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J Bras Nefrol 2002;24(1):40-7
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Revisão: Papel do infiltrado inflamatório na fibrose túbulo-intersticial
e evolução das glomerulopatias
Role of inflammatory infiltrate in tubulointerstitial fibrosis and on the
outcome of glomerulopathies
Márcia C Riyuzoa e Vitor Soaresb*
a
Disciplina de Nefrologia Pediátrica do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina de Botucatu (Unesp).
b
Disciplina de Nefrologia do Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina de Botucatu (Unesp).
Botucatu, SP
SP,, Brasil.
Resumo
Infiltrado inflamatório túbulo-intersticial. Linfócitos T. Síndrome nefrótica.
Progressão de lesão renal.
Tubulointerstitial inflammatory infiltrate. T lymphocytes. Nephrotic syndrome. Progression of renal lesion.
As alterações túbulo-intersticiais têm sido consideradas as responsáveis pela
progressão das doenças renais. As principais lesões encontradas, entre as lesões
túbulo-intersticiais, são a presença do infiltrado túbulo-intersticial de células
mononucleares e a fibrose túbulo-intersticial do parênquima renal. O infiltrado
inflamatório túbulo-intersticial de célula mononuclear é evento precoce e está
associado à queda de filtração glomerular. Os linfócitos e os monócitos predominam
no infiltrado intersticial. Linfócitos T CD4+ associam-se à diminuição da função renal.
Os autores descrevem os fatores (proteinúria, secreção de fatores quimiotáticos e
de fatores de crescimento celular) que determinam o aparecimento do infiltrado
túbulo-intersticial de célula mononuclear, principalmente de linfócitos T, e os
mecanismos pelos quais o infiltrado inflamatório contribui para a progressão da lesão
renal e terapêuticas relacionadas à inibição de proliferação de células T.
Abstract
Tubulointerstitial alterations have been considered responsible for the progression of
chronic renal disease. Among the major tubulointerstitial lesions are presence of
tubulointerstitial mononuclear cell infiltrate and tubulointerstitial fibrosis of the renal
parenchyma. Tubulointerstitial mononuclear cell infiltrate is an early event and is associate
to decreased glomerular filtration rate. The lymphocytes and monocytes predominate in
the interstitial infiltrate. T lymphocyte CD4+ is associated with decreased renal function.
The etiological factors of tubulointerstitial mononuclear cell infiltrate (proteinuria,
secretion of chemotaxis factors and cell growth factor), mainly lymphocytes, and relevant
mechanisms for inducing chronic renal disease and the therapeutic related to inhibition
of T cell proliferation are described.
*In memoriam
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I n t r o d u ç ã o
Os túbulos urinários, junto com o interstício cortical renal circunvizinho, representam a porção principal do parênquima renal, aproximadamente 95%.1 A
importância do túbulo-interstício tem sido reconhecida nas últimas duas décadas, principalmente relacionada aos eventos que determinam a evolução crônica
das glomerulopatias.2-4
As alterações do compartimento túbulo-intersticial,
associadas ao comprometimento da função renal, foram
consideradas pouco importantes até o final dos anos 60.
No período entre 1968 a 1979, estudos relataram a existência de melhor correlação entre a diminuição da filtração glomerular e a extensão das lesões túbulo-intersticiais do que ao grau de lesão glomerular, sugerindo que
os eventos principais que determinam a evolução crônica das glomerulopatias provavelmente ocorram no túbulo-interstício.5,6
Na última década, vários investigadores descreveram que os principais eventos que determinam a progressão das glomerulonefrites não ocorrem nos glomérulos, mas no compartimento do túbulo-interstício
renal.4,7 Observou-se correlação negativa entre o aumento do volume intersticial com fibrose e o declínio
da taxa de filtração glomerular.4,8
Tem sido relatado que ambos, a extensão da fibrose intersticial7 e o infiltrado intersticial celular
mononuclear, correlacionam-se bem ao grau de prejuízo da função renal em vários tipos de glomerulonefrites humanas e experimentais.4,7,9,10
Tendo em vista a importância do túbulo-interstício na evolução das glomerulopatias, no presente
trabalho serão abordados os aspectos relativos ao
infiltrado inflamatório túbulo-intersticial e a conseqüente lesão fibrótica que caracterizam as doenças
renais crônicas.
