Fernanda Vitelli Lins

FT
Pró-Reitoria de Graduação
Curso de Biomedicina
Trabalho de Conclusão de Curso
PERFIL DE RESISTÊNCIA DE ESPÉCIES DE CANDIDA
FRENTE AOS PRINCIPAIS ANTINFÚNGICOS
Autor: Fernanda Vitelli Lins
Orientador: Prof. MSc Douglas Araújo dos Santos Albernaz
Brasília - DF
2013
FERNANDA VITELLI LINS
PERFIL DE RESISTÊNCIA DE ESPÉCIES DE CANDIDA FRENTE AOS
PRINCIPAIS ANTIFÚNGICOS
Monografia
apresentada
ao
curso de graduação em Biomedicina da
Universidade Católica de Brasília como
requisito parcial para obtenção do título
de Bacharel em Biomedicina
Orientador: Prof. MSc Douglas
Araújo dos Santos Albernaz
Brasília
2013
Monografia de autoria de Fernanda Vitelli Lins, intitulado “PERFIL DE
RESISTÊNCIA DE ESPÉCIES DE CANDIDA FRENTE AOS PRINCIPAIS
ANTINFÚNGICOS” apresentada como requisito parcial para a obtenção do
grau de Bacharel em Biomedicina da Universidade Católica de Brasília, em
27/11/2013, defendida e aprovada pela banca examinadora abaixo assinada:
____________________________________________________
Prof. MSc Douglas Araújo dos Santos Albernaz
Orientador
Curso de Biomedicina– Universidade Católica de Brasília (UCB)
____________________________________________________
Prof. MSc Simone Cruz Longatti
Curso de Biomedicina – Universidade Católica de Brasília (UCB)
Brasília
2013
RESUMO
Referência: LINS, Fernanda Vitelli. Perfil de resistência de espécies de
Candida frente aos principais antifúngicos. 2013. 34 folhas. Trabalho de
Conclusão de Curso (Biomedicina). Universidade Católica de Brasília, Brasília,
2013.
Infecções por espécies do gênero Candida tem se apresentado cada vez mais
comuns no meio hospitalar e em pessoas com deficiência no sistema
imunológico. A escolha do tratamento feito de forma empírica aumentou a
resistência desses fungos a essas drogas mais utilizadas, através de alguns
mecanismos de resistência que esse gênero possui. O uso prolongado desses
antifúngicos, principalmente em HIV positivos, também facilita o aparecimento
de cepas resistentes. Há hoje algumas opções de testes que definem a
Concentração Inibitória Mínima e o perfil de sensibilidade, facilitando assim a
escolha do fármaco e a dose certa para a cepa isolada de um paciente
específico, porém isso nem sempre acontece devido à dificuldade da
identificação da espécie e o tempo necessário para realização desses testes. O
aparecimento de cepas resistentes é confirmado em diversos estudos e a
finalidade desta revisão é apresentar os resultados encontrados nos mesmos,
as drogas escolhidas foram o cetoconazol, fluconazol, nistatina, anfotericina B
e clorexidina.
Palavras-chave: perfil de resistência; perfil de sensibilidade; Candida sp.;
fluconazol; cetoconazol; nistatina; anfotericina B; clorexidina.
ABSTRACT
Infections caused by Candida species has increased in hospitals and people
with disabilities in the immune system. The empirical treatment choice has
increased the resistance of these fungi to these drugs most used, by some
mechanisms of resistance of this gender. Prolonged use of these antifungal
especially HIV positive also contributes to the appearance of resistant strains.
Today there are some options of tests that define the Minimal Inhibitory
Concentration and the profile of sensitivity, thus facilitating the choice of drug
and dosage to a certain strain isolated from a specific patient, but this does not
always happen because of the difficulty of identifying species and time required
for such tests. The emergence of resistant strains has been confirmed in
several studies and the purpose of this review is to present the results in the
same, the drugs were chosen as ketoconazole , fluconazole , nystatin ,
amphotericin B and chlorhexidine .
Key-words: profile of resistance; profile of susceptibility; Candida sp.;
fluconazole; ketoconazole; nystatin, anphotericin B; chlorhexidine.
SUMÁRIO
1. Introdução............................................................................................6
2. Desenvolvimento.................................................................................9
2.1 Mecanismos de Resistência de espécies de Candida.............9
2.2 Teste de Susceptibilidade aos antifúngicos............................11
2.3 Cetoconazol............................................................................11
2.4 Fluconazol..............................................................................13
2.5 Nistatina..................................................................................18
2.6 Anfotericina B.........................................................................19
2.7 Clorexidina..............................................................................21
3. Discussão e Conclusão.......................................................................22
4. Referências Bibliográficas...................................................................23
6
1. INTRODUÇÃO
O gênero Candida possui cerca de 200 espécies pela natureza, esses
fungos são sexuados e dimórficos e sua relação com o homem pode ser como
comensais, parasitas ou saprófitas. Esses microrganismos são encontrados de
duas formas, leveduras caracterizadas por células globosas ou ovaladas, e na
forma de pseudohifas com seu micélio, que constitui seu sistema vegetativo
ligado ao seu desenvolvimento e absorção de alimentos. Além de leveduras
endógenas causarem infecção devido a uma descompensação, elas podem ser
transmitidas por contato íntimo ou relações sexuais (DE PAULA et al., 2009)
(MORAES et al., 20-?). Esses fungos possuem fatores de virulência como
fosfolipases, proteinases e adesinas que lisam as células do hospedeiro e
facilitam a adesão, o mecanismo de “switching” que muda a sensibilidade aos
antifúngicos, além de toxinas (MENEZES et al., 2005) (RIBEIRO et al., 2004).
