaliação prévia
pela equipe médica, uma vez que o mesmo pode se tornar tóxico para o
paciente (TAVARES, 1996).
Sendo assim, o presente trabalho visou avaliar os riscos e os benefícios
da profilaxia com SMZ/TMP em pacientes pediátricos com LLA, tendo em vista
que essa conduta é frequente em hospitais oncológicos brasileiros. Avaliando
os riscos da terapia com essa associação, será possível evitar danos mais
graves para tais pacientes que já se encontram em estado depreciativo de sua
saúde. Nesse sentido, os objetivos específicos deste estudo foram: discutir a
incidência de LLA em crianças e a alta taxa de mortalidade ocasionada pelas
infecções oportunistas nestes pacientes, apresentar as características gerais
da pneumocistose e sua incidência e, por fim, mostrar as vantagens e
desvantagens do uso do SMZ/TMP como droga de escolha para a profilaxia
contra a pneumocistose.
METODOLOGIA
Foi realizada uma pesquisa bibliográfica com levantamento de dados da
literatura científica no período de 2002 a 2013, com exceção de bibliografias
essenciais ao estudo, sobre o desempenho da associação de SMZ/TMP na
profilaxia antimicrobiana em pacientes pediátricos com LLA. Este levantamento
foi realizado através de documentação indireta com busca no banco de dados
do Pubmed, Periódicos CAPES, LILACS, Scientific Electronic Library Online
(Scielo) e de bibliotecas pertencentes ao Hemorio e à Fundação Oswaldo Cruz,
utilizando as seguintes palavras-chave com ou sem combinações entre si:
“Leucemia Linfóide Aguda”, “Pacientes Pediátricos”, “Pneumocistis jirovecii”,
“Profilaxia” e “Sulfametoxazol/Trimetoprim”.
SILVA&GOMES
Página 6
A INCIDÊNCIA DE LEUCEMIA LINFÓIDE AGUDA (LLA) EM CRIANÇAS
ELMAN & PINTO E SILVA (2007) afirmam que a LLA incide na população
infantil entre 0 a 14 sendo sua proporção de 1 em 25.000 crianças e sua
probabilidade de ser diagnosticada nos 10 primeiros anos é de 1 em 2.880.
PEDROSA
& LINS (2002) complementam que
a LLA
ocorre
mais
frequentemente em crianças brancas e do sexo masculino. A Figura 1
apresenta o levantamento de dados epidemiológicos feito pelo Instituto
Nacional do Câncer em 2008 sobre os cânceres mais frequentes em crianças e
adolescentes.
De acordo com as estimativas de 2010 do INSTITUTO NACIONAL DO
CÂNCER (INCA, 2010), a LLA ainda revela-se como o câncer mais frequente
em crianças, correspondendo de 25% a 35% na maioria das populações,
exceto a Nigéria, que possui uma taxa de 45%. A LLA caracteriza-se por uma
neoplasia maligna no sangue onde as células precursoras de origem linfocítica
sofrem
um
processo
mutagênico
que
acarreta
na
sua
proliferação
descontrolada na medula óssea (HAMERSCHLAK, 2008).
Figura 1. Percentual de mortalidade por tipo de câncer e faixa etária no Brasil de 2001
a 2005. Fonte: INSTITUTO NACIONAL DO CÂNCER, 2008.
SILVA&GOMES
Página 7
As leucemias agudas provêm de alterações cromossômicas nas células
blásticas que impedem a diferenciação celular juntamente com outras
mutações moleculares que alteram os mecanismos de proliferação e apoptose
das células imaturas. A alteração mais comum ocorre por translocação
cromossômica onde podem existir dois processos. A fusão das extremidades 5’
e 3’ de dois cromossomos (9 e 22), gerando o “Cromossomo Filadélfia” que cria
um oncogene chamado “BCR-ABL”, que altera a diferenciação celular na fase
terminal, sendo um dos processos de translocação. O segundo processo é
decorrente de uma alteração total no gene levando-o a uma forma oncogênica.
A síndrome de Li-Fraumeni é um exemplo de afecção hereditária que envolve
alteração do gene supressor de tumores TP-53 aumentando o risco de
leucemia
(MARTÍNEZ-MANCILLA
et
al.,
2006;
AMERICAN
CANCER
SOCIETY, 2013).
A etiologia da LLA ainda não é conhecida, porém BELSON et al. (2007)
afirmam que muitos esforços vêm sendo direcionados para a determinação dos
fatores de risco que podem ser genéticos, infecciosos ou ambientais. FARIAS
& CASTRO (2004), afirmam que a LLA é classificada pela linhagem celular que
expressa os antígenos oncogênicos. Tais linhagens são de linfócitos B e T. A
LLA de linhagem B mostra-se mais comum em crianças obtendo taxas de 75%
dos casos frente a 20% de casos de linhagem T e 5% de casos de célula B
madura. Esta linhagem se divide em pró-B, comum, pré- B e B- maduro, onde
cada fase expressa antígenos de superfícies diferenciados e em momentos
diferentes (Tabela 1). A linhagem T ocorre em 25% dos casos adultos e em
15% dos casos em crianças. É dividida em pré-T, T-intermediário e maduro,
sendo cada uma diferenciada por antígenos específicos (Tabela 2) (FARIAS &
CASTRO, 2004).
SILVA&GOMES
Página 8
Tabela 1. Imunofenotipagem da LLA de Linhagem B e sua prevalência (FADEL, 2010).
Pró-B
Comum
Pré-B
B-maduro
HLA-DR,
Terminal
Antígenos
Desoxinucleotidil
Transferase
(Tdt), CD34,
Cadeia µ
Cadeias leves
citoplasmática,
de
CD19, CD20 e
Imunoglobulin
CD10
as
75%
15%
2 a 5%
Pediátricos e
Pediátricos e
Pediátricos e
50% Adultos
10% Adultos
Adultos
CD10, CD22,
CD19 e/ou
CD20
CD19 e CD22
Prevalência
5% Pediátricos e
10% Adultos
Tabela 2. Imunofenotipagem da LLA de Linhagem T (FADEL, 2010).
Antígenos
Pré-T
T- Intermediário
T- maduro
CD7, CD2, CD5 e
CD3c, CD2, CD1a,
CD2, CD5, CD7, CD3,
TDC
CD8* e CD4*
CD4** e CD8**
*Expressão variável, frequentemente positiva; ** Expressos duplamente
SILVA&GOMES
Página 9
Outra forma de classificação da LLA é por sua morfologia celular.
Segundo a French-American-British (FAB), existem 3 tipos: a LLA L1 (Figura 2)
― a qual se caracteriza por células blásticas pequenas, sem nucléolo, contorno
nuclear pequeno e com pouco citoplasma sem basofilia, a LLA L2 (Figura 3) ―
cujas células já possuem tamanhos variados além de variação citoplasmática
basófila, com irregularidade de contorno, podendo haver presença de
nucléolos, e a LLA L3 ― pertencente à linhagem B devido ao seu
imunofenótipo e presença da forma leucêmica do Linfócito de Burkitt,
possuindo células grandes com nucléolos, vacúolos e basofilia citoplasmática
(Figura 4) (SANCHEZ et al , 2007; FADEL, 2010).
