Mariana Leite Neves

Pró-Reitoria de Graduação
Curso de Farmácia
Trabalho de Conclusão de Curso
Síndrome Serotoninérgica: Uma Revisão
Autor: Mariana Leite Neves
Orientador: Esp. Débora Moraes Nunes
Brasília - DF
2013
MARIANA LEITE NEVES
Síndrome Serotoninérgica: Uma Revisão
Monografia apresentada ao curso de
graduação em Farmácia da Universidade
Católica de Brasília, como requisito
parcial para obtenção do título de
Farmacêutico.
Orientador: Esp. Débora Moraes Nunes
Brasília
2013
CURSO DE FARMÁCIA
COORDENAÇÃO DE TCC
Ciência do Orientador
Eu, Débora Moraes Nunes, professor(a) do curso de Farmácia, orientador(a)
do(a) estudante Mariana Leite Neves, autor(a) do trabalho intitulado Síndrome
Serotoninérgica: Uma Revisão, estou ciente da versão final entregue à banca
avaliadora quanto ao conteúdo e à forma.
Taguatinga: ____/_____/______
Prof. Esp. Débora Moraes Nunes
CURSO DE FARMÁCIA
COORDENAÇÃO DE TCC
Folha de Aprovação
Monografia de autoria de Mariana Leite Neves, intitulada “Síndrome
Serotoninérgica: Uma Revisão”, apresentada como requisito parcial para obtenção
do grau de Bacharel em Farmácia da Universidade Católica de Brasília, em 22 de
novembro de 2013, defendida e aprovada pela banca abaixo assinada:
____________________________________________
Prof. Esp. Débora Moraes Nunes
Orientadora
(Farmácia/Graduação) – UCB
____________________________________________
Prof. Msc. Juliana Penso
(Farmácia/Graduação) – UCB
____________________________________________
Prof. Msc. Samara Haddad Simões Machado
(Farmácia/Graduação) – UCB
Brasília
2013
AGRADECIMENTOS
Gostaria de agradecer primeiramente à Deus, porque sem ele não estaria
aqui, cursando esses sofridos porém agradáveis e gratificantes anos de graduação.
A minha família, pois sem ajuda dela muitos obstáculos não seriam alcançados.
Agradecer à Débora Nunes, uma ótima orientadora, prestativa e atenciosa. À
diretora do curso e a todos os professores por passarem toda sabedoria e por serem
pacientes.
Agradeço aos meus amigos, tanto os que continuaram no caminho como os
que ficaram para trás. A vida coloca pessoas extremamente especiais na nossa
história.
Obrigada à todos e que o caminho seja de vitória e sucesso para todos
aqueles que merecem e lutam pelos seus sonho e objetivos.
“Nossas dúvidas são traidoras e nos
fazem perder o que, com frequência,
poderíamos ganhar, por simples medo de
arriscar.” William Shakespeare
RESUMO
A síndrome serotoninérgica é uma complicação medicamentosa que está se
tornando conhecida mundialmente devido ao aumento do uso de substâncias que
alteram a neurotransmissão serotoninérgica tais como inibidores seletivos da
recaptação da serotonina, antidepressivos tricíclicos e inibidores de monoamina
oxidades. O objetivo deste trabalho é realizar uma revisão narrativa sobre os
principais aspectos da síndrome serotoninérgica e analisar a ocorrência de casos
descritos na literatura. Os relatos de caso apresentam características importantes
capazes de caracterizar a síndrome serotoninérgica, a presença de substâncias que
alteram a neurotransmissão serotoninérgica; os sintomas clínicos que se encaixam
em alterações neuromusculares, neurovegetativos e neuropsiquiátricos; assim como
o tratamento que se inicia com a retirada do medicamento desencadeador da
síndrome. Devido ao desconhecimento da síndrome serotoninérgica por alguns
profissionais da área da saúde e o aumento da incidência nos dias atuais, notou-se
a importância de uma revisão bibliográfica.