Hospitais norte-americanos notificaram esse gênero como o 6º patógeno
nosocomial e o 4º mais comum causador de infecções sanguíneas. As
espécies mais comuns patogênicas ao ser humano são Candida glabrata
(Torulopsis glabrata), Candida tropicalis; Candida parapsilosis, Candida krusei,
Candida guilliemondii, Candida lusitaniae, Candida lipolytica, Candida kefyr,
Candida inconspicua, Candida norvergensis e Candida catenulata (BRASIL,
2004).
Infecções fúngicas significativas são de grande importância médica, pois
são causas de morbidade e mortalidade no mundo todo. Candida sp. é a
principal responsável por infecções em pacientes que se encontram em áreas
críticas nos hospitais, como as Unidades de Terapia Intensiva (UTIs). É um
fungo que normalmente coloniza o homem sem causar infecções, se encontra
no trato gastrointestinal em 20 a 80% de adultos saudáveis e na vagina de 20 a
30% das mulheres. Para que se torne um patógeno e cause infecção tem que
ocorrer no hospedeiro uma baixa nos seus mecanismos de defesa ou
rompimento de barreiras anatômicas (COLOMBO; GUIMARÃES, 2003)
(MÍMICA et al., 2009).
Os perfis mais comuns dos pacientes com infecção por Candida sp. são
os que fazem o uso de tratamentos com antimicrobianos de amplo espectro,
pacientes intubados e com cateteres intravenosos, nutrição parenteral e
7
geralmente eles possuem alguma doença de base que os deixam
imunodeprimidos, como câncer por exemplo, ou neonatos e idosos (ZARDO;
MEZZARI, 2004). Como este fungo está presente no trato gastrointestinal em
cerca de 70% da população saudável, qualquer fator que favoreça o aumento
de sua colonização e facilite a sua translocação para outros órgãos pode
causar infecção (COLOMBO; GUIMARÃES, 2003).
O tratamento de infecções por Candida sp é realizado de forma empírica
devido a falta de um protocolo adequado baseado em estudos sobre o perfil de
sensibilidade das espécies desse gênero (WINGETER, 2007). Além disso, a
dificuldade em diagnosticar uma candidíase invasiva culmina na escolha de um
tratamento nem sempre adequado (NUCCI, 2012).
Existem alguns antifúngicos comerciais, tópicos ou sistêmicos, que
podem ser usados no tratamento de infecções por Canidida sp. (SALAZAR et
al., 2009).
O cetoconazol pode ser usado contra a atividade de Candida sp. e é um
derivado imidazólico sintético, usado desde os anos 80 para a tratamento de
micoses sistêmicas e superficiais. É um fármaco hepatotóxico, não sendo muito
indicado para pacientes idosos, e quando o tratamento for longo devem-se
realizar exames para verificar a função do fígado. Seu espectro de atividade é
mais baixo e devido aos seus efeitos adversos é considerada uma droga de
segunda linha (MANGUEIRA et al., 2011) (MOREIRA, 2010) (BACK, 2012)
(CETOCONAZOL, 2011).
Outro azólico que pode ser utilizado é o fluconazol, que é um dos
principais antifúngicos prescritos devido a sua boa absorção, disponibilidade
para uso oral e endovenoso e baixa toxicidade. É utilizado para o tratamento de
micoses e na profilaxia de infecções fúngicas em pacientes mais susceptíveis.
Dos derivados azólicos é o que tem a maior penetração no sistema nervoso
central, sendo o mais indicado em infecções no mesmo (DE VASCONCELOS
JÚNIOR et al., 2012) (WINGETER et al., 2007) (ZARDO; MEZZARI, 2004)
(PEDROSO et al., 2008).
A nistatina é um antifúngico poliênico de uso tópico para o tratamento de
infecções da mucosa, pele e trato intestinal que por se encontrar na forma de
suspensão fica menos tempo em contato com os microrganismos da mucosa.
8
Tem sido utilizada na terapêutica a mais de 50 anos e na prática clínica é
usada como profilaxia e tratamento de candidíases superficiais de pele e
mucosas. Não tem uma aceitação muito boa por ser tópica e ter um gosto
desagradável relatado pelos pacientes, além de causar náuseas, vômitos e
diarréias (DE FARIAS, 2004) (SCARLECIO et al., 2007) (MICOSATIN, [?]) (DE
AGUIAR, 2007).
Outro poliênico é a anfotericina B, uma droga que pode ser usada para o
tratamento de candidíase sistêmica e é administrada por via parenteral, seus
principais
efeitos
colaterais
são
hepatotoxicidade,
mielotoxicidade,
nefrotoxicidade e cardiotoxicidade. O tratamento de infecções por Candida sp.
com este fármaco é indicado quando não se observa uma melhora clínica e
laboratorial após o uso do fluconazol devido a sua toxicidade, é usada também
para tratar pacientes graves com infecções sistêmicas (MOREIRA, 2005)
(SANTOS et al., 2009) (SILVA, 2010).