Tais características celulares tanto de imunofenotipagem quanto de
morfologia citoquímica são fatores cruciais para o diagnóstico leucêmico. O
material para analise geralmente é coletado através de punção lombar, biópsia
de medula óssea ou aspirado. Adicionalmente, faz-se uma distensão
sanguínea com células de sangue periférico, biópsia ou aspirado de medula
óssea corado com o método Wrigth-Giemsa, segundo o protocolo da FAB
(AMERICAN CANCER SOCIETY, 2013).
As manifestações clínicas encontradas nos pacientes leucêmicos são
resultantes da substituição das células normais pelas células neoplásicas.
Segundo SILVA (2009), dois terços apresentam sintomas inespecíficos quatro
semanas antes do diagnóstico como dor óssea, fadiga e letargia. Sintomas
relacionados à anemia gerada são os mais frequentes e, em seguida,
aparecem os sintomas relacionados à trombocitopenia que são as petéquias,
sangramentos nas excreções, equimoses e epistaxe.
Outros sintomas e sinais que ocorrem são relacionados às infecções que
surgem devido à imunossupressão decorrente das alterações celulares. Tais
sintomas e sinais podem ser febre, pneumonias, faringite e sepse. A ocorrência
de hepatoesplenomegalia está presente em dois terços dos pacientes e em
caso de adenomegalia, não há dores e geralmente mostra-se generalizada. Em
25% a 40% dos casos pode ocorrer dor óssea (SILVA, 2009).
SILVA&GOMES
Página 10
Figura 2. Células blásticas referentes à LLA, subtipo L1 (FADEL, 2010).
Figura 3.
Células blásticas referentes à LLA subtipo L2 (FADEL,
2010).
Figura 4. Células blásticas referentes à LLA, subtipo L3 (FADEL, 2010).
SILVA&GOMES
Página 11
Para escolher o tipo de tratamento a ser utilizado deve-se levar em
consideração a idade, o quadro clínico do paciente e os resultados laboratoriais
obtidos. A indução terapia inicial, também deve inibir a chegada da doença no
sistema nervoso central (SNC), por isso, também é aconselhada uma
quimioterapia intratecal (HAMERSCHLAK, 2008).
Com a observação dos fatores acima, diversos protocolos foram
postulados para o tratamento da LLA. Segundo PEDROSA & LINS (2002), o
tratamento da leucemia com base nos protocolos terapêuticos teve seu início
em 1948 com o Dr. Sidney Farber, o qual publicou um trabalho em que 50
crianças com LLA tratadas com aminopterina obtiveram uma sobrevida de mais
5 anos. Como tal número representava uma percentagem muito pequena do
total, outros trabalhos foram desenvolvidos por Farber com o objetivo de
descobrir novas drogas eficazes. A partir daí, os corticosteróides, as
antipurinas e a vincristina foram descobertas.
LAKS et al. (2003) relataram que atualmente cerca de 75% das crianças
tratadas podem chegar à cura devido aos protocolos existentes de terapias
complementares além da quimioterapia intensiva. O mesmo trabalho cita o
protocolo desenvolvido pelo grupo Berlim-Frankfurt-Munique (BFM) como um
protocolo de estratificação por grupo de risco. O objetivo do protocolo é induzir
uma remissão de <5% de blastos presentes na medula óssea, além de
restaurar uma hematopoiese normal. Completa a fase de indução, passa-se
para a consolidação, onde basicamente aplicam-se novamente as drogas da
indução com o objetivo de reduzir as células presentes não visualizadas na
microscopia. Em seguida, põe-se em prática a fase de manutenção que tem
por objetivo erradicar as células residuais. Tal fase possui uma intensidade
quimioterápica menor. Logo no começo do tratamento, na indução, faz-se
concomitantemente uma profilaxia para evitar a chegada da doença ao SNC,
sendo esta realizada através de quimioterapia e radioterapia. Em seu estudo,
LAKS e colaboradores (2003) compararam as duas versões do Protocolo BFM
(91 e 95), porém não encontraram diferença significativa entre as sobrevidas
alcançadas em cada um. A Tabela 3 expõe o protocolo BFM 95.
SILVA&GOMES
Página 12
Segundo CAZÉ et al. (2010), o Grupo Brasileiro de Tratamento de
Leucemia na Infância (GBTLI) recomenda para o tratamento de crianças com
LLA um protocolo que classifica o paciente pelos seus fatores genéticos, pelo
seu grupo de risco, tratamento, parâmetros hematológicos e probabilidade de
reincidência da doença. Este protocolo, denominado GBTLI-99, encontra-se
demonstrado no Quadro 1, de acordo com sua classificação de risco. Segundo
o autor, com sua aplicação, foi alcançado um índice de remissão de 93,5% e
uma sobrevida de 88,1% dos pacientes.
INFECÇÕES OPORTUNISTAS EM PACIENTES PEDIÁTRICOS COM LLA
A submissão à quimioterapia confere um grande débito ao sistema
imune do paciente leucêmico. Tal mielossupressão deixa o individuo exposto a
uma série de infecções, como já dito anteriormente. ALEXANDER et al. (2011)
expuseram em seu estudo que pacientes com LLA reincidente estão mais
propensos a desenvolver quadros infecciosos, sendo documentada uma taxa
de infecção de 79,4% em pacientes com recaída por bloco de tratamento.
CUNHA (2011) relatou que as complicações pulmonares possuem taxas
significativas em crianças com leucemias agudas, sendo a infecção a mais
incidente causa assumindo uma taxa de 92,4%. Outros fatores associados são
reações pulmonares ao tratamento da doença, extensão da leucemia para os
pulmões, a decorrência de um novo processo patológico ou a união desses
fatores. Portanto, é possível notar que as infecções são as grandes vilãs na
tentativa de garantir uma boa sobrevida para pacientes leucêmicos.
SILVA&GOMES
Página 13
Tabela 3. Planejamento terapêutico do protocolo de tratamento BFM-95 utilizado
no tratamento de crianças com LLA (LAKS et al., 2003).
SILVA&GOMES
Página 14
Tabela 3 (cont.). Planejamento terapêutico do protocolo de tratamento BFM -95
utilizado no tratamento de crianças com LLA (LAKS et al., 2003).
SILVA&GOMES
Página 15
Quadro 1. Protocolo GBTLI-99 para pacientes com alto risco de recaída (CAZÉ et
al., 2010).
SILVA&GOMES
Página 16
A alteração celular apresentada na leucemia unida à quimioterapia
aplicada gera uma forte imunossupressão aos pacientes leucêmicos, sendo
que os pacientes infantis ficam ainda mais debilitados, uma vez que seu
sistema imune ainda está em formação. A neutropenia complementada com a
destruição de barreiras físicas são fatores muitos importantes para a ocorrência
das infecções oportunistas, tendo em vista que a maioria delas provém de
micro-organismos presentes em nossa microbiota (GABE et al., 2009). Estas
infecções se estabelecem na depleção de linfócitos de memória T CD4. Essas
células são alteradas na LLA e, por conseguinte, não conseguem fazer um
recrutamento eficaz de macrófagos para levar o micro-organismo à morte
(MARINELLA, 2010).
As infecções pulmonares têm-se mostrado as mais incidentes nos casos
de leucemias agudas, compreendendo 40% das infecções (ERDUR et al.,
2008). Dentre os micro-organismos responsáveis pelas pneumonias, os fungos
ocupam o segundo lugar no ranking dos mais incidentes, estando atrás
somente das bactérias Gram-negativas (principalmente Escherichia coli e
Pseudomonas aeruginosa) (GABE et al., 2009). Contudo, as infecções fúngicas
possuem importante relevância para a morbimortalidade dos pacientes com
imunossupressão e alguns dos principais agentes envolvidos são Aspergillus
spp. e Candida spp. (ERDUR et al., 2008; BARANDA et al. , 2011).