Patologia do compartimento túbulo-interstício
O interstício do rim compreende os espaços extravascular e intertubular do parênquina renal; 1 é
constituído pelas membranas basais da cápsula de
Bowman, dos leitos vasculares e dos túbulos.3 Células estão presentes no espaço túbulo-intersticial, podendo ser células residentes – como as dendríticas e
os macrófagos –, células carregadas de lipídeos e células fibroblastóides, assim como monócitos e linfócitos que infiltram o local nas situações de doença
renal humanas e experimentais.1,11-21
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Além do infiltrado túbulo-intersticial, a expressão
de lesões fibróticas nas doenças crônicas intersticiais
usualmente associa-se ao declínio da função renal.8
Tem-se relatado que os processos no interstício cortical renal que ocasionam o aumento da produção do
colágeno I e/ou III, com conseqüente fibrose túbulointersticial, resultam em retenção glomerular de substâncias usualmente eliminadas com a urina.6,22,23
Dessa maneira, os achados de interstício cicatrizado têm sido investigados detalhadamente em modelos
animais de doença renal proteinúrica e também em
biópsias renais humanas. Eventos precoces incluem o
influxo ao interstício de células inflamatórias, compreendendo macrófagos e linfócitos T. Isto é seguido por
deposição de proteínas da matriz extracelular, para
formar tecido cicatricial. O resultado final dessas alterações é a esclerose do interstício e a atrofia tubular.3
Fatores que determinam o aparecimento do infiltrado
túbulo-intersticial
A Tabela 1 resume os fatores que determinam o
aparecimento do infiltrado túbulo-intersticial.
Evidências na literatura sugerem papel relevante da
presença da proteinúria como estímulo à presença do
infiltrado inflamatório e ao desenvolvimento da fibrogênese do parênquima renal.3,8,9,24-29 A associação entre
proteinúria, presença de infiltrado inflamatório e o desenvolvimento de lesão túbulo-intersticial foi descrita
nos modelos experimentais de glomerulonefrite induzida por aminonucleosídeo da puromicina,14,15,17 de nefrite induzida por albumina do soro bovino,19,30 de glomerulonefrite induzida por adriamicina,16-18 de modelo
acelerado da glomerulonefrite antimembrana basal glomerular13 e na nefrite de Heymann.21
Redução da proteinúria, seguindo terapia farmacológica ou dietética, esteve associada a menor dano
túbulo-intersticial e à demora no desenvolvimento da
doença renal em modelos experimentais de glomerulopatias e nas glomerulopatias humanas.19,28,31,32
A inflamação intersticial pode ser uma reação à obliteração isquêmica de capilares peritubulares que segue a
obsolescência do tufo glomerular ou pode refletir a resposta das estruturas tubulares à sobrecarga protéica.19,24-30
A proteinúria altera a biologia da célula tubular,
pois as células tubulares reabsorvem proteínas presentes no fluido tubular e são, dessa forma, vulneráveis a qualquer efeito adverso da proteinúria.3,24-29 Tais
efeitos podem resultar ou da quantidade de proteína
no fluido tubular ou da ação de uma proteína, biologi-
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Tabela 1
Fatores relacionados ao infiltrado túbulo-intersticial
Fatores
1.Proteinúria3,8,9,24-29
Albumina
Transferrina/ferro
Lipoproteínas LDL/HDL
2.Substâncias quimiotáticas9,24,28,33
Citoquinas
Complemento ativado (MAC)
Lípides
Endotelina- 1(ET-1)
Mecanismos
Citotoxicidade para célula tubular devido ao aumento da atividade da
enzima lisossomal e do catabolismo das proteínas reabsorvidas.