A clorexidina é um fármaco que se apresenta na forma de enxaguatório
bucal e possui efeitos contra bactérias gram-positivas, gram-negativas e
fungos. É padrão ouro quando se trata da inibição da formação de biofilme, que
é um ecossistema microbiológico onde há o crescimento dos fungos junto com
partículas de proteínas, fosfolipídeos, carboidratos, vitaminas e outros
chamado de glicocálix, e pode ser usado também para desinfecção de pele na
forma de sabonete, por exemplo. A clorexidina é muito usada na odontologia,
principalmente no combate a placa bacteriana possuindo um amplo espectro
de ação antimicrobiana (LABBATE et al., 2003) (MENEZES et al., 2010) (DE
FARIAS et al., 2004) (SEGUNDO et al., 2007) (DE MACÊDO, 2000).
Em certas situações esses fungos podem apresentar resistência a essas
drogas, que pode ser caracterizada de três formas, a intrínseca que é quando
todas as cepas da espécie já são resistentes antes mesmo de entrarem em
contato com certa droga, a natural ocorre quando alguns isolados de certa
espécie apresentam essa resistência, e a adquirida aparece após exposição
prévia frente ao antifúngico (RIBEIRO et al., 2004) (DALAZEN et al., 2011).
O presente trabalho teve o objetivo de fazer uma revisão de literatura
sobre o perfil de resistência de espécies de Candida sp. frente ao principais
antifúngicos do mercado e a definição da Concentração Inibitória Mínima de
9
cada um deles. Os antifúngicos escolhidos foram o cetoconazol e fluconazol
que são da classe dos azóis, anfotericina B e nistatita que são poliênicos e a
clorexidina que é um antisséptico bucal. A pesquisa desses estudos foi iniciada
em março de 2013 e eles foram publicados entre 2000 e 2013.
2. DESENVOLVIMENTO
Por cada espécie desse gênero possuir suas características, tanto
terapêuticas como epidemiológicas, é importante a identificação e avaliação do
perfil de sensibilidade frente aos principais antifúngicos para escolha da melhor
terapêutica. Muitas das espécies não albicans são menos susceptíveis aos
derivados azólicos, o que atrapalha o tratamento. O aumento da resistência
aos antifúngicos por espécies de Candida sp. tem sido um desafio para um
tratamento eficaz, consequentemente cresce a necessidade de definir a
Concentração Inibitória Mínima (CIM) para cada fármaco e traçar o seu perfil
de resistência baseado em estudos na área (CASTRO, 2006) (CROCCO et al.,
2004) (DEMITTO, et al., 2012) (NUNES et al., 2011).
O
uso
de
derivados
azólicos
como
profiláticos
em
pacientes
imunodeprimidos a fim de tratar infecções por leveduras, levou a uma seleção
de cepas com menor sensibilidade ou resistentes, principalmente espécies não
albicans (DALAZEN et al., 2011) (VALE-SILVA et al., 2012).
2.1 MECANISMOS DE RESISTÊNCIA DE ESPÉCIES DE CANDIDA
Os derivados azólicos vão alterar a síntese do ergosterol do fungo no
complexo citocromo P450 que é codificado pelo ERG11, um dos mecanismos
de resistência ocorre mudando o alvo da enzima lanosterol 14-alfa-demetilase
pela substituição de aminoácidos causando mutações nesse gene. Além disso,
observou-se que há um efluxo das drogas por sistemas de transporte da
membrana, como os genes transportadores ABC (CDR1 e CDR2) e o gene
facilitador MDR1. Um mecanismo de resistência menos comum é a substituição
do ergosterol por outros tipos de esteróis na membrana citoplasmática do
fungo. (MACCALLUM et al., 2010) (VALE-SILVA et al., 2012) (TSAI et al.,
2010) (HEILMANN et al., 2010) (SIIKALA et al., 2010) (LEWIS; VIALE and;
KONTOYANNIS, 2012).
10
A capacidade de formação do biofilme por essas espécies contribui para
a resistência aos antifúngicos. A produção de beta-glucana na matriz do
biofilme vai “seqüestrar” o antifúngico impedindo que o mesmo chegue ao seu
alvo nas células, esse mecanismo tem sido estudado apenas para os azóis e é
demonstrado na Figura 1 (NETT et al., 2010) (NETT et al., 2011) (TAFF et al.,
2013).
Cepas resistentes aos poliênicos possuem uma menor quantidade de
ergosterol na sua membrana, que é exatamente aonde este antifúngico deveria
se ligar e alterar a permeabilidade das células, consequentemente o fármaco
não consegue agir. Isso ocorre quando há uma mutação no gene ERG3 e este
tipo de resistência é incomum devido ao fato de alterações na membrana
diminuírem a virulência da cepa. Outro mecanismo é o aumento da produção
de catalases, que iria diminuir o dano oxidativo associado à droga (BOSSCHE,
1997) (MARTEL et al., 2010) (LEWIS; VIALE and; KONTOYANNIS, 2012).
Figura 1 – Biofilme (Adaptado de: http://www.hindawi.com/journals/ijmicro/2012/528521/fig1/):
11
2.2 TESTES DE SUSCEPTIBILIDADE AOS ANTIFÚNGICOS
Um dos métodos que podem ser utilizados para definir a susceptibilidade
aos antifúngicos é o preconizado pela Norma M27-A2 da NCCLS. O teste de
diluição em caldo utiliza diferentes concentrações do antifúngico a ser testado
crescendo no meio líquido RMPI-1640 (com glutamina, sem bicarbonato e com
indicador vermelho de fenol), depois de incubadas de 46 a 50 horas é feita a
leitura e definição da CIM. Essa metodologia pode ser adaptada para
microdiluição.