A infecção por Aspergillus spp. garante um número significativo de casos.
Um estudo feito por PAGANO et al. (2006) mostrou uma grande incidência de
aspergilose e candidíase pulmonar em pacientes com leucemia linfóide.
Aspergillus spp. é um fungo que causa infecções graves em pacientes
imunodeprimidos e que sobrevive na natureza. Sua transmissão se dá pelas
vias
aéreas
podendo
causar,
na
maioria
das
vezes,
aspergilose
broncopulmonar alérgica e aspergilose invasiva pulmonar. Entretanto, existem
casos de sinusite causada por aspergilose e de comprometimento do SNC. A
aspergilose broncopulmonar se dá pela destruição das vias aéreas em
resposta imune ao fungo e apresenta vários episódios de obstrução brônquica,
inflamação e impactação mucóide. Nos casos em que não há tratamento a
doença pode evoluir para comprometimentos pulmonares irreversíveis, fibrose
SILVA&GOMES
Página 17
e bronquiectasias. A aspergilose invasiva pulmonar tem se mostrado muito
incidente em pacientes com profunda imunossupressão. Pode se apresentar
sob a forma broncoinvasiva ou angioinvasiva, sendo a segunda a mais
frequente (KALIL et al., 2006; LEÃO et al., 2006; SALES, 2009; FRARE &
SILVA, 2010).
As infecções por Candida spp. vêm se tornando cada vez mais frequentes
em pacientes imunodeprimidos. Aproximadamente 20 espécies patogênicas já
foram detectadas, sendo, C. albicans, C. glabrata e C. tropicallis, as mais
encontradas e estando, geralmente associadas, à alta taxa de mortalidade,
mesmo quando os pacientes estão em terapia antifúngica (MACEDO et al.,
2009).
Além das infecções por Aspergillus spp. e Candida spp., a pneumonia por
Pneumocystis jirovecii também é uma infecção fúngica muito importante em
pacientes imunodeprimidos, que se não for tratada ou prevenida corretamente,
pode se desenvolver em 75% dos pacientes, podendo levar à morte. (BAEZESCUDERO et al., 2004). Segundo FEIMBERG (2009), a pneumocistose foi o
diagnóstico que deu início à descoberta da AIDS em 1981. Todavia, ZAHAR et
al. (2002) relatam que antes da AIDS, a pneumocistose já tinha como alvos
principais pacientes com leucemia, linfoma, desnutrição, deficiência de células
T, pacientes terminais e também aqueles que faziam terapias com esteróides.
Até os dias de hoje a pneumocistose está no topo do ranking de infecções
oportunistas com risco de morte. Cabe ressaltar que em pacientes
imunocompetentes apresenta-se geralmente assintomática. CARMONA et al.
(2010) explicaram a citação feita por ZAHAR et al. (2002) de que a
pneumocistose pode ser mais grave em pacientes que recebem quimioterapia
do que em pacientes portadores do vírus HIV: na verdade, a infecção por tal
fungo gera uma resposta inflamatória exagerada, o que agrava ainda mais o
estado de oxigenação dos pacinetes oncológicos.
SILVA&GOMES
Página 18
INFECÇÃO POR Pneumocystis jirovecii
Pneumocystis jirovecii, antes conhecido por Pneumocystis carinii, por
muitos anos não teve sua classificação conhecida. Porém, recentemente foi
classificado como um fungo, devido a sua análise de DNA, sendo incluído na
família dos Aschomycetos. O primeiro a caracterizar este micro-organismo foi o
pesquisador Carlos Chagas em 1909, o qual confundiu o agente com o
Trypanosoma cruzi. Mais tarde, Antonio Carinii ao observar cistos em ratos
com tripanossomíase enviou o material para Laveran no Institute Pasteur em
Paris. Dois anos depois, Laveran observou tais cistos em ratos sem
tripanossomíase e, com isso, nomeou o agente como Pneumocystis carinii, em
homenagem a Antonio Carinii. A princípio, P. carinii era classificado como um
protozoário, pois não possuía alguns fenótipos referentes aos fungos, não
respondia a tratamento com antifúngicos e sim a medicamentos usados contra
protozoários, além de sua morfologia e patologia serem bastante semelhantes
as de protozoários (TOMIO & SILVA, 2005b).
Entretanto, foi descoberto que o DNA de cepas de Pneumocystis que
infectam humanos pertence a outra espécie. Sendo assim, em homenagem ao
parasitologista Otto Jirovec,
o
nome deste fungo foi alterado
para
Pneumocystis jirovecii ― apesar de não oficialmente, devido à falta de estudos
confirmatórios (TOMIO & SILVA, 2005b). Todavia, recentemente, com o avanço
das pesquisas, foi descoberto que P. jirovecii é um fungo ubíquo de tropismo
pulmonar que infecta somente mamíferos (VARELA AGUILAR et al., 2006).
Nesse sentido, ainda existem muitas pesquisas para incluir P. jirovecii em
outra classificação taxonômica, tendo em vista que sua posição filogenética
ainda não foi bem estabelecida pela incerteza dos critérios de aceite para fungo
ou protozoário: seu RNA ribossomal o encaixa na classificação de fungo,
porém outros fatores como sua variação de antígenos de superfície,
assemelham aos observados em protozoários. Tais identificações tornam o P.
jirovecii um organismo órfão (WAZIR & ANSARI, 2004).
SILVA&GOMES
Página 19
Tais indefinições também existem quanto à dificuldade no isolamento e
cultivo de P. jirovecii: sua cultura in vitro ainda não é possível, tornando ainda
mais complicada a descoberta de seu genoma. Por exemplo, para se obter
uma boa amostra, é preciso coletar grande quantidade de material biológico ―
o qual muitas vezes se apresenta contaminado ―, pois é necessário de 2 a
5µg de DNA puro para realizar o sequenciamento gênico (CISSÉ et al., 2013).
Alguns estudos descreveram que P. jirovecii possui uma espessa cápsula
rica em carboidratos, como manose, glicose e β-1,3,D- glucano, o que facilita o
escape de mecanismos de defesa do organismo, como a fagocitose. A
presença de fitoesteróis também é notada em sua fração lipídica, sendo este
comum em membranas de plantas e fungos (Figura 4) (MORALES-AGUIRRE
et al., 2004).
A pneumonia causada por P. jirovecii (PCP) é uma pneumonia intersticial
severa. A ocupação dos trofozoítos nos espaços aéreos provoca a formação de
exsudatos ricos em proteínas formando um shunt arteriovenoso intrapulmonar,
espessamento da membrana alveolar e inflamação parenquimatosa. Esses
processos resultam em edemas e fibrose pulmonar (TOMIO & SILVA, 2005 a).
Os pacientes que desenvolvem PCP apresentam como sintomas principais
dispnéia progressiva, tosse não produtiva e febre baixa. Pode ocorrer o
aparecimento de pneumotórax, o qual é notado com dor pleurítica e dispneia
aguda. (THOMAS & LIMPER, 2004).