Lesão da célula tubular ocasiona:
1. Aumento da produção de amônia e quimioatração de células.
2. Ativação do complemento pela amônia.
3. Deposição tubular do complexo C5b-9 (MAC).
4. Produção e liberação de substâncias quimiotáticas: MCP-1, RANTES, ET-1, lipídeos.
Infiltração de macrófagos e linfócitos por meio de:
A) Papel das citoquinas na migração dos leucócitos:
1. Facilita as interações transitórias entre proteínas selectinas específicas e seus
ligantes de carboidratos nos leucócitos, ao longo da parede do vaso microvascular.
2. Ativa leucócitos, possibilitando adesão firme à superfície endotelial mediada
por moléculas integrinas.
3. Altera forma dos leucócitos, facilita diapedese e migração para o espaço
intersticial
B) Produção de citoquinas quimiotáticas: MAC induz produção de IL-1 e TNF
C) Função direta de quimioatração Exercida por lipídeos e ET-1
camente ativa, que não está normalmente presente na
urina, apenas após a lesão glomerular.24-30
As conseqüências da proteinúria na célula tubular
estão relacionadas à produção de substâncias responsáveis pelo recrutamento de células inflamatórias. Foi
descrita a ocorrência do aumento da atividade da enzima lisossomal na célula tubular, com aumento do
catabolismo da proteína reabsorvida e aumento da
produção de amônia que ativa o complemento pela
via alternativa, resultando em deposição tubular do
complexo de ataque à membrana (MAC), com conseqüente infiltrado de célula inflamatória, células T e
monócitos e fibrose intersticial.24,33
A lesão da célula tubular resulta na liberação de
substâncias quimioatraentes, citocinas e proteínas de
matriz extracelular no interstício. Como resultado, há
acúmulo de macrófagos que também secretam citocinas para recrutar e estimular fibroblastos. O aumento
da matriz extracelular causa cicatriz do interstício.9
Recentes evidências têm relatado que células tubulares podem produzir um número de moléculas pró-inflamatórias capazes de iniciar e influenciar o curso da
inflamação e da cicatrização intersticial.9,34 Diferentes
estudos in vitro relataram que células tubulares humanas apresentaram expressão de RNAm para interleucina-6 (IL-6), fator de crescimento B derivado e plaquetas
(PDGF-B), fator estimulante de colônia granulócito macrófago (GM-CSF), proteína 1 quimioatraente para monócitos (MCP-1), além de aumento da produção do fa-
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tor de transcrição fator nuclear κB (NF-κB).9,28 Assim,
observa-se que a célula tubular, em resposta a determinados estímulos (por exemplo, proteinúria), produz
mediadores que influenciarão a patogenia da inflamação no interstício. Outros estímulos, como aumento de
glicose, fator de necrose tumoral (TNF), lipopolissacárideos, interleucina 1 (IL-1), proteína 1 quimioatraente
para monócito (MCP-1), interleucina 6 (IL-6), fator beta
transformador do crescimento (TGF β), endotelina e
óxido nítrico, fazem com que a célula tubular expresse
moléculas envolvidas na resposta imune como MCH I e
II e ICAM-1, que contribuem para a persistência do infiltrado inflamatório celular.9,28
A Tabela 2 apresenta o resumo do envolvimento
de substâncias quimiotáticas para linfócitos e monócitos em diversos estudos in vitro e nas glomerulopatias
humanas e experimentais.
Mecanismos pelos quais o infiltrado inflamatório
contribui para a progressão da lesão renal
Os processos inflamatórios, imunologicamente mediados ou não, são apenas uma das vias que podem desencadear a síntese de matriz e a formação de fibrose.3
A indução de fibrose e a distorção tecidual podem
ser separadas em três fases: (1) de indução, envolvendo a secreção de citoquinas; (2) deposição de matriz
glicoprotéica; e (3) secreção de colágeno por células
transformadas em fibroblastos.3
Como descrito, as principais células inflamatórias
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encontradas no infiltrado intersticial das diversas glomerulopatias humanas e experimentais são macrófagos/monócitos e linfócitos T.
Monócitos e linfócitos produzem substâncias que
participam do processo de fibrogênese.2-4,8,9,28 A Tabela
3 apresenta o resumo das substâncias produzidas pelos monócitos e linfócitos que participam no processo
de fibrogênese.