A técnica por disco difusão preconizada pela Norma M44-A2 da NCCLS
utiliza o meio Agar Muller-Hinton com 2% de dextrose e 0,5µg/mL de azul de
metileno e discos de papel filtro contendo o antifúngico a ser testado. Os
isolados são suspensos em salina e depois semeados no meio onde são
colocados os discos, as placas são incubadas por 24 horas para fazer a
medição dos halos de inibição posteriormente (DE VASCONCELOS JUNIOR et
al., 2012).
Outro método que pode ser utilizado são as fitas de Etest®, o meio onde
as mesmas
são
colocadas é o ágar MOPS
(ácido
3-(N-morfolino)
propanosulfônico) + RMPI, as placas são incubadas por 48 horas antes da
leitura. Essa fita é impregnada com diversas concentrações do antifúngico
escolhido em uma das faces, na outra há a escala das concentrações para
ajudar na leitura (MÍMICA et al., 2009) (ANVISA, 2008).
2.3 CETOCONAZOL
Este fármaco atua inibindo a biossíntese de ergosterol e outros esteróis
ocasionando na perda de elementos intracelulares dos fungos danificando a
membrana celular e alterando sua permeabilidade, inibe o transporte de
purinas e interfere na respiração mitocondrial. Também inibe a biossíntese de
trigliciderídeos, fosfolipídeos e suas atividades enzimáticas gerando tóxicos de
peróxido de hidrogênio intracelular e causando a necrose celular e deterioração
de suas organelas sub-celulares. Especificamente em espécies de Candida vai
inibir a transformação do blastóporo em micélio, sua forma invasiva. Seus
principais efeitos adversos são náusea e vômito, podendo apresentar também
anorexia, cefaléia, dor epigástrica, trombocitopenia e outros. Pode ser
12
formulado tanto na forma de comprimidos, como também na forma de xampus
e cremes (CETOCONAZOL, 2011) (FORMARIZ, 2005) (ALVES, 20-?).
De acordo com a norma M27-A2 da NCCLS as CIMs do cetoconazol
para isolados de Candida sp. variou entre 0,03 e 16µg/mL.
No estado do Mato Grosso um estudo foi realizado com amostras de
pacientes HIV positivos, e 23,4% dos isolados de C. albicans, 37.5% de C.
tropicalis, e 50% de C. krusei apresentaram resistência ao cetoconazol. Já C.
parapsilosis teve 100% de sensibilidade (FAVALESSA et al. 2010).
Uma pesquisa realizada na Nigéria utilizando amostras do trato
geniturinário de pacientes com infecção revelou que 37,1% de isolados de C.
albicans e 45,7% de C. glabrata foram resistentes a essa droga, mas a maioria,
62,9% e 54,3% respectivamente, foi sensível (TAURA et al., 2013). Na Etiópia
um estudo também com pacientes HIV positivos mostrou uma resistência de
7,7% das espécies de Candida ao cetoconazol (MULU et al., 2013). Amostras
de orofaringe e esôfago de pacientes com HIV foram testadas e C. albicans
teve 7,69% resistentes ao cetoconazol, C. não-albicans teve 13,56% (SHARMA
et al., 2013).
Já Santos et al. (2009) não encontram nenhum isolado de Candida sp.
resistente ao cetoconazol contra a resistência de 92,3% para itraconazol,
92,3% para fluconazol, 84,3% para fluocitosina e 7,7% para anfotericina B.
Crocco et al. (2004) analisaram amostras de 100 pacientes com
infecções cutâneas ou nas mucosas, foram isoladas e identificadas as espécies
de Candida e feito o teste de susceptibilidade pelo Etest.
cetoconazol,
81,6%
se
mostraram
susceptíveis,
7,9%
Em relação ao
tiveram
uma
susceptibilidade intermediária e 10,5% foram resistentes.
A Tabela 1 apresenta uma comparação entre os resultados dos testes
de sensibilidade de diferentes autores frente ao cetoconazol:
Tabela 1 – Comparação de resultados entre os estudos com cetoconazol:
AUTOR DO ESTUDO
FAVALESSA et al. (2010)
SENSÍVEIS
RESISTENTES
C. albicans – 76,5%%
C. albicans – 23,4%
C. tropicalis – 62,5%
C. tropicalis – 37,5%
C. krusei – 50%
C. krusei – 50%
13
C. parapsilosis – 100%
C. parapsilosis – 0%
C. albicans – 37,1%
C. albicans – 62,9%
C. glabrata – 45,7%
C. glabrata – 54,3%
MULU et al. (2013)
92,3%
7,7%
SHARMA et al. (2013)
C. albicans – 92,31%
C. albicans – 7,69%
TAURA et La. (2013)
C.
não-albicans
– C.
não-albicans
86,44%
13,56%
SANTOS et al. (2009)
100%
0%
CROCCO et al. (2004)
81,6% - sensíveis
10,5%
–
7,9% - intermediária
2.4 FLUCONAZOL
O fluconazol é um bitriazólico sintético que vai impedir a conversão de
lanosterol em ergosterol através da inibição da enzima lanosterol 14-alfademetilase no complexo P-450 onde irá competir com o substrato pela ligação,
acumulando precursores e perdas na membrana fúngica. É um inibidor
específico e potente para enzimas dependentes do P-450. Seus efeitos
adversos mais comuns são: cefaléia, náuseas, diarréias, dispepsia, dor
abdominal e em alguns casos raros hepatotoxicidade (DOS SANTOS JR. et al.,
2005) (ZOLTEC, 2005) (ZARDO; MEZZARI, 2004).