A transmissão do PCP se dá através das vias respiratórias. Estudos
mostram que a infecção se dá na primeira infância: em crianças saudáveis, os
sintomas se apresentam subclínicos e brandos. Em contrapartida, em crianças
imunodeprimidas a forma grave da doença pode se desenvolver. Em relação a
sua patogenia, acredita-se que ao ser infectado nos primeiros anos de vida, o
individuo permanece com o micro-organismo na forma latente no pulmão até
que haja uma imunossupressão grave. No entanto, outros estudos apresentam
a hipótese de haver uma nova aquisição do patógeno, tendo em vista que a
análise genotípica das cepas de alguns pacientes relacionou-as com o local do
diagnóstico e não com o local de origem do paciente (FEIMBERG, 2009).
SILVA&GOMES
Página 20
Como mencionado anteriormente, a morfologia do P. jirovecii é
semelhante a do reino Protozoa. Sendo assim, ele possui formas extracísticas
e intracísticas. Seus cistos possuem o diâmetro de 5 – 8 µm e apresentam-se
na forma oval com 4 à 8 esporozoítos nucleados. Na maioria das vezes,
assumem um formato de capacete tendo em vista que tem facilidade de se
colapsarem. Os trofozoítos são as formas mais vistas. Possuem um diâmetro
de 2 – 5 µm e assumem formato pleomórfico com um núcleo geralmente
central (FEIMBERG, 2009). MORALES–AGUIRRE et al. (2004) relataram que
no ciclo de vida do P. jirovecii, os trofozoítos (forma assexuada) se replicam e
os cistos (forma sexuada) se reproduzem, liberando corpos intracísticos. Seu
processo se dá no pulmão, tendo em vista que os trofozoítos tem tropismo
pelas células alveolares do tipo I (CUSHION et al., 2010). O ciclo da infecção
causada por este micro-organismo foi descrito por THOMAS & LIMPER (2004).
Segundo os autores, o trofozoíto adere firmemente às células alveolares do
tipo I, estabelecendo a infecção. Estes ainda afirmam que o ciclo do
Pneumocystis é bastante complexo (Figura 5).
Figura 4. Diagrama da membrana celular fúngica. Fonte: DIOMEDI, 2004.
SILVA&GOMES
Página 21
Para se chegar ao diagnóstico de pneumocistose, uma série de exames deve
ser realizada, dentre eles o lavado bronco-alveolar (LBA), a detecção por
anticorpos e a reação em cadeia da polimerase (PCR). A escolha do
diagnóstico a ser usado será dada pelo médico. Exames laboratoriais como o
de hipoxemia são muito importantes, pois uma PaO 2 menor que 80mm Hg
ocorre em 80% dos casos, sendo um ótimo marcador (FEIMBERG, 2009).
A radiografia pulmonar apontando as infiltrações intersticiais iniciadas nas
áreas perihilares e que se espalham para os campos pulmonares mais baixos e
mais altos em formato de “borboleta” também auxilia no diagnostico. O LBA é o
exame alternativo ao escarro: sua sensibilidade é de 95% a 99%. Geralmente
faz-se o lavado unilateral, entretanto, sabe-se que o bilateral aumenta em 10%
a confirmação do diagnóstico. A biópsia transbrônquica é um exame que pode
ser adicional ao LBA, se forem realizados os dois procedimentos a
sensibilidade fica próximo a 100%, porém, por seu risco de formar
pneumotórax e por sua maior complexidade, tendo em vista que não pode
haver esmagamento celular e deve haver coleta de no mínimo 20 alvéolos
(FEIMBERG, 2009).
Por fim, o método mais seguro e mais barato é o escarro induzido,
utilizado em centros com mais experiência em diagnostico de P. jirovecii. A
sensibilidade deste teste varia de 75% a 95%, de acordo com a coleta da
amostra e da coloração. O teste é mais bem sucedido quando a amostra é
coletada por nebulização ultrassônica de salina tratada com agentes
mucolíticos para solubilizar os fragmentos orais antes da centrifugação.
A
utilização de anticorpos monoclonais e coloração fluorescente também são
fatores que aumentam as chances de identificação do micro-organismo, no
entanto, devido à sensibilidade do teste ter uma variação larga, em caso
negativo confirma-se com outro método (FEIMBERG, 2009).
SILVA&GOMES
Página 22
Figura 5. Ciclo do Pneumocystis jirovecii. Figuras A, B e C: fotomicrografias de
microscopia eletrônica de transmissão. A: trofozoíto firmemente aderido à parede
alveolar. Durante a infecção, o número de trofozoítos é bem maior do que o de
cistos (cerca de 9:1), sendo a maioria haplóide. B: os trofozoítos se agregam. C:
os eventos que conduzem à formação do cisto não são claros, mas acredita-se
que os trofozoítos formem cistos que contêm dois, quatro, ou oito núcleos, de
acordo com seu amadurecimento (THOMAS & LIMPER, 2004).
SILVA&GOMES
Página 23
O tratamento de primeira escolha para pneumocistose é a combinação
dos antimicrobianos sulfametoxazol/trimetoprim (SMZ/TMP). O sulfametoxazol
(SMZ) pertence à classe das sulfonamidas, que são drogas bacteriostáticas
que inibem a síntese de purinas e pirimidinas nas bactérias. Já o trimetoprim
(TMP) é um derivado das pirimidinas que inibe a dihidrofolato redutase. Juntos,
os dois antimicrobianos agem inibindo a formação do ácido dihidrofólico,
componente importante na síntese de proteínas de micro-organismos (Figura
6) (TAVARES, 1996; PHILIP et al., 2003). Estudos mostram que a associação
SMZ/TMP possui ação bactericida, uma vez que associados têm um efeito de
sinergismo
em
micro-organismos
sensíveis,
além
de
possuir
alta
biodisponibilidade oral. Os mecanismos de ação bactericidas seriam a inibição
da síntese de proteínas, além da inibição da síntese de parede celular (devido
à inibição da síntese de fosfatídeos). Além de uma boa eficácia, o SMZ/TMP
possui baixo custo e apresenta poucos efeitos adversos ao paciente. Todavia,
a profilaxia de pacientes em quimioterapia é realizada por longos períodos de
tempo, sendo seu uso condicionado a uma avaliação prévia pela equipe
médica, uma vez que o mesmo pode se tornar tóxico para o paciente devido ao
seu comprometimento da via do ácido fólico, muito importante para a
renovação das células sanguíneas humanas (TAVARES, 1996).
P. jirovecii não é sensível a muitos antifúngicos por não fazer a síntese de
esteróides (MORALES-AGUIRRE et al., 2004). Segundo WAZIR & ANSARI
(2004), a utilização do SMZ/TMP na terapia em pacientes HIV-positivo é feita
por 21 dias, contrastando com a terapia utilizada em pacientes “não HIV”, que
possui a duração de 14 a 17 dias. ZULUAGA (2012) citou que a dose
recomendada para tal medicamento é de 75-100 mg/kg/dia de SMZ e 15 a 20
mg/kg/día de TMP, sendo aplicada por via intravenosa ou oral de 6-8 horas/dia.
Vale ressaltar que o Formulário Terapêutico Nacional (BRASIL, 2010)
especifica que as doses devem ser de 6-12 horas/dia. Entretanto, muitos
pacientes são intolerantes ou alérgicos a tal associação, sendo necessário
utilizar outras opções como a pentamidina, atovaquona, a dapsona e
clindamicina/primaquina.
SILVA&GOMES
Página 24
Figura 6. Mecanismo de ação do SMZ/TMP. Fonte: LIMA et al., 2004.
