uma revisão sobre receptores opsônicos e não

LILIANE ROSKAMP1, MARIÂNGELA PEGORARO2, PAOLA ROSA LUZ3, SANDRA CRESTANI4, ROGÉRIO SAAD VAZ5
1
Especialista em Endodontia pela USP e aluna do curso de especialização em Imunologia do
UnicenP.
2
Bióloga e especialista em Genética Humana pela PUC-PR e aluna do curso de especialização
em Imunologia do UnicenP.
3
Bióloga pela UFPR e aluna do curso de especialização em Imunologia da UnicenP.
4
Bióloga pela Faculdades Integradas Católica de Palmas e aluna do curso de especialização
em Imunologia do UnicenP.
5
Doutorando em Biotecnologia pela UFPR e professor dos cursos de farmácia e Medicina do
UnicenP.
RESUMO
O objetivo deste trabalho foi verificar o atual conhecimento sobre os receptores de células que participam da fagocitose, um mecanismo crucial de defesa envolvido na resposta imune inata. Embora não exista uma classificação clara e definida para os mesmos, estes receptores são geralmente classificados como opsônicos e não opsônicos. O primeiro grupo é representado pelas opsoninas, moléculas responsáveis por envolver o patógeno a fim de facilitar a
fagocitose pelas células fagocíticas, ou através da ativação da cascata do complemento. No
segundo grupo, o contato e ativação são feitos através de receptores, através de interações
célula-célula, sem a facilitação promovida pelas opsoninas. Mais estudos são necessários para
compreender o exato papel de cada receptor no processo imune para que se possa estabelecer uma classificação mais acurada.
Palavras-chave: fagocitose; opsonização; receptores opsônicos; receptores não opsônicos.
1 INTRODUÇÃO
O revestimento de um microorganismo com moléculas que favorecem sua destruição pelos fagócitos é conhecido como
opsonização. As opsoninas (facilitadores da
fagocitose) são proteínas que recobrem as
bactérias tornando-as mais fagocitáveis. As
principais proteínas envolvidas nesta função são: IgG, frações C3b e C3bi do sistema do complemento e fibronectina.
Os patógenos revestidos de anticorpos são reconhecidos por células efetoras
acessórias através de receptores para a
porção Fc. Essa ligação ativa o fagócito e
leva à lesão ou destruição do patógeno.
Receptores específicos para as proteínas
opsonisadoras estão presentes na parede
dos macrófagos, que se ligam ao complexo opsonina-bactéria, fagocitam a bactéria
e as matam através de mecanismos oxidativos e enzimáticos. Algumas bactérias,
como E. coli e Pseudomonas são fagocitadas independente de serem opsonisadas,
pois se ligam diretamente a receptores nos
macrófagos. Já os neutrófilos, embora expressem receptores opsônicos similares,
não possuem a maioria dos receptores independentes das opsoninas para a fagocitose. (1)
Neste trabalho abordaremos os principais receptores envolvidos na fagocitose
detalhando seus principais aspectos, bem
como a correspondente via fagocítica.
RUBS, Curitiba, v.1, n.3, p.12-16, abril/jun. 2005
artigo original \ uma revisão sobre receptores opsônicos e não opsônicos
UMA REVISÃO SOBRE RECEPTORES OPSÔNICOS E NÃO OPSÔNICOS
OPSONIC AND NONOPSONIC RECEPTORS: A REVIEW
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artigo original \ uma revisão sobre receptores opsônicos e não opsônicos
1.1 Porção Fc das Imunoglobulinas
60
Existem vários receptores opsônicos
para as subclasses de imunoglobulinas, especialmente IgG. A IgG pode funcionar como
opsonina pela ligação do imunocomplexo com
os receptores para porção Fc expressos na
superfície de macrófagos e neutrófilos. O anticorpo também pode ativar o complemento,
e quando o anticorpo e C3b opsonizam o patógeno, a ligação é grandemente favorecida.