De acordo com a norma M27-A2 da NCCLS as CIMs do fluconazol para
isolados de Candida sp. são <8µg/mL (susceptível), entre 16 e 32 µg/mL
(susceptível dose-dependente) e >64 µg/mL (resistente).
Candida krusei é naturalmente resistente ao fluconazol. Em estudo com
três grupos: assintomáticos, Candidoses Vulvovaginal Esporádica (CVVPE) e
Candidoses Vulvovaginal recorrentes (CVVR), C. não-albicans mostrou
resistência ao fluconazol de 50%, 20% e 100% respectivamente (DOS
SANTOS JR. et al., 2005) (DE BEDOUT, 2003). A maioria dos relatos de
resistência ao fluconazol são em cepas isoladas de pacientes com SIDA
(SILVA et al., 2002).
Demitto et al. (2012) encontraram resistência de 4,3% de cepas de C.
tropicalis para o fluconazol, 100% para C. krusei e 6,2% para C. glabrata. Para
14
C. glabrata e C. krusei esses resultados já eram esperados devido ao
conhecimento da baixa sensibilidade dessas cepas ao fluconazol.
Na literatura há um relato de que 10% das cepas de C. albicans isoladas
do sangue de pacientes hospitalizados foram resistentes ao fluconazol, e 48%
das candidemias são causadas por espécies não albicans que geralmente são
mais resistentes ao mesmo (BARENFANGER et al., 2003).
No estudo de Nunes et al. (2011) 9,5% de isolados de Candida tropicalis
e 5,6% de outra espécie não albicans não identificada foram resistentes ao
fluconazol.
Em uma comparação entre cepas isoladas de infecções orais e
vulvoganiais e o perfil de sensibilidade, a CIM do fluconazol variou entre 25 e
>100 µg/mL, e de 30 cepas testadas apenas uma foi sensível e uma sensível
dose-dependente, com 93,3 de cepas resistentes isoladas da mucosa oral.
Para as cepas isoladas da região vulvovaginal 100% foram resistentes
(DALAZEN et al., 2011).
Cepas isoladas de 13 amostras de urina foram testadas para o perfil de
sensibilidade e 92,3% foram resistentes ao fluconazol, com apenas uma
espécie de C. glabrata sensível. A metodologia utilizada foi disco-difusão
(SANTOS et al., 2009). Em outro estudo utilizando isolados de amostras de
urina, observou-se 19% de resistência e 54% de sensibilidade dosedependente (GOMES et al., 2010).
Avaliando-se amostras isoladas das unhas de pacientes com HIV, 39%
mostraram-se resistentes ao fluconazol, essas espécies eram C. albicans,
C.parapsilosis, C. tropicalis, C. glabratae C. famata. Apenas C. guiliermondii foi
sensível (LIMA et al., 2012). No estudo de Gutiérrez et al. (2008) 20,8% de
isolados da mucosa oral de pacientes com HIV/SIDA apresentou resistência ao
fluconazol. Uma pesquisa feita em pacientes HIV positivos realizada no estado
de Mato Grosso revelou que 29,6% dos isolados de C. albicans foram
resistentes ao fluconazol (FAVALESSA et al., 2010).
Menezes et al. (2012) avaliaram especificamente cepas de C.
parapsilosis isoladas de amostra de sangue e urina e encontrou uma CIM para
fluconazol variando entre 0,125 e 16µg/mL. Nenhuma se apresentou resistente,
mesmo que esse antifúngico tenha apresentado a menor atividade.
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A partir de amostras de sangue de pacientes com candidemia, foi
testado o perfil de sensibilidade frente a alguns antifúngicos. Definiu-se que as
cepas de C. albicans, C. tropicalis e C. parapsilosis que apresentassem CIM
>4µg/mL e >32µg/mL para C. glabrata seriam resistentes para o fluconazol. Os
resultados foram de 0.1% de C. albicans, 3,2% de C. tropicalis e 5,0% de C.
parapsilosis resistentes. De acordo com os critérios do CLSI todas as cepas de
C. krusei foram resistentes a esse antifúngico (PFALLER et al., 2011).
2,329 isolados de diferentes espécies de Candida foram testadas frente
ao fluconazol, e cada espécie apresentou um perfil de resistência diferente. C.
glabrata teve a maior porcentagem de resistência com 11,9% dos isolados,
seguida de C. troipicalis com 6,2%, C. dubliniensis com 5,6%, C. parapsilosis
com 4,1% e C. albicans com 2,3% (LOCKHART et al., 2012).
Taura et al. (2013) isolaram cepas de C. albicans e C. glabrata em
pacientes com infecção no trato geniturinário e encontrou resistência de 34,3%
e 17,1% respectivamente.