O uso associado de corticosteróides é feito quando o paciente apresenta
saturação de oxigênio < 70 mmHg ou quando a diferença aovéolo-arterial se
mostra >35mmHg. Estudos mostram que tal associação aumenta a oxigenação
e reduz em 40% o risco de morte (ZULUAGA, 2012).
A pentamidina é um antiprotozoário que tem seu mecanismo de ação
ainda desconhecido. Em sua estrutura química observa-se um sal isetionato
formado por diaminas aromáticas. Estudos mostraram sua utilização também
na profillaxia ao PCP (ROSENTHAL, 2010). A pentamidina pode ser usada nas
formas de aerossol e endovenosa. A pentamidina venosa é uma alternativa ao
SMZ/TMP para o tratamento da pneumocistose, porém possui efeitos adversos
indesejáveis como nefrotoxicidade, hipoglicemia e hipotensão postural
(FEINBERG, 2009). Contudo, atualmente também tem sido empregada em
aerossol. Estudos mostraram que suas partículas chegam diretamente aos
pulmões, evitando o alcance sanguíneo e diminuindo os efeitos adversos (LIMA
et al., 2004).
SILVA&GOMES
Página 25
A atovaquona é um antifúngico que atua na cadeia de transporte de
elétrons. Tem como efeitos adversos: exantema, diarreia, alteração das
transaminases e cefaleia. Sua desvantagem é a de não ter ação em bactérias,
sendo bastante restrito em seu espectro de ação (GRAMBA et al. , 2012).
O mecanismo da dapsona é semelhante ao do SMZ/ TMP: ela inibe a
síntese do ácido fólico e associada ao trimetoprim ganha um efeito sinérgico,
porém, há incidência de metemoglobinemia em pacientes em uso de dapsona.
Tal observação também restringe seu uso (GRAMBA et al., 2012).
O uso da clindamicina associada à primaquina é feito em casos de
doença leve ou moderada ou em alternativa ao SMZ/TMP. A primaquina é um
antimalárico e, quando associada à clindamicina (que é um inibidor de síntese
proteica), possui uma boa ação contra PCP, embora não alcance a eficácia do
SMZ/TMP. O mecanismo de ação da associação é desconhecido (FEIMBERG,
2009; CHAMBERS, 2010).
Antimicóticos que atuam bloqueando a síntese de β-1,3, glucano,
como as equinocandinas e a papulocandina, têm se mostrado eficazes na
terapia contra pneumocistose. As equinocandinas, como a caspofungina, agem
inibindo a β-1,3, glucano sintetase na parede celular, causando o colapso
osmótico e, consequentemente, a lise celular (DIOMEDI, 2004; MORALESAGUIRRE & ANSERI, 2004). Entretanto, ainda existem muitos efeitos
indesejáveis associados a todos esses medicamentos. Por isso, pesquisas
para a descoberta de um medicamento para o tratamento da pneumocistose
vêm sendo cada vez mais incentivadas (KAMBOJ et al., 2006).
O USO DO SMZ/TMP NA PROFILAXIA CONTRA P. jirovecii
Devido à alta incidência da pneumocistose em imunodeprimidos, o uso da
profilaxia é necessário para diminuir o aparecimento de casos, sendo esta
sugerida quando os pacientes apresentarem contagem de linfócitos T CD4
abaixo de 200/mm3 (MARINELLA, 2010). Diversas pesquisas mostram uma
SILVA&GOMES
Página 26
boa eficácia do SMZ/TMP para a profilaxia da pneumocistose em pacientes
leucêmicos. A profilaxia utilizada em pacientes pediátricos não possui diferença
da profilaxia realizada em pacientes adultos. Além de ser eficaz contra a
pneumocistose, este medicamento também atua contra outras infecções
frequentes em pacientes imunocomprometidos, justificando sua opção como de
primeira escolha (MACHADO, 2009). Sua dose recomendada para profilaxia
em crianças maiores de 1 mês é de 25mg/Kg de sulfametoxazol + 5 mg/Kg de
trimetoprim a cada 12 horas, 3 vezes na semana, sendo dias alternados ou
consecutivos (BRASIL, 2010).
Muitos autores defendem o uso do SMZ/TMP tendo em vista sua eficácia,
que alcança taxas de 89% a 100% de proteção (GREEN et al., 2007). Porém,
seus efeitos adversos podem ser danosos para os pacientes, principalmente
aqueles com imunossupressão. LINDEMULDER & ALBANO (2007) relataram
em seu estudo com crianças leucêmicas o aparecimento de neutropenia em
pacientes fazendo o uso profilático de SMZ/TMP duas vezes por semana. Esta
neutropenia permaneceu por mais tempo, aproximadamente o dobro, quando
comparada a outras drogas profiláticas. WORTH et al. (2005) também citaram
a anemia megaloblástica, devido a deficiência de folato, insuficiência renal
grave e porfiria. Segundo os autores, outros estudos relataram que a
concomitância de uso deste medicamento com o metotrexato aumenta a
toxicidade do último, havendo pancitopenia e reduzindo a excreção renal.
Porém, THOMAS & LIMPER (2004), citaram que em um estudo com crianças
administrando até 25 mg de metotrexato não houve nenhuma alteração, porém
ele atenta que deve ser realizada a monitoração das funções sanguíneas e
hepáticas, além de reposição de folato diária. Com isso, WORTH et al. (2005),
advertem para a necessidade de uma alternativa medicamentosa para esses
casos por questão de prevenção. Além de causar efeitos indesejáveis,
MADDEN et al. (2006) afirmaram que é comum haver alergia ou intolerância
em pacientes tratados com SMZ/TMP. GELLER et al. (2008), atribuiu a alergia
à sulfonamidas à processos como: a deficiência na redução das hidroxilaminas,
metabólitos reativos oxidativos, pelas reservas de glutationa; a expressão de
citocinas e a oxidação das sulfas em metabólitos nitrosos.
SILVA&GOMES
Página 27
Tendo como base os riscos supracitados, mostra-se necessário a
disposição de outra droga de escolha.
As alternativas para a profilaxia com SMZ/TMP são parecidas com as
alternativas para o tratamento. A pentamidina inalatória é uma opção na
profilaxia com pacientes não responsivos ou com alguma incompatibilidade
com o SMZ/TMP. GRAMBRA et al. (2012) recomendaram a profilaxia com 300
mg de pentamidina inalatória por mês. KIM e colaboradores (2008)
acrescentaram que apesar de não possuir uma eficácia equivalente ao
SMZ/TMP, a pentamidina inalatória tem avançado em seus resultados, sendo
sua maior desvantagem a necessidade de uma aparelhagem especializada e
de manipuladores disponíveis para a administração. Além disso, eles
compararam a profilaxia realizada com atovaquona com a realizada com
SMZ/TMP em crianças leucêmicas e/ou transplantadas de medula óssea. Em
seus resultados, os pacientes que utilizaram a atovaquona não desenvolveram
PCP. Entretanto, não foi possível a comparação devido à descontinuação do
uso de SMZ/TMP, tendo em vista o grande número de pacientes com
intolerância.
PRASAD et al., (2008) publicaram uma pesquisa referente a alternativas
de profilaxia para PCP e em seus resultados o uso do SMZ/TMP permaneceu
com excelência na prevenção. Dos 143 pacientes que fizeram o uso do
SMZ/TMP, apenas 5% desenvolveram PCP. Em contrapartida, a profilaxia com
pentamidina intravenosa não obteve sucesso em seus resultados, tendo em
vista que cerca de 15% dos pacientes que a utilizaram desenvolveram PCP.