A fagocitose pode ser grandemente potencializada quando as bactérias já ativaram o complemento, pois C3b estará fixado às bactérias
permitindo a ligação das células de defesa
através dos receptores para C3b. Os organismos que não ativam eficientemente o complemento serão opsonizados pelo anticorpo,
que pode se ligar ao receptor para Fc no fagócito. Neutrófilos, macrófagos e outros fagócitos mononucleares possuem receptores
para Fc em suas superfícies. Conseqüentemente, se o anticorpo for ligado a um patógeno, ele pode então se ligar ao fagócito através da porção Fc permitindo, assim, que o
patógeno seja ingerido e destruído pelo fagócito – o anticorpo age como opsonina. Os fagócitos podem reconhecer materiais estranhos através do componente ativado C3b do
complemento ou através do anticorpo como
opsonina, mas a fagocitose será mais eficiente se ambos estiverem presentes. Os receptores das imunoglobulinas são, também, membros da superfamília das Ig, com dois ou três
domínios. Eles contém motivos de ativação
imune do receptor dependente de tirosina
(ITAMs) ou motivos inibidores (ITIMs) que, por
interação com outras moléculas de membrana (p.ex. cadeias ã) e cinases citoplasmáticas (p.ex. Syk) e/ ou fosfatases, regulam as
vias complexas de sinalização. Além das respostas efetoras (fagocitose, endocitose, citotoxicidade dependente de anticorpo) diferentes receptores Fc também podem controlar
negativamente as cascatas inflamatórias e
fornecer uma ligação entre a imunidade inata
e adaptativa.(1)
1.2 Receptores do complemento e proteínas de membrana relacionadas
A superfície de muitos tipos celulares
exibe receptores do complemento. Os monócitos e os macrófagos expressam uma variedade de receptores heterodiméricos para os
produtos de clivagem do C3 (CR1, CR2, CR3
e CR4) e interagem com outros componentes
das vias clássica, alternativa ou induzida pela
lectina de ativação do complemento.(1)
Os receptores de C3 são os receptores mais
bem estudados até os dias de hoje. É importante frisar que estes receptores não reconhecem o C3 circulante nativo e não são bloqueados pelas proteínas plasmáticas normais.
Existem receptores para C3b, iC3b, C3d e
C3dg. Estes receptores exibem distribuições
celulares características, sendo o receptor
C3b (denominado CR1) proeminente nos eritrócitos, granulócitos, fagócitos mononucleares, linfócitos B e em 25% das células T nos
seres humanos. Contrariamente, o receptor
de C3bi (CR3) só é encontrado nas células
fagocíticas. O receptor de C3d (CR2) está presente nas células linfoblastóides, linfócitos B
e numa porção de células T. Estes receptores
ligam os vários fragmentos de C3. Se o componente C3 estiver ligado a uma antígeno ou
partícula-alvo, o antígeno ou alvo liga-se através do ligante de C3 à superfície das células
com o receptor. Para as células fagocíticas, a
ligação do alvo à superfície do fagócito pode
aumentar o processo de ingestão. O CR2
(também denominado CR21) é um receptor
dos fragmentos C3d e C3dg do componente
C3. É encontrado nos linfócitos B, em algumas células T e nas células epiteliais nasais.(2)
CR3 media ambas fagocitoses de bactéria,
opsônica e não opsônica.(3) É um receptor de
superfície heterodimérico com múltiplos ligantes os quais podem mediar a opsonização via
complemento bem como a entrada não opsônica do Mycobacterium tuberculosis em macrófagos.(4) Contribui em para o recrutamento
das células mielomonocíticas através da adesão aos ligantes induzidos pelo endotélio, in-
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sentam leucocitose pronunciada. Foram identificados receptores para o componente c1q
de C1 em neutrófilos e monócitos, na maioria
dos linfócitos B e numa pequena população
de linfócitos que carecem de marcadores de
células T e B. Foi demonstrado que a ligação
por meio deste receptor ativa células para uma
variedade de funções celulares, incluindo fagocitose e metabolismo oxidativo.(2)
1.3 Proteína C-Reativa
A Proteína C-reativa (PCR), assim chamada em razão de sua capacidade de se ligar à molécula C do pneumoco, é considerada uma opsonina e liga-se ao receptor Fcgama. Quando ligada à bactéria, promove a
ligação do complemento, que por sua vez favorece a ingestão da bactéria pelo fagócito.(1)
Ratos deficientes neste tipo de receptor foram utilizados na intenção de avaliar o papel
destes receptores na fagocitose usando-se
zymosan como ligante. A fagocitose do zymosan pelos macrófagos foi intensificada pela
opsonização com a PCR. Macrófagos de ratos deficientes nesses receptores não tiveram
a fagocitose intensificada. Revelou-se que
estas proteínas são importantes no sistema
imune inato e podem ter sido precursoras na
evolução das imunoglobulinas. O uso de receptores Fc-gama pelo sistema imune inato e
adaptativo provavelmente possui conseqüências importantes no processamento e apresentação de antígenos a que estas proteínas
se ligam.(5)
1.4 Fibronectinas
As fibronectinas são glicoproteínas da
matriz extracelular encontradas sob duas formas básicas: solúveis, no plasma, e insolúveis, nos tecidos. A fibronectina plasmática é
sintetizada principalmente nos hepatócitos e
está envolvido com as atividades do sistema
retículo endotelial. A tissular é sintetizada pelos fibroblastos e células endoteliais e está
envolvida com a adesão, migração, diferenciação e crescimento celular. A fibronectina tam-
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cluindo a molécula de adesão intercelular-1
(ICAM-1). CR3 é um receptor promíscuo com
outros ligantes além de iC3b, incluindo o fibrinogênio. O papel de CR3 na fagocitose controlada foi bem estudado, e o mecanismo de
ingestão mediado por CR3 difere marcantemente daquele mediado pelos receptores Fc.