Kuriyama et al. (2005) isolaram 618 cepas de Candida sp. em 553
pacientes com doenças orais, e apenas duas de 521 isolados de c. albicans
foram resistente ao fluconazol, com 99,7% de cepas sensíveis. 54 de 59
isolados de C. glabrata e todos os isolados de C. krusei, C. parapsilosis e C.
tropicalis também foram sensíveis ao fluconazol.
Em um estudo com cepas isoladas da região orofarigeal de pacientes
HIV positivos, 79% foram identificadas como C. albicans e 90,2% delas foram
sensíveis ao fluconazol, isso em pacientes que não haviam feito tratamento
com antifúngicos anteriormente. De 67 cepas isoladas de pacientes que já
haviam feito tratamento com antifúngicos, 44,7% se apresentaram resistentes.
Apenas 10 cepas de C. glabrata foram isoladas e 100% foram resistentes ao
fluconazol (MAGALDI et al., 2001).
Uma pesquisa analisando diferentes espécies isoladas de diferentes
sítios anatômicos encontrou 14.368 cepas de C. albicans e 98,5% delas foi
sensível ao fluconazol no teste de susceptibilidade. Já C. glabrata foram
encontradas 2.073 e 67% delas foram sensíveis. De 351 isolados de C. krusei
apenas 26% foram sensíveis (MEIS et al., 2000). No estudo de Crocco et al.
(2004) 86,9% dos isolados se mostrou susceptível ao fluconazol, 1,3% com
16
susceptibilidade intermediária e apenas 11,8% resistentes. Analisando cepas
isoladas de pacientes internados foi feito o teste de sensibilidade pelo método
do Etest e 73% foram sensíveis, 15,5% dose-dependentes e 11,5% foram
resistentes ao fluconazol (FERNANDES; RAGAZZINI; ANDRADE, 2012).
Em isolados vaginais que foram feitos os testes de sensibilidade ao
fluconazol todas as cepas se mostraram sensíveis (ALVES; CAMARGO e
GOULART, 2010). No estudo de Lyon et al. (2010) 94,5% dos 5,821 isolados
foram sensíveis ao fluconazol.
A Tabela 2 apresenta uma comparação entre os resultados dos testes
de sensibilidade de diferentes autores frente ao fluconazol:
Tabela 2 – Comparação de resultados entre os estudos com fluconazol:
AUTOR DO ESTUDO
DEMITTO et al. (2012)
BARENFANGE
et
SENSÍVEIS
RESISTENTES
C. tropicalis – 95,7%
C. tropicalis- 4,3%
C. krusei – 0%
C. krusei – 100%
C. glabratai – 93,8%
C. glabrata – 6,2%
al. 90%
10%
(2003)
C. tropicalis – 90,5%
C. tropicalis – 9,5%
C. não-albicans - 94,4%
C. não-albicans - 5,6%
Orais – 6,7%
Orais – 93,3%
Vaginais – 0%
Vaginais – 100%
SANTOS et al. (2009)
7,7%
92,3%
GOMES et al. (2010)
27% sensíveis
19%
NUNES et al. (2011)
DALAZEN et al. (2011)
54%
sensíveis
dose
dependente
LIMA et al. (2012)
GUTIÉRREZ
61%
39%
et
al. 79,2%
20,8%
et
al. 70,4%
29,6%
(2008)
FAVALESSA
(2010)
MENEZES et al. (2012)
100%
0%
PFALLER et al. (2011)
C. albicans – 99,9%
C. albicans -0,1%
17
LOCKHART
et
C. parapsilosis – 95%
C. parapsilosis – 5%
C. krusei – 0%
C. krusei – 100%
C. albicans – 2,3%
C. tropicalis – 93,8%
C. tropicalis – 6,2%
C. parapsilosis – 95,9%
C. parapsilosis – 4,1%
C. glabrata – 88,1%
C. glabrata – 11,9%
C. dubliniensis – 94,4%
C. dubliniensis – 5,6%
C. albicans – 65,7%
C. albicans - 34,3%
C. glabrata – 82,9%
C. glabrata – 17,1%
TAURA et al. (2013)
et
C. tropicalis – 3,2%
al. C. albicans – 97,7%
(2012)
KURIYAMA
C. tropicalis – 96,8%
al. C. albicans – 99,7%
(2005)
MAGALDI et al. (2001)
C. albicans – 0,3%
C. krusei – 100%
C. krusei – 0%
C. parapsilosis – 100%
C. parapsilosis – 0%
C. glabrata – 91,5%
C. glabrata – 8,5%
C. tropicalis – 100%
C. tropicalis – 0%
Sem tratamento anterior Sem tratamento anterior
– 90,2%
– 9,8%
Com tratamento anterior Com tratamento anterior
MEIS et al. (2000)
CROCCO et al. (2004)
– 55,3%
– 44,7%
C. albicans – 98,5%
C. albicans – 1,5%
C. glabrata – 67%
C. glabrata – 33%
C. krusei – 26%
C. krusei – 74%
86,9% sensíveis
11,8%
1,6%
sensibilidade
intermediária
FERNANDES;
73% sensíveis
11,5%
RAGAZZINI; ANDRADE 15,5% sensíveis dose
(2012)
dependente
ALVES; CAMARGO e 100%
0%
GOULART (2010)
LYON et al. (2010)
94,5%
5,5%
18
2.5 NISTATINA
Altera a permeabilidade da membrana celular do fungo se ligando aos
esteróides presentes na mesma, como conseqüência ocorre o extravasamento
do conteúdo citoplasmático pela formação de canais transmembranares. A
perda de água e íons essenciais leva a danos celulares e como conseqüência
a morte celular fúngica. Também se liga ao colesterol da membrana plasmática
de células de mamíferos provocando efeitos tóxicos, por isso se administrada
pelas vias intramuscular ou intravenosa pode ser tóxica causando hemólise,
necrose e abscessos. Seus principais eventos adversos são: náuseas, vômitos
e diarréias (DE AGUIAR, 2007) (MICOSATIN, [?]).