Tem-se relatado a existência de boa correlação entre o número de células T CD4+ e a função renal; nenhuma correlação foi detectada com monócitos/macrófagos CD14+.10
Linfócitos e macrófagos foram observados no infiltrado inicial; os linfócitos persistiram em maior número em relação aos macrófagos à medida que ocorreu a
progressão da doença renal nos modelos de nefropatia por adriamicina16-18 e na nefropatia por aminonucleosídeo da puromicina.14,15 Os achados sugerem que
os linfócitos podem apresentar papel relevante no processo de fibrogênese tecidual.
Os linfócitos T sintetizam e secretam TGFβ, substância com importante função fibrogênica.10 O TGFβ estimula a produção de colágeno por fibroblastos, fibronectina
e proteoglicana e inibe as enzimas que degradam a matriz.10 Recentemente, relatou-se que o TGFβ-1 aumentou
a permeabilidade à albumina de glomérulos isolados de
ratos via radicais hidroxila e superóxido.59 Como já descrito, evidências sugerem papel da proteinúria na progressão da lesão renal. Com relação à perpetuação da
lesão túbulo-intersticial, há evidências de que, à medida
que a lesão glomerular progride, os néfrons remanescentes necessitam de maior consumo de oxigênio em
decorrência do aumento do metabolismo.59 Uma das conseqüencias metabólicas da demanda aumentada de oxigênio, nas células tubulares, é a geração de espécies reativas de oxigênio que pode exercer efeito tóxico nas
células tubulares e nos fibroblastos.34 Assim, as considerações acima sugerem que o TGFβ-1 possa exercer papel
relevante na evolução crônica das glomerulopatias.
A Tabela 4 apresenta os mecanismos pelos quais o
linfócito T modula as respostas dos fibroblastos, contribuindo para a fibrose intersticial do parênquima renal.
A expressão de antígenos de histocompatibilidade
da classe II (MCH II) pelos monócitos ou macrófagos,
linfócitos B, linfócitos T ativados e pelas células tubulares renais pode estar associada à fibrose intersticial; com
freqüência, a expressão de antígenos MCH II é acompanhada pelo aumento da expressão de antígenos MCH I
e da molécula de adesão intercelular ICAM-1,10 dessa
forma contribuindo para a persistência do infiltrado túbulo-intersticial. ICAM-1 é uma glicoproteína de superfície celular, cujo ligante específico é o antígeno associa-
Tabela 2
Substâncias quimiotáticas e tipo de células no infiltrado inflamatório
Substância
1. CitoquinasMCP-1
Modelo estudado
a) In vitro: células tubulares humanas35,36 e de ratos:37
Cultura celular humana35
Incubação com albumina e transferrina37
Exposição albumina soro bovino37
Exposição isquemia36
b) Glomerulonefrite experimental:38,39
- por aminonucleosídeo de puromicina38
- por albumina soro bovino39
c) Biópsias renais humanas:40,41
Glomerulonefrite membranosa
Glomerulonefrite membranoproliferativa
Glomeruloesclerose focal
Nefrite intesticial aguda
Nefropatia por IgA
Cultura célula tubular humana35
Cultura célula tubular humana35
Cultura célula tubular de murídeo42
In vitro: células tubulares de ratos:43
Incubação com albumina ligada a lípides
In vitro: células tubulares humanas44
Exposição à HDL e à albumina
IL-6
GM-CSF
RANTES
2. Lipídios
3.Endotelina- 1
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43
43
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Tipo de célula inflamatória
Monócito
Monócito/ Linfócito
Monócito
Monócito/ LinfócitoT
Monócito
Monócito/ LinfócitoT
Monócito/Macrófago
Monócito
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do ao linfócito (LFA-1) presente em vários leucócitos.
Assim, a célula do epitélio tubular tem a capacidade de atuar como célula apresentadora de antígenos,
podendo estimular células T e contribuindo para a resposta inflamatória. Pode-se considerar que a ativação
de células infiltrantes (monócitos/linfócitos), com interação com células tubulares renais, resulta na produção de citoquinas, e os fatores de crescimento celular, com conseqüente proliferação e ativação dos
fibroblastos, com produção e deposição de matriz extracelular, especialmente dos colágenos tipos I e III,
caracterizando a fibrose intersticial.