As respostas inflamatórias e secretoras também diferem depois da internalização dependente de anticorpo e complemento. Os receptores para o complemento contribuem com a
depuração das células apoptóticas bem como
com as defesas do hospedeiro frente a infecções, mas também atuam como um receptor
“seguro” para a penetração de organismos
como micobactérias, pela interação direta com
os ligantes microbianos, ou após a opsonização. Os mecanismos de ingestão das partículas revestidas com anticorpo são diferentes daqueles mediados por CR3. A internalização mediada por FcR procede através de
um processo semelhante a um zíper, em que
a ligação seqüencial entre receptores e ligantes direciona o fluxo de pseudópodos ao redor
da circunferência da partícula. Os sítios de contato de CR3 são descontínuos para as partículas revestidas com complemento, as quais
“afundam” no citoplasma do macrófago.(1)
Tanto o CR1 quanto o CR3 são importante no processo da fagocitose. Entretanto,
eles também desempenham várias outras funções. Ambos atuam como co-fatores para a
degradação posterior de fragmentos de C3
pela enzima sérica, fator I. O CR3 é um membro da família da proteína integrina e desempenha importante papel na aderência celular.
Outra integrina, p150/95, liga-se a C3b e C3dg
e, foi identificada como CR4. Recentemente,
foram identificadas várias crianças com deficiência de todas as proteínas relacionadas ao
CR3. Elas apresentam uma história de separação tardia do cordão umbilical ao nascimento e freqüentes infecções cutâneas e dos tecidos moles por uma variedade de microrganismos, particularmente estafilococos e Pseudomonas aeruginosa. Os neutrófilos que carecem destes receptores não sofrem marginação normal, e as crianças afetadas apre-
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62
bém pode contribuir para a ativação fagocitária. Elas são encontradas quando os fagócitos são recrutados para o tecido conjuntivo e
ali ativados.(6) Falcone & Salisbury demonstraram que a fibronectina estimula a endocitose de complexos lipoproteícos de baixa densidade pelos macrófagos. (7)
1.5 Colectinas
As colectinas estão envolvidas na defesa imune inata, não adaptativa. Ligam-se aos
carboidratos de superfície de patógenos, induzindo a agregação e, desse modo, impedindo a infectividade ou mediando a fagocitose através de receptores específicos nos fagócitos. As colectinas possuem duas funções,
a primeira é ligar-se especificamente a carboidratos estruturais na superfície do patógeno. A outra função é sinalizar para outras moléculas e células, a fim de destruir o patógeno. Algumas colectinas são: as proteínas A e
D, encontradas na superfície luminal de células epiteliais pulmonares e gastro-intestinais;
a ligante de manose-lectina, a conglutinina e
colectina-43, produzidas no fígado. No homem, concentrações séricas baixas de ligante de manose-lectina, resultante de mutações
na região do colágeno, são associadas com
um defeito opsônico comum.(8)
As lectinas dos macrófagos contribuem
à defesa do organismo por uma variedade de
mecanismos. Os receptores mais caracterizados são o receptor de manose e o receptor
de C3, estes podem mediar a fagocitose de
microorganismos patogênicos e induzir mecanismos intracelulares de destruição.(9)
1.6 Receptor de Manose
O receptor de manose é uma proteína
de 175 Kda encontrada na superfície principalmente de macrófagos e células dendríticas, cujas funções incluem liberação de hidrolases extracelular, internalização de patógeno e captura de antígenos (endocitose e
fagocitose). Embora os macrófagos sejam
capazes de expressar inúmeras lectinas, es-
pecíficas para vários açúcares ligantes, o receptor da manose (MR) é o melhor estudado