No estudo de Wingeter et al. (2007) os critérios estabelecidos para
interpretar os valores de CIM da nistatina usados foram baseados em outros
estudos. A partir desses critérios, 95% dos isolados de Candida sp. foram
inibidos por até 4µg/mL. Além disso, o estudo constatou uma grande variação
em relação à capacidade de ação das drogas testadas, e atribui esse resultado
à escolha terapêutica empírica e a falta de testes para verificar a eficácia das
mesmas.
Na otite externa aguda por espécies de Candida Nogueira et al. (2008)
não encontraram cepas resistentes à nistatina, demonstrando sua boa
atividade antifúngica. Kangogo et al. (2011) obtiveram resultados onde a
nistatina respondeu bem sobre as cepas isoladas, e nenhuma apresentou
resistência. Alborzi et al. (2010) também não encontraram cepas de Candida
resistentes à nistatina.
Já no estudo de Pérez et al. (2011) onde foi avaliado a atividade
antifúngica de antissépticos bucais sobre espécies de Candida, a nistatina foi
usada como droga controle e não apresentou atividade antifúngica frente à
Candida albicans, indicando resistência. Uma cepa ATCC de C. krusei
apresentou-se resistente à nistatina no estudo de Cavalcanti et al. (2009).
Em um estudo avaliando a atividade antifúngica de óleos essenciais
frente a C. albicans isoladas de pacientes HIV positivos, a nistatina foi usada
como controle e observou-se crescimento de todas as cepas frente à mesma,
contra 100% de inibição pelo miconazol (ALMEIDA et al., 2012).
19
Bulacio et al. (2012) analisaram as espécies C. albicans, C. tropicalis, C.
parapsilosis, C. krusei e C. dubliniensis e os resultados encontrados foram de
que todas elas se apresentaram sensíveis à nistatina.
A Tabela 3 apresenta uma comparação entre os resultados dos testes
de sensibilidade de diferentes autores frente à nistatina:
Tabela 3 – Comparação de resultados entre os estudos com nistatina:
AUTOR DO ESTUDO
WINGETER
SENSÍVEIS
RESISTENTES
et
al. 95%
5%
et
al. 100%
0%
(2007)
NOGUEIRA
(2008)
KANGOGO et al. (2011)
100%
0%
ALBORZI et al. (2010)
100%
0%
PÉREZ et al. (2011)
0%
100%
al. 0%
100%
CAVALCANTI
et
(2009)
ALMEIDA et al. (2012)
0%
100%
BULACIO et al. (2012)
100%
0%
2.6 ANFOTERICINA B
O mecanismo de ação da anfotericina B é similar à nistatina, ela se liga
aos esteróis da membrana celular do fungo levando a formação de poros,
alterando sua permeabilidade e causando o extravasamento dos componentes
intracelulares como íons e metabólitos, causando morte celular. Suas principais
reações adversas são: febre, calafrios, tremores, náuseas, vômitos e dores de
cabeça, mais relacionadas à infusão. O tratamento quase sempre leva uma um
dano renal que depende da dose administrada (ANFOTERICIN B, [?])
(FLIPPIN; SOUZA, 2006).
De acordo com a norma M27-A2 da NCCLS as CIMs da anfotericina B
para isolados de Candida sp. varia entre 0,25 a 1,0µg/mL, onde um isolado
com CIM >1,0µg/mL provavelmente é resistente.
20
78 isolados de diferentes espécies de Candida foram testados frente à
anfotericina B e nenhum apresentou resistência (NUNES et al., 2011). Outro
estudo com isolados de amostras de urina, nenhuma apresentou resistência a
esse fármaco (GOMES et al., 2010). Amostras de unhas de pacientes com HIV
(23 isolados) infectadas por Candida sp. foram testadas frente a anfotericina B
e nenhuma apresentou resistência (LIMA et al., 2012).
Um estudo realizado no Quênia isolou 150 cepas de Candida de
diversos sítios e fez o teste de susceptibilidade. Para anfotericina B nenhum
dos isolados apresentou resistência, e apenas 6,9% obtieram a CIM acima de
1µg/mL (KANGOGO et al., 2011). Na pesquisa de Alborzi et al. (2010) também
não foram encontradas cepas resistentes à anfotericina B.
Sharma et al. (2013) estudaram amostras da orofaringe e do esôfago em
pacientes HIV positivos e fez o testes de susceptibilidade, para as cepas de C.
albicans a resistência foi encontrada em 1.09% já as C. não-albicans foi de
1,69%. Crocco et al. (2004) encontraram 94,7% de cepas susceptíveis e 5,3%
de susceptibilidade intermediária, nenhuma se apresentou resistente a
anfotericina B.