Palavras Chave: Serotonina, Síndrome Serotoninérgica, Análise de casos,
Antidepressivos, Interação medicamentosa.
LISTA DE ABREVIATURAS
5 HT –5 hidroxitriptofano/ Serotonina
ATC – Antidepressivo Tricíclico
DA – Dopamina
IMAO – Inibidor da moniamino oxidase
ISRS - Inibidores seletivos da recaptação de serotonina
ISRSN - Inibidores seletivos da recaptação de serotonina-noradrenalina
MAO – Monoamino oxidase
NA – Noradrenalina/Norepinefrina
NMS – Síndrome Neuroléptica Maligna
SNC – Sistema Nervoso Central
SS – Síndrome Serotoninérgica
TDAH - Transtorno do déficit de atenção com hiperatividade/ impulsividade
TPH – Triptofano hidroxilase
VMAT - Transportador de monoaminas vesicular
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ....................................................................................................... 10
2 OBJETIVOS ........................................................................................................... 12
2.1 OBJETIVO GERAL...............................................................................................12
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS................................................................................12
3 METODOLOGIA .................................................................................................... 13
4 DESENVOLVIMENTO ........................................................................................... 14
4.1 SEROTONINA..................................................................................................... 14
4.1.1 Síntese, Funções, Neurotransmissão, e Isoformas da Monoamina
Oxidase......................................................................................................................14
4.2 PRINCIPAIS FÁRMACOS QUE ALTERAM A NEUROTRANSMISSÃO
SEROTONINÉRGICA ............................................................................................... 17
4.2.1 Inibidores do Armazenamento de Serotonina..............................................18
4.2.2 Inibidores da Degradação de Serotonina......................................................19
4.2.3 Inibidores da Recaptação de Serotonina......................................................19
4.2.3.1 Antidepressivos Tricíclicos (ATC)..................................................................20
4.2.3.2 Os Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS)......................21
4.2.3.3 Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina e Noradrenalina
(ISRSN)......................................................................................................................21
4.2.4 Agonistas dos Receptores de Serotonina....................................................22
4.2.5 Antidepressivos Atípicos...............................................................................22
4.3 SÍNDROME SEROTONINÉRGICA ..................................................................... 25
4.3.1 Epidemiologia Da Síndrome Serotoninérgica .............................................. 26
4.3.2 Fisiopatologia Da Síndrome Serotoninérgica .............................................. 27
4.3.3 Manifestações Clínicas Da Síndrome Serotoninérgica ............................... 27
4.3.4 Diagnóstico Da Síndrome Serotoninérgica .................................................. 29
4.3.5 Tratamento Da Síndrome Serotoninérgica ................................................... 33
4.3.6 Relato E Análise De Casos Clínicos De Pacientes Diagnosticados Com
Síndrome Serotoninérgica.......................................................................................33
5 CONCLUSÃO..........................................................................................................40
REFERÊNCIAS ......................................................................................................... 42
10
1
INTRODUÇÃO
Desde a sua descoberta, em 1946, como um agente regulador gastrointestinal
e sua identificação em 1948 como um vasoconstritor, a serotonina (5-HT) já foi
identificada como reguladora do humor, da atividade psicomotora, e de uma
variedade de funções autônomas. Relacionados à neurotransmissão de serotonina,
recentemente
vários
agentes foram
acrescentados ao
arsenal
terapêutico
psiquiátrico, como, por exemplo, agentes que atuam no bloqueio da recaptação de
5HT, incluindo a fluoxetina, sertralina e paroxetina. A relativa segurança destes
agentes levou a utilização generalizada desses fármacos para tratamento de
desordens depressivas e de ansiedade. No entanto, têm aumentado os relatos de
uma
patologia
pontencialmente
fatal,
decorrente
de
atividade
excessiva
serotoninérgica, que é chamada de síndrome serotoninérgica (SS) (ABLES, 2010;
MILLS, 1997; SKOP, 1994).