e pode exercer um papel singular na homeostasia dos tecidos e na defesa do hospedeiro. Esse receptor contém oito domínios do tipo
lectina C responsáveis pela endocitose e pela
fagocitose de glicoconjugados manosilados ou
relacionados.(1)
Os receptores de manose constituem
uma família de quatro glicoproteínas (receptor tipo M para fosfolipase A(2), receptor de
manose (MR), Dec-205 e Endo 180) sendo
cada um, um tipo de receptor transmembrana com um domínio N-terminal rico em cisteína, um único domínio fibronectina e de oito a
dez domínios lectina tipo C (CTLDs). Porém,
apesar da presença de domínios semelhantes esses receptores possuem atividade ligadora divergente. East (10,11) sugerem que a
maioria destes domínios não se liga a açúcares, e que o Endo 180 se liga de modo cálciodependente à manose, fucose e N-acetilglucosamina mas não para galactose. Sendo
assim os autores sugerem que cada receptor
da família da manose tenha um conjunto distinto de glicoproteínas ligantes in vivo.
Os ligantes endógenos incluem hidrolases lisossomais e mieloperoxidase, enquanto uma variedade de organismos pró e eucarióticos expressam estruturas ricas em manose que servem como ligantes. Além disso, um
domínio N-terminal rico em cisteína do receptor da manose é uma lectina distinta para os
glicoconjugados sulfatados expressos em altos níveis nos órgãos linfóides secundários
(metalófilos marginais, macrófagos dos sinusóides subcapsulares e células dendríticas foliculares). Uma nova via de transporte do antígeno foi postulada, e através dela o MR solúvel ou associado “a célula T ou B, modulando suas respostas imunes”.(1)
1.7 Ativação do complemento pela via da
lectina ligadora de manose (MB-lectina)
A via MB-lectina usa uma proteína similar a C1q (uma colectina) que induz a cascata
do complemento. A MBL é uma lectina do tipo
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e é regulada por citocinas. Além do papel fundamental de defesa do próprio, o receptor de
manose provê uma ligação entre a imunidade inata e a imunidade adquirida.(12)
1.8 Receptor de Varredura
São um grupo de moléculas estruturalmente heterogêneas de, pelo menos, seis formas moleculares distintas. Esses receptores
reconhecem certos polímeros aniônicos e lipoproteínas acetiladas de baixa densidade.
Alguns receptores de varredura reconhecem
estruturas que são protegidas pelo ácido siálico nas células normais do hospedeiro. Estes estão envolvidos na remoção de hemácias velhas que perderam o ácido siálico, bem
como no reconhecimento e na remoção de patógenos.(6)
1.9 Receptores Toll-like (TRL)
Os receptores Toll-like (TLR) desempenham um papel crítico no inicio da resposta
inata do organismo à invasão de patógenos.
Estes receptores reconhecem motivos estruturais altamente conservados expressos somente em microorganismos patogênicos, chamados de receptores de reconhecimento padrão ou PAMPs (“pathogen–associated microbial patterns”). Os PAMPs incluem vários componentes da parede celular microbiana, como
os lipopolissacarídeos (LPS), peptideoglicanos e lipopeptídeos, bem como flagelina, DNA
bacteriano e RNA viral dupla fita. A estimulação dos TLRs pelos PAMPs inicia a cascata
de sinalização que envolve diversas proteínas, como MyD88 e IRAK Esta cascata de sinalização leva a ativação da transcrição do
fator NF-kB, o qual induz a secreção de citocinas pró-inflamatórias e citocinas efetoras
que direcionam a resposta imune adaptativa.(13)
Os TLRs são proteínas transmembranas caracterizadas por um domínio extra-celular rico em leucina e uma cauda citoplasmática que contem uma região conservada chamada de domínio do receptor Toll/IL-1 (TIR).