Em cepas isoladas de infecções orais e testadas o perfil de
sensibilidade, a CIM variou entre 1,56 e 100µg/ml para a anfotericina B. De 30
cepas testadas de diferentes espécies de Candida apenas uma (C. glabrata)
não apresentou resistência, com um total de 96,6% de resistência a esse
antifúngico. Já as cepas isoladas de infecções vaginais,} 100% se mostraram
resistentes à anfotericina B (DALAZEN et al., 2011). Neufeld et al. (2009)
encontraram 100% dos seus isolados com CIM <1µg/mL mostrando que foram
sensíveis.
Alves; Camargo e Goulart (2010) encontraram 100% dos seus isolados
sensíveis a esta droga. Em um estudo utilizando apenas isolados de C.
glabrata todos se mostraram sensíveis à anfotericina B (DANBY et al., 2012).
A Tabela 4 apresenta uma comparação entre os resultados dos testes
de sensibilidade de diferentes autores frente a anfotericina B:
21
Tabela 4 – Comparação de resultados entre os estudos com anfotericina B:
AUTOR DO ESTUDO
SENSÍVEIS
RESISTENTES
NUNES et al. (2011)
100%
0%
GOMES et al. (2010)
100%
0%
LIMA et al. (2012)
100%
0%
KANGOGO et al. (2011)
100%
0%
ALBORZI et al. (2010)
100%
0%
SHARMA et al. (2013)
C. albicans – 98,91%
C. albicans – 1,09%
C.
não-albicans
– C. não-albicans – 1,69%
98,31%
CROCCO et al. (2004)
94,7% sensíveis
5,3%
0%
sensibilidade
intermediária
Orais – 3,4%
Orais – 96,6%
Vaginais – 0%
Vaginais – 100%
100%
0%
ALVES; CAMARGO e 100%
0%
DALAZEN et al. (2011)
NEUFELD et al. (2009)
GOULART (2010)
DANBY et al. (2012)
100%
0%
2.7 CLOREXIDINA
A clorexidina é uma bis-biguanida não tóxica com capacidade de
deteriorar a barreira de permeabilidade do fungo com perda do equilíbrio
osmótico causando a precipitação do citoplasma e impedindo a reconstituição
da parece celular e membrana plasmática (DE FARIAS et al., 2004)
(HORTENSE et al., 2010).
Um antisséptico bucal que contém clorexidina em sua formulação foi
testado frente a cepas ATCC de diferentes espécies de Candida, que não se
apresentaram resistentes (PÉREZ, 2011).
Menezes et al, 2010 concluíram em sua pesquisa que a clorexidina foi
eficaz em todas as cepas de C. albicans
estudadas não apresentando
resistência. Alves et al. (2006) não encontraram cepas de C. albicans e
22
C.tropicalis resistentes à clorexidina. Avaliando o efeito da clorexidina contra
espécies de Candida a CIM encontrada foi de 2,22mg/L e não houve
resistência de nenhuma das cepas (SALIM et al., 2012). Simões et al. (2011)
avaliaram um enxaguatório bucal no qual o principal componente é a
clorexidina e encontrou atividade antimicrobiana contra C. albicans.
3. CONCLUSÃO
A associação de infecções por espécies de Candida em hospitais e
pacientes imunodeprimidos tem tido grande significado clínico, visto que essas
cepas têm uma alta capacidade de infecção e possuem diversos fatores de
virulência que facilitam a mesma. Tem sido observada uma alta freqüência
deste patógeno dentro dos hospitais com alta morbidade e mortalidade.
Existem diversos antifúngicos no mercado que podem ser usados para
tratar essas infecções, tanto sistêmicas como superficiais, porém o tratamento
feito de forma empírica tem aumentado o número de isolados encontrados
resistentes a essas drogas. Isso gera um enorme problema na prática clínica,
principalmente em pacientes com HIV que fazem o uso desses medicamentos
por longos períodos e acabam não fazendo mais efeito. Por este motivo é
importante a identificação correta da espécie e deve ser realizado o teste de
sensibilidade aos antifúngicos, para verificar se há resistência a algum deles e
determinar a CIM para a escolha da dose certa a ser usada no tratamento.
Das pesquisas estudadas neste trabalho a resistência ao cetoconazol foi
encontrada, com uma variação de percentagem e em outras não foram
identificadas cepas resistentes.
O fluconazol por ser a droga mais usada, também é a mais estudada e
alguns estudos demonstraram uma grande resistência, principalmente em
pacientes com HIV.
Pesquisas analisando a sensibilidade dos isolados frente à nistatina
demonstraram sua boa atividade. Já em pesquisas onde a nistatina foi utilizada
apenas como controle a resistência foi extremamente alta.
Dos estudos envolvendo a Anfotericina B, a maioria demonstrou uma
boa atividade da droga não sendo encontrada nenhuma cepa resistente. Em
23
contraste, Dalazen et al. (2011) mostraram uma alta percentagem de
resistência.
A clorexidina é um antimicrobiano com ótima atividade contra Candida
sp. e os estudos confirmam isso com nenhuma cepa resistente encontrada.
Várias dessas pesquisas confirmam o aumento de cepas resistentes aos
antifúngicos mais utilizados e alguns desses mecanismos de resistência já
foram identificados. Esses dados reforçam a idéia da necessidade de um
tratamento adequado para cada paciente baseado na cepa causadora da
infecção e o seu perfil de sensibilidade característico.
4. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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