O diagnóstico de SS foi elaborado com objetivo de promover a investigação
de sua incidência e dos fatores que predispõem o desenvolvimento das
manifestações características, que estão relacionadas com a instituição de um
agente serotoninérgico conhecido ou a um aumento da sua dosagem. Os achados
característicos incluem pelo menos três dos seguintes sintomas: alterações do
estado mental (confusão, hipomania), agitação, hipertensão, incoordenação,
mioclonias, hiperreflexia, tremor, calafrios, sudorese, diarréia ou febre. Outras
etiologias podem produzir sintomas semelhantes, como o consumo de álcool, a
retirada do ansiolítico, tétano, envenenamento por estricnina e a síndrome maligna
dos neurolépticos. A SS tem sido relatada, na maioria das vezes, quando um inibidor
de monoamina oxidase (IMAO) é utilizado em conjunto com um agonista 5-HT. E
inibição da monoamina oxidase tem sido proposta como o precipitador primário da
síndrome de serotonina. Os relatos de síndrome serotoninérgica estão aumentando,
refletindo o crescente número de agentes serotoninérgicos disponíveis e a maior
utilização desses fármacos na prática clínica. Isto pode também refletir em um
aumento da consciência de diagnóstico da síndrome. O tratamento da síndrome da
serotonina tem como primeiro objetivo interromper o uso de todos os agentes
serotoninérgicos (ABLES, 2010; MILLS, 1997; SKOP, 1994).
Devido ao desconhecimento da síndrome serotoninérgica por alguns
profissionais da área da saúde e ao aumento da incidência nos dias atuais, notou-se
11
a importância de uma revisão bibliográfica sobre o assunto em questão, com intuito
de reunir e sistematizar os conhecimentos a respeito da síndrome e revisar os
relatos da mesma.
12
2 OBJETIVOS
2.1 OBJETIVO GERAL
·
Revisar a Síndrome Serotoninérgica
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
· Revisar a Serotonina e sua funções.
· Revisar a neurotransmissão serotoninérgica e receptores.
· Revisar os agentes que alteram a neurotransmissão serotoninérgica.
· Verificar a epidemiologia da síndrome serotoninérgica.
· Verificar as manifestações clínicas da síndrome serotoninérgica.
· Revisar tratamento e diagnóstico da síndrome serotoninérgica.
· Analisar relatos de caso já publicado, correlacionando os achados à Síndrome
Serotoninérgica.
13
3 METODOLOGIA
Para a elaboração da revisão bibliográfica, utilizou-se o método de pesquisa
no qual foram selecionados livros, e artigos científicos das bases de dados do Portal
de Periódicos CAPES – Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível
Superior e BVS – Biblioteca Virtual em Saúde. As consultas foram realizadas nos
acessos Scielo (Scientific Eletronic Library Online), Science Direct, Micromedex®,
Medline (Medical Literature Analysis and Retrieval System Online) e Pubmed.
Os relatores utilizados para a revisão, foram buscados nos Descritores de
Saúde
–
DECS
“Psicofarmacologia
e
de
são
eles:
“Síndrome
antidepressivos”,
Serotoninérgica”,
“Interações
“Serotonina”,
Farmacológicas
entre
medicações psiquiátricas”, “Serotonin Syndrome”, “Methylphenydate”, “Serotonin
Reuptake
Inhibitors”,
“Antidepressivos”,
“Serotonin
“Inibidores
Receptors”,
Seletivos
da
“Serotoninergic
Recaptação
de
Syndrome”,
Serotonina”,
“Antidepressivos Atípicos”, “Serotonin Syndrome associated with antidepressives”,
“Serotonin Syndrome in polypharmacy” .
Além dos relatores, um dos critérios para a inclusão na realização da revisão
bibliográfica foi o ano de publicação, tendo como base referências do período de
1994 a 2013. Outro critério para inclusão foram os idiomas dos artigos que foram:
inglês, espanhol e português.