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C que se liga especificamente a resíduos de
manose e a outros açúcares que estão acessíveis e organizados em um padrão que permite sua ligação a muitos patógenos. A lectina ligadora de manose, como a C1q, é uma
molécula formada por seis cabeças que formam um complexo com duas proteases zimogênicas, que no caso do complexo MBL,
são as MASP-1 E MASP-2 similares a C1r e
C1s. Quando o complexo MBL liga-se à superfície do patógeno, as MASP-1 e MASP-2
são ativadas para clivar C4 e C2. Portanto, a
via da MB-lectina inicia a ativação do complemento da mesma forma que a via clássica,
formando convertase C3 a partir de C2b unida
a C4b.(6)
A regulação das funções efetoras induzidas pelo receptor de manose é complexa e
pode envolver fatores do hospedeiro e do microorganismo invasor. É provável que o receptor de manose tenha um papel dinâmico
na resposta à infecção: pode agir como um
receptor clássico de reconhecimento na reação padrão de fagocitose. Em contraste, o sítio de ligação da lectina no receptor de C3
parece não possuir ligantes derivados do próprio organismo e pode ser um receptor verdadeiro do reconhecimento da resposta padrão.(9)
Apesar de não ser considerada uma das
proteínas da seqüência do complemento, a
proteína de ligação da manose (MBP) é muito importante para o sistema complemento.
Foram observados defeitos hereditários desta proteína particularmente em crianças com
infecções freqüentes e defeitos opsônicos. A
proteína possui um segmento caudal que se
assemelha, do ponto de vista estrutural, a C1q
e uma região da cabeça que se liga a resíduos de manose presentes na superfície de
muitos microrganismos. A proteína tende a
formar um trímero. A MBP ligada pode ativar
a via clássica do complemento da mesma forma que o anticorpo ligado a C1 ativam a via,
resultando finalmente em opsonização do microrganismo.(2)
A expressão desse receptor está relacionada com o estado funcional dessas células
63
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64
Os TLRs são predominantemente expressos
em tecidos envolvidos na função imune, tais
como baço e leucócitos do sangue periférico,
bem como naqueles expostos ao meio externo, tais como pulmões e trato gastro-intestinal. Já foram caracterizados 10 destes receptores em humanos e 9 em murinos, 7 dos
quais já tiveram os seus ligantes identificados.
Os TLR 2 são essenciais no reconhecimento
de diversos PAMPs, incluindo lipoproteínas
bacterianas, peptideoglicanos e ácido lipoteicóico. Somente linhagem de células mielomonocíticas expressam TLR 2 nas suas membranas. Nas tonsilas, linfonodos e principalmente no baço, centros germinativos de células B ativadas expressam TLR 2. No sangue
humano, monócitos CD 14 expressam maior
nível de TLR 2, seguido por granulócitos. CD
15+ e células B CD 19+.Células T CD 3+ e
células NK CD 56+ não expressam TLR 2.
TRL3 é implicado no reconhecimento de vírus RNA dupla fita; TRL4 é predominantemente ativado por lipopolissacarídeos e TRL5 detecta flagelina bacteriana. Recentemente,
TRL7 e TRL8 têm sido mostrados por reconhecer pequenas moléculas sintéticas virais.