Tais números unidos a outros estudos feitos pelos autores restringem o uso da
pentamidina intravenosa como agente profilático para PCP.
A caspofungina é uma equinocandina e atua inibindo a síntese de β 1 -3glucano. Sua real eficácia ainda está sendo estudada. CUSHION et al. (2010)
fizeram um estudo comparativo entre as equinocandinas (micafungina,
caspofungina e anidulafungina). A caspofungina mostrou-se a mais eficaz no
estudo e em uma terapia de associação com SMZ/TMP poderia ser mais rápida
na eliminação da doença, diminuindo o índice de mortalidade. Além disso, não
SILVA&GOMES
Página 28
houve aparecimento de eventos adversos tóxicos para tal medicamento.
Porém, KIM et al. (2013) mostraram resultados insatisfatórios em relação à
caspofungina. Segundo estes autores, a taxa de sobrevivência a infecção com
a profilaxia com caspofungina foi mínima, sendo a associação clindamicinaprimaquina e a pentamidina mais eficazes que esta. Já XIANG-DONG e
colaboradores (2009) defenderam o uso da caspofungina como alternativa para
casos severos de PCP, complementando que sua ação também é destinada a
outras infecções como as causadas por Candida spp. e Aspergillus spp.
Estudos apontam a grande eficácia do SMZ/TMP no combate à PCP em
imunodeprimidos. RUNGOE et al. (2010) publicaram um estudo feito com 171
crianças portadoras de LLA com uma média de idade de 4 anos. Em seu
estudo, eles fizeram comparações com outros autores os quais também
provaram a eficácia desta profilaxia. Porém, sabe-se que tal associação é
responsável por relevantes efeitos adversos em pacientes que fazem seu uso.
MORI et al. (2003) analisaram as desordens eletrolíticas (hipercalemia e
hipernatremia) causadas em altas doses de SMZ/TMP, sendo o efeito dosedependente e podendo levar a insuficiência renal. Além do distúrbio eletrolítico,
outros efeitos são apontados na utilização do SMZ/TMP, como rash cutâneo,
síndrome de Steves Johnson e efeitos gastrointestinais (GELLER et al., 2008).
Por outro lado, AGRAWAL et al. (2011) publicaram um estudo feito em crianças
com LLA mostrando que a diminuição da frequência da administração de
SMZ/TMP para 2 vezes por semana diminuía a mielossupressão causada pelo
medicamento.
Além da existência das limitações ao uso do SMZ/TMP, deve ser
lembrado o conceito de resistência microbiana. O uso intenso deste
medicamento para a profilaxia pode selecionar micro-organismos resistentes e
facilitar o desenvolvimento de infecção, onde o patógeno provavelmente não
responderá ao tratamento com este medicamento de escolha (ALEXANDER et
al., 2012). Apesar da dificuldade no cultivo de
P. jirovecii, dados
epidemiológicos de pacientes que não respondem ao SMZ/TMP e análises
moleculares apontam para a existência de espécies resistentes (KIM et al.,
2008). A suspeita da origem de tal resistência é baseada em experiências de
SILVA&GOMES
Página 29
outros patógenos tratados com sulfas. Mutações no gene dhps (proteína
dihidropteroato sintetase) inviabilizam o mecanismo de ação do SMZ/TMP e
dapsona.
Também foi demonstrado que tal resistência não é conferida
somente ao Pneumocystis, mas também a outras bactérias existentes no
hospedeiro (HUANG et al., 2004). MATOS et al. (2010) afirmaram que a
mutação é apresentada nos loci 55 e 57 do gene dhps. Porém, existem
pacientes que conseguem obter êxito no tratamento com sulfas mesmo com a
mutação presente. Isso, os leva a discutir a existência de outra mutação
relacionada ao gene. Nesse sentido, CISSÉ e colaboradores (2008) discutiram
a importância do sequenciamento gênico de P. jirovecii. Segundo os autores, aí
está a chave para o desenvolvimento de novos medicamentos, vacinas e meios
de cultura para habilitar o cultivo de tal micro-organismo.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
A
PCP
é
a
principal
causa
de
mortalidade
em
pacientes
imunocomprometidos, possuindo alta relevância clínica em pacientes com
câncer, principalmente os pediátricos, o que aumenta a necessidade da
profilaxia. Além disso, com base nos dados analisados, pode-se sugerir que a
associação SMZ/TMP permanece sendo a melhor escolha para a prevenção de
pneumocistose intersticial na criança com LLA. Contudo, seu uso traz diversas
limitações, baseadas em seus potenciais efeitos adversos e ao grande número
de pacientes intolerantes e alérgicos.
Todavia,
medicamentos
alternativos
ainda
não
possuem
eficácia
equivalente ao SMZ/TMP, deixando o paciente mais exposto ao risco de
infecção. Para tanto, faz-se necessário o investimento em estudos que
busquem novas alternativas que apresentem eficácia maior ou semelhante
para a profilaxia contra a PCP, principalmente por já terem sido observadas
cepas resistentes.
Finalmente, o conhecimento acerca dos aspectos biológicos e patológicos
de P. jirovecii está cem anos atrasado. Além disso, o desenvolvimento de
medicamentos e estudos mais aprofundados sobre os possíveis mecanismos
SILVA&GOMES
Página 30
de resistência são dificultados pela impossibilidade de cultivo in vitro deste
patógeno. Sendo assim, seu sequenciamento gênico apresenta-se como opção
mais viável para alcançar tais avanços terapêuticos.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
AGRAWAL, A.K.; CHANG, P.P.; FEUSNER, J. Twice Weekly Pneumocystis
jiroveci
Pneumonia
Prophylaxis
With
Trimethoprim-Sulfamethoxazole
in
Pediatric Patients With Acute Lymphoblastic Leukemia. J Pediatr Hematol
Oncol. USA. v.33, n. 1, p. 1- 4, 2011.
ALEXANDER, S.; NIEDER, M.; ZERR, D.M.; FISHER, B. T.; DVORAK, C. C.; L,
SUNGL. Prevention of Bacterial Infection in Pediatric Oncology: What Do We
Know, What Can We Learn? Pediatr Blood Cancer. Canadá. v.l 59, p. 16-20,
2012.
AMERICAN CANCER SOCIETY. Leucemia en niños. 2013. Acessado
http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/002289-pdf.pdf
em Janeiro de 2013.
BARANDA, F.; GOMEZ, A.; GÓMEZ, B. Antibioterapia inhalada en otras
enfermedades respiratórias. Arch Bronconeumol, Espanha. v. 47, Supl. 6, p.
24-29. 2011.
BAEZ-ESCUDERO, J.L.; GREENE, J.N.; SANDIN, R.L.; VINCENT, A.L.
Pneumocystis
carinii Pneumonia in Cancer Patients. Abstr Hematol Oncol. Flórida, v. 7, n.
1, p. 2004.
BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos
Estratégicos.
Departamento
de
Assistência
Farmacêutica
e
Insumos
Estratégicos. Formulário terapêutico nacional 2010: Rename 2010/Ministério da
Saúde, Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos, Brasília.
Ministério da Saúde, 2010, 1114 p.
SILVA&GOMES
Página 31
CARMONA, E.M; LIMPER, A.H. Update on the diagnosis and treatment of
Pneumocystis pneumonia. Ther Adv Respir Dis. USA. v. 5, n. 1, p. 41- 59,
2011.