Implicações para a terapêutica
Os estudos, quanto às estratégias terapêuticas para
prevenir a progressão da lesão renal, são, na maioria,
realizados em modelos experimentais ou in vitro.
Estudos experimentais envolvendo a redução de células T por irradiação de corpo inteiro ou do tecido linfóide, por drenagem de ductos torácicos ou pela utilização de drogas como prednisolona ou ciclofosfamida
revelaram a ocorrência da redução do processo inflamatório com melhor evolução da glomerulonefrite.15,62-64
Além da diminuição do número de leucócitos ou
linfócitos, intervenções terapêuticas têm sido realizadas
para inibir substâncias que são importantes no processo de infiltração intersticial de linfócitos e macrófagos.
A inibição das moléculas de adesão com a utilização de
anticorpos para LFA-1 e para ICAM-1 provou ser efetiva
na redução da deposição de matriz celular na doença
antimembrana basal glomerular em ratos.65
As drogas que atuam na inibição da ação de linfócitos T, nas doenças glomerulares humanas, são as
utilizadas no tratamento da rejeição de transplante renal. Poucos relatos existem com relação ao tratamento
das glomerulonefrites, sendo descrito recentemente um
estudo utilizando nova droga imunossupressora, o
micofenolato de mofetil, que resultou em redução da
proteinúria ou estabilização da creatinina sérica.66
Tendo em vista o papel do infiltrado inflamatório na
evolução crônica das glomerulopatias, propõe-se que
pesquisas relacionadas à inibição do estímulo à infiltração inflamatória no túbulo-interstício, principalmente
associada aos linfócitos T, devam ser desenvolvidas, para
auxílio na terapêutica, na tentativa de postergar a progressão da doença renal para o estágio terminal.
Tabela3
Substâncias produzidas por monócitos e linfócitos na fibrogênese.
Substância
TGF-β
PDGF
FGF
IL-1
IL-4
IL-2
IFN-δ
FsF-1
ThF
Célula produtora
Monócito45,46
Linfócito10
Monócito50
Monócito49
Linfócito47
Monócito52
Linfócito53
Linfócito55,56
Linfócito55,56
Linfócito57
Linfócito T helper58
Mecanismos
Quimioatração, proliferação para fibroblastos, produção de colágeno47,48
Inibe enzimas que degradam matriz49
Quimioatração para fibroblastos51
Proliferação de fibroblastos47
Diferenciação e proliferação de fibroblastos52
Quimioatração, proliferação para fibroblastos, produção de colágeno tipos I/III, fibronectina10,54
Estimulação de macrófagos para produção de TGF-β, PDGF, IL-147
Estimulação de macrófagos para produção de TGF-β, PDGF, IL-147
Ativação de fibroblastos57
Diminuição da secreção do colágeno tipo IV58
Tabela 4
Linfócito T como modulator do fibroblasto intersticial.
Substância
produzida pelo
linfócito T
IL-2 e IFN-δ55,56
ThF58 e IFN-δ60
IL-4,34,53 TNF-α,34 TGFβ,10,34 FsF-157
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Célula-alvo
Resposta da célula-alvo
Ação no fibroblasto
Macrófago
Epitelial
tubular
Secreção de IL-1, TNF-α, PDGF, TGF-β, FGF34,50
Diminue secreção colágeno IV58
Aumenta expressão de MCH II34,60
Secreção de: PDGF, IL-6, TGF-β,
Angiotensina II34
Aumenta proliferação53
Secreção fibronectina61
Secreção colágeno I,III54
Fibroblasto
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Recebido em 17/11/2000. Aprovado em 9/4/2001.
Fonte de financiamento e conflito de interesses inexistentes.
Endereço para correspondência:
Márcia C Riyuzo
Depto. de Pediatria da Faculdade de Medicina de Botucatu (Unesp)
Distrito de Rubião Júnior s/n, CX Postal 541
18618-970 Botucatu, SP, Brasil
E-mail: [email protected]
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