Os TLRs 2 e 4 são independentemente estimulados por diferentes ligantes e podem ou
não estar na superfície das células. Em monócitos, estes receptores podem se encontrar
na membrana plasmática ou intracelularmente, ao contrário das células dendríticas, onde
eles encontram-se associados ao Complexo
de Golgi, com grande concentração no centro de organização dos microtúbulos. Em muitos casos, TLRs requerem a presença de um
co-receptor para iniciar a cascata de sinalização. Um exemplo é TRL4 o qual interage com
MD2 e CD14, uma proteína que existe nas
formas solúvel e como uma proteína GPI ancorada à membrana, para induzir NF-kB na
resposta à estimulação por LPS.(14, 15, 16, 17, 18)
1.10 CD 14
O CD14 é um membro do complexo receptor de lipopolissacarídeo (LPS) heteromérico, que também contem TLR 4 e MD 2. É
encontrado em células derivadas da linhagem
de monócitos/macrófagos, bem como neutrófilos e linfócitos B. A proteína CD14 madura é
composta por 356 aminoácidos com 4 sítios
de ligação para N-glicosilação, e o gene que
a codifica está situada no lócus 5q23-31. Trata-se de uma proteína de membrana ancorada a GPI (glicosilfosfatidilinositol), que age
como receptor de reconhecimento de motivos
bacterianos. Devido a ausência de domínio
citoplasmático, o CD14, mesmo ligado ao
LPS, não é capaz de iniciar sozinho o sinal de
ativação transmembrana para indução da resposta do NF-kB, ligando-se assim ao TLR 4
que por sua vez transduz este sinal. Ele pode
também se associar ao TLR 2 ,em resposta à
varias infecções microbianas.(13,14,15)
Na sua forma solúvel, o CD 14 é importante, pois as células epiteliais de tecidos que
são expostas ao meio exterior, tais como mucosa gengival e células epiteliais da bexiga e
cólon, não expressam o CD 14 ligado à membrana. Por este motivo, dependem da sua forma citoplasmática para o reconhecimento de
moléculas bacterianas, como o LPS e peptideoglicanos, através dos TLR 2 e TLR 4. CD14
solúvel aumenta a produção de citocinas nestas regiões. A ligação do LPS com o CD 14
acelera a presença de LBP, um lipídeo transferidor de proteína que move monômeros de
LPS, fosfatidilinositol e outros fosfolipídios
para um sítio de ligação no CD 14.(19, 20)
2 DISCUSSÃO
O estudo sobre os receptores opsônicos e não opsônicos é um ramo da pesquisa
que tem recebido uma grande contribuição
nos últimos cinco anos. A cada dia que passa, novas pesquisas vêm sendo publicadas
em decorrência do aprimoramento das técnicas de observação. Entretanto, tal classificação nem sempre é definida de modo claro na
literatura, podendo inclusive apresentar-se de
maneira aparentemente contraditória. Algumas vezes o mesmo receptor encontra-se
descrito ora como opsônico, ora como não op-
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3 CONCLUSÃO
De um modo geral, os receptores que
participam do processo da fagocitose através
da sua ligação com anticorpos ou fatores do
complemento são chamados de opsônicos, e
aqueles cujo contato se dá célula a célula, pelo
reconhecimento direto do patógeno, de não
opsônicos. Entretanto, tal distinção é feita basicamente com fins didáticos, visto que a capacidade fagocítica pode ser alterada. Mais
estudos são necessários para compreender o
exato papel de cada receptor envolvido nos
processo da fagocitose e para que se possa
estabelecer uma classificação mais acurada.
O aprimoramento das técnicas para detecção
de receptores e análise de seu comportamento levará a um maior conhecimento na área da
resposta imunológica inata e sua interação com
a resposta adaptativa.
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artigo original \ uma revisão sobre receptores opsônicos e não opsônicos
sônico, em diferentes trabalhos. O fato é que
alguns receptores mediam a fagocitose tanto
pela via opsônica quanto pela não opsônica.
Experiências foram conduzidas para testar a
hipótese de que a capacidade fagocítica opsônica e não opsônica possa ser alterada. Reichner (21) observaram que a resposta fagocítica depende não somente da natureza da partícula fagocítica, como do local em que os macrófagos são ativados, sua resposta a agentes
ativadores e o mecanismo através do qual a
população celular altera o seu potencial fagocitário.
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ABSTRACT
The aim of this study is to verify the actual
knowledge about the cell receptors involved in
fagocitosis, a crucial defense mechanism involved in the innate immunity. Although, there is not
a clear and definite classification for them, they
are usually classified as opsonic and non-opsonic receptors. The first group is represented by
opsonins, molecules that are supposed to involve the pathogens in order to facilitate fagocitosis
by fagocitic cells, or through activation of the complement cascade. In the second one, the contact
and activation is made through receptors, by cellto-cell interaction, without the facilitation promoted by opsonins. More studies are required to understand the exactly role of each receptor in the
immune process and then, can be possible establish a more accurate classification.
Key words: fagocitosis; opsonization; opsonic receptors; non-opsonic receptors.
RUBS, Curitiba, v.1, n.3, p.12-16, abril/jun. 2005