CAZÉ, M.O.; BUENO, D.; SANTOS, M.E.F. Estudo Referencial de Um
Protocolo Quimioterápico Para Leucemia Linfocítica Aguda Infantil. Rev HCPA.
Porto Alegre, v. 30, n.1, p. 5-12, 2010.
CISSÉ, O.; PAGNI, M.; HAUSER, P.M. De Novo Assembly of the Pneumocystis
jirovecii Genome from a Single Bronchoalveolar Lavage Fluid Specimen from a
Patient. v. 4, p. 1- 4, 2013.
CHAMBERS, H.F. Tetracilcinas, macrolídeos, clindamicina, cloranfenicol e
estreptograminas. In: KATZUNG, B.G. Farmacologia Básica e clínica. Porto
Alegre. 11° Ed. AMGH, 2010, cap. 44,.p. 671-678.
DIOMEDI, A.P. Nuevos antifúngicos: Las equinocandinas. Rev Chil Infect. v.
21, n.2, p. 89- 101, 2004
ELMAN, I.; PINTO E SILVA, M.E.M. Crianças Portadoras de Leucemia Linfóide
Aguda: Análise dos Limiares de Detecção dos Gostos Básicos Revista
Brasileira de Cancerologia. São Paulo, v. 53, n. 3, p. 297-303, 2007.
ERDUR, B; YILMAZ, S; ÖREN, H; DEMIRCIOGLU, F; ÇAKMAKÇI, H; IRKEN,
G. Evaluating Pulmonary Complications in Childhood Acute Leukemias. J
Pediatr Hematol Oncol ; v.30, p.522–526, 2008.
FADEL, A.P. Investigação Laboratorial de Leucemia Linfóide Aguda. AC&T
CIENTÍFICA. v.1, n.2, p. 1-10, 2010.
FALCÃO, R. P; REGO, E.M. Leucemia linfoide aguda em adultos e crianças:
Características morfológicas e imunofenotípicas. São Paulo. Escola Brasileira
de Hematologia. 2002. v.9, p. 25-35.
SILVA&GOMES
Página 32
FARIAS, M.G.; CASTRO, S.M. Diagnóstico Laboratorial das Leucemias
Linfóides Agudas. Bras Patol Med Lab. Rio Grande do Sul. v.40, n.2, p. 91-98.
2004.
FEIMBERG, J.E. Pneumonia por Pneumocystis. In: GOLDMAN, L.; AUSIELLO,
D. (Org) Cecil Medicina. 23° Ed. Rio de Janeiro. Elsevier, 2009, cap. 362, p.
2724- 2732.
FRARE E SILVA, R. Capítulo 8 - Infecções fúngicas em imunocomprometidos.
J Bras Pneumol. v. 36, n.1, p. 142- 147, 2010.
GABE, C.; ALMEIDA, D.R.; SIQUEIRA, L.O. Avaliação de eventos infecciosos
oportunistas em crianças portadoras de leucemias. Revista Brasileira de
Hematologia e Hemoterapia. Rio Grande do Sul, v. 31, n.2, p. 74-79, 2009.
GELLER, M.; MALAMAN, M. F.; CHAVARRIA , M. L.; MOTTA, A. A.; REIS,
A.P.; ENSINA, L.F.C. Alergia a sulfas. Rev. bras. alerg. Imunopatol. Rio de
Janeiro. v. 31, n. 3, p. 102- 107, 2008.
GRAMBA, M.P.; BIDART, T. Profilaxis de neumonía por Pneumocystis jiroveci
en niños y adultos sometidos a trasplante de órganos sólidos y de precursores
hematopoyéticos. Rev Chilena Infectol. Santiago. v. 29, supl. 1. p. 19-22, 2012.
HAMERSCHLAK N.; Leucemia: Fatores prognósticos e genética. Jornal de
Pediatria - Vol. 84, Nº 4 (Supl), 2008.
INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER. Coordenação de Prevenção e Vigilância
de Câncer. Câncer da criança e adolescente no Brasil: dados dos registros de
base populacional e de mortalidade. Instituto Nacional de Câncer-INCA. Rio de
Janeiro. p. 146, 2008.
SILVA&GOMES
Página 33
KALIL, M.E.; FERNANDES,, A.L.G.; DA SILVA CURZEL, A.C.; CORTEZ, M.Z.;
LIMA, G.C.G.A. Aspergilose broncopulmonar alérgica com imagem radiológica
em “dedo de luva". J Bras Pneumol. São Paulo, v. 32, n.5, p. 472- 475, 2006.
KAMBOJ,
M.;
WEINSTOCK,
D.;
SEPKOWITZ,
K.A.
Progression
of
Pneumocystis jiroveci Pneumonia in Patients Receiving Echinocandin Therapy.
Clinical Infectious Diseases.Nova York, v. 43, p. 92-94, 2006.
KIM, S.Y.; DABB, A.A.; GLENN, D.J.; SNYDER, K.M.; CHUK, M.K.; LOEB,
D.M. Intravenous Pentamidine Is Effective as Second Line Pneumocystis
Pneumonia Prophylaxis in Pediatric Oncology Patients. Pediatr Blood Cancer.
USA. v. 50, n. 4, p. 779-783, 2008.
KIM, T.; HONG, H.L.; LEE, Y.M.; SUNG, H.; KIM, S.H.; CHOI, S.H.; KIM,
Y.S.; WOO, J.H.; LEE, S.O. Is caspofungin really an effective treatment for
Pneumocystis jirovecii pneumonia in immunocompromised patients without
human immunodefi ciency virus infection? Experiences at a single center and a
literature review. Scandinavian Journal of Infectious Diseases. Coréia. p. 1-5,
2013.
LEE,
K.Y.; HUANG,
Y.H.; LEE,
C.H.; TANG,
Y.C.; HUNG,
C.C.;
H.J.; YANG,
Acute
C.J.; KO,
psychosis
related
W.C.; CHEN,
to
use
of
trimethoprim/sulfamethoxazole in the treatment of HIV-infected patients with
Pneumocystis jirovecii pneumonia: a multicentre, retrospective study. J
Antimicrob Chemo. Taiwan. v. 67, p. 2749- 2754, 2012.
LAKS, D., LONGHI, F., WAGNER, M.B., GARCIA, P.C. Avaliação da sobrevida
de crianças com leucemia linfocítica aguda tratadas com o protocolo BerlimFrankfurt-Munique. Jornal de Pediatria. São Paulo. v. 79, n.2, p. 149-158, 2003.
LEITE, E.P.; et al ; Fatores prognósticos em crianças e adolescentes com
Leucemia Linfóide Aguda. Rev. Bras. Saúde Matern. Infant., Recife, vol. 7. p.
413-421, 2007
SILVA&GOMES
Página 34
LINDEMULDER, S.; ALBANO, E. Successful Intermittent Prophylaxis With
Trimethoprim/Sulfamethoxazole 2 Days per Week for Pneumocystis carinii
(jiroveci) Pneumonia in Pediatric Oncology Patients. Pediatrics. Colorado, v.
120, n. 1, p. 47 – 52, 2007.
LEÃO, R.C.; MARCHIORI, E.; RODRIGUES, R.; SOUZA JUNIOR, A.S.;
GASPARETTO, E.L.; ESCUISSATO, D.L. Tomografia computadorizada na
avaliação da aspergilose pulmonar angioinvasiva em pacientes com leucemia
aguda. Radiol Bras. v. 39, n. 5. p. 327- 331, 2006.
MACÊDO, D. P. C.; FARIAS, A. M. A.; LIMA NETO, R. G.; SILVA, V. K. A.;
LEAL, A. F. G.; NEVES, R. P. Infecções oportunistas por leveduras e perfil
enzimático dos agentes etiológicos. Revista da Sociedade Brasileira de
Medicina Tropical. Brasil v. 42, n. 2, p. 188-191, 2009.
MACHADO, C.P.H. Pneumocystis carinii: Estudo da infecção antes e após a
implantação da terapia antiretroviral de alta potência (HAART). Porto Alegre.
2009.
MADDEN, R.M.; PUI, C.H.; HUGHES, W.T.; FLYNN, P.M.; LEUNG, W.
Prophylaxis of Pneumocystis Carinii Pneumonia With Atovaquone in Children
With Leukemia. Cancer. v. 109, n.8, p.1654-1658, 2007.
MARINELLA, M.A. Pneumocystis jiroveci (carinii) pneumonia. In: _____
Handbook of cancer emergencies. United States of America .Cap. 71.. p. 361363, 2010.
MARTÍNEZ-MANCILLA, M., ZAFRA-DE LA ROSA, G., REYNOSO-GÓMEZ,
E., ASTUDILLO-DE
LA
VEJA,
H., NAMBO-LUCIO,
Mde
J., BENÍTEZ-
BRIBIESCA, L., MARTÍNEZ-AVALOS, A., RIVERA-LUNA, R., GARIGLIO, P. La
hemato-oncología molecular y las nuevas estrategias terapêuticas específicas
en leucemia. Gac Méd Méx. Mexico, v. 142, n. 2, p. 145-150, 2006.
SILVA&GOMES
Página 35
MORALES-AGUIRRE, J.J,; VILLALOBOS-ACOSTA, C.P.; LINARES-SALAS,
V.H.; SOLÍS-ORTEGA, A.M.; GÓMEZ-BARRETO, D.; CASHAT-CRUZ, M.
Neumonía por Pneumocystis carinii en niños infectados por el virus de
inmunodeficiencia humana (VIH). Gac Méd Méx. México, v. 140, n. 1, p. 59-70,
2004.
MORI, H.; KURODA Y, IMAMURA S, TOYODA A, YOSHIDA I, KAWAKAMI
M, TABEI K. Hyponatremia and/or Hyperkalemia in Patients Treated with the
Standard Dose of Trimethoprim-sulfamethoxazole. Internal Medicine. Saitama.
v. 42, n. 8, p. 665-669, 2003.
OLIVEIRA, R. A. G.; NETO, A.P. Fisiopatologia e diagnóstico laboratorial das
neoplasias hematológicas e doenças correlacionadas. In: OLIVEIRA, R. A. G.;
NETO, A.P. Anemias e leucemias: Conceitos básicos e diagnóstico por
técnicas laboratoriais. 1 ed. Rio de Janeiro, ROCA, p. 111- 127, 2004.
PAGANO, L.; FIANCHI, L.; LEONE, G. Fungal pneumonia due to molds in
patients with hematological malignancies. J Chemother . Itália, v. 18, n. 4, p.
339- 352. 2006.
PEDROSA, F.; LINS, M.; Leucemia linfóide aguda: uma doença curável. Rev.
Bras. Saúde Matern. Infant., Recife, vol. 2: p. 63-68. 2002
PHILIP A. MASTERS, MD.; THOMAS A. O’BRYAN, MD.; et al . Trimethoprim –
Sulfamethoxazole revisited. Arch Intern Med. Vol. 63, 2003.
PRASAD, P.; NANIA, J.J.; SHANKAR, S.N. Pneumocystis Pneumonia in
Children Receiving Chemotherapy. Pediatr Blood Cancer, p. 896- 898, 2007,
ROSENTHAL,
P.J.
Fármacos
antiprotozoários.
In:
KATZUNG,
B.G.
Farmacologia Básica e clínica. 11° Ed. Porto Alegre. AMGH, 2010, cap. 53, p.
767-780.
SILVA&GOMES
Página 36
SALES, M.P.U.
Capítulo 5 - Aspergilose: do diagnóstico ao tratamento.
Fortaleza. J Bras Pneumol., v. 35, n. 12, p. 1238- 1244, 2009.
SÁNCHEZ, M.A.O.; ORTEGA, M.L.O.; BARRIENTOS, J.V.R. Leucemia
linfoblástica aguda. Med Int Mex. México, v. 23, n. 1, p. 26-33, 2007.
SILVA, F. A.; Avaliação epidemiológica das leucemias linfoblásticas em
crianças brasileiras e implicação de infecções na sua patogênese. Rio de
Janeiro. 2009, 123 p. Tese de doutorado- Instituto Nacional do CâncerMinistério da Saúde.
STRINGER, J.R.; BEARD, C.B.; MILLER, R.F.; WAKEFIELD, A.E. A New
Name (Pneumocystis jirovecii) for Pneumocystis from Humans. Emerging
Infectious Diseases. Oxford, v.8, n. 9, p. 891- 896, 2002
TAVARES, W. Manual de antibióticos e quimioterápicos anti-infecciosos. 2° ed.
Rio de Janeiro, ATHENEU, 1996.
TOMIO, D.; SILVA, R.M. Pneumocistose. Arquivos Catarinenses de Medicina
V. 34, n. 4, p. 85-91, 2005a.
TOMIO, D.; SILVA, R.M. Pneumonia por Pneumocystis jirovecii: aspectos
clínicos, radiológicos e laboratoriais. Arquivos Catarinenses de Medicina V. 34,
n. 4, p. 59-65, 2005b.
THOMAS, C.F.; LIMPER, A.H. Pneumocystis Pneumonia. N Engl J Med.
Massachusetts, v. 350, p. 2487- 2498, 2004
VARELA
AGUILAR,
J.M.;
MEDRANO
ORTEGA,
F.J.;
CALDERÓN
SANDUBETE, E. Pneumocystis jirovecii: un nuevo nombre para un viejo
patógeno. Rev Clin Esp. Espanha. v. 206, n.6, p. 278-280, 2006.
WAZIR, J.F.; ANSARI, N.A. Pneumocystis carinii Infection. Arch Pathol Lab
Med. v. 128, p. 1023-1027, 2004
SILVA&GOMES
Página 37
WORTH, L.J.; DOOLEY, M.J.; SEYMOUR, J.F.; MILESHKIN, L.; SLAVIN, M.A.
THURSKY, K.A. British Journal of Cancer. Austrália. v. 92, p. 867-872, 2005.
ZAGO, M.A.; FALCÃO, R.P.; PASQUINI, R.; Hematologia: Fundamentos e
Prática. Rio de Janeiro. ATHENEU, 2001, 1042 p
ZAHAR, J.R.; ROBIN, M.; AZOULAY, E.; FIEUX, F.; NITENBERG, G.;
SCHLEMMER, B. PCP in Critically Ill Patients with Malignancy. Infectious
Diseases Society of America. France, v. 35, n. 8, p. 929-934, 2002.
ZULUAGA, I.J. Protocolo de estudio y manejo de infección por Pneumocystis
jirovecii. Infection. Colombia, v. 16, supl. 3, p. 129-131, 2012.
SILVA&GOMES
Página 38