14
4 DESENVOLVIMENTO
4.1 SEROTONINA
4.1.1 Síntese, Funções, neutrotransmissão e isoformas da Monoamina
Oxidase.
A serotonina possui um papel importante no sistema nervoso, participando de
funções como liberação de alguns hormônios, regulação do sono, temperatura
corporal, humor, sistema cognitivo, apetite e função motora. Os neurônios
serotoninérgicos do sistema nervoso central (SNC) estão localizados no núcleo
mediano da rafe, indo desde o tronco cerebral até a medula (CINTRA, 2008; FEIJÓ,
2010).
A serotonina é sintetizada a partir do triptofano, por meio da enzima triptofano
hidroxilase (TPH), que converte o triptofano em 5-hidroxitriptofano. Logo após, a Laminoácido aromático descarboxilase irá converter o 5-hidroxitriptofano em 5-HT ou
serotonina (Figura 1). O triptofano é um aminoácido essencial, caracterizado como
aromático, importante tanto para os animais como para os homens. Sua importância
não está vinculada apenas ao o crescimento normal e à síntese protéica, mas
também a regulação de mecanismos fisológicos importantes (GOLAN, 2009; ROSSI,
2004).
A figura 1 demonstra a da síntese de serotonina através do precursor
Triptofano.
A 5HT recém-sintetizada é levada do citoplasma até as vesículas sinápticas
pelo VMAT (transportador de monoaminas vesicular). A neurotransmissão será
iniciada por um potencial de ação no neurônio pré-sináptico, que produz a fusão da
membrana plasmática com as vesículas sinápticas, por meio de um processo
envolvendo aumento de Ca2+ intracelular. Um transportador seletivo de 5HT (5-HTT)
transportará a 5HT presente na fenda sináptica para dentro do neurônio. A 5HT
pode
estimular o
auto-receptor 5HT1D, e
proporcionar uma
inibição
por
retroalimentação. No caso da 5HT recaptada pode haver o sequestro em vesículas
sinápticas pela VMAT ou a degradação pela monoamina oxidase (MAO) (Figura 2)
(GOLAN, 2009; FEIJÓ, 2010).
15
Figura 1: Síntese de Serotonina.
O
Triptofano
HN
OH
H2N
Triptofano hidroxilase
O
HN
OH
5-hidroxitriptofano
NH2
L- aminoácido aromático
hidroxilase
OH
NH2
HN
5-hidroxitriptamina
(Serotonina: 5HT)
OH
Fonte: Golan, 2009
Figura 2: Regulação pré-sináptica da neurotransmissão da serotonina.
Fonte: Golan, 2009
16
A MAO está presente tanto no sistema nervoso central como nas plaquetas e
no trato gastrintestinal entre outros, é uma enzima mitocondrial que tem a função de
regular nos tecidos neurais, os níveis de monoaminas, inativando-as (GOLAN,
2009).
As MAO’s possuem duas isoformas específicas de substratos e inibidores, a
MAO-A e a MAO-B. A MAO-A metaboliza principalmente a noradrenalina (Na) e a
serotonina, já a MAO-B oxida preferencialmente a dopamina. A dopamina e
triptamina são metabolizadas por ambas isoformas. Nos neurônios pré-sinápticos
verifica-se a presença da MAO-A e da MAO-B, que se localizam na parte mais
externa da mitocôndria, sendo que a MAO-B possui sua importância e principal
isoforma nas plaquetas (GOODMAN, 2006).
A serotonina pode se comportar como um neurotransmissor inibitório ou
excitatório dependendo a que receptor se ligará. (RANG, 2007; KROEZE, 1998).
Há determinações de múltiplos receptores de 5HT, sendo que em regra estão
acopladas a proteína G, e uma exceção são os receptores 5HT3 que são
ionotrópicos (GOODMAN, 2006; KROEZE, 1998).
Os receptores 5HT1A estão localizados no núcleo da rafe e no sistema
límbico, inibem a adenilil ciclase e também ativam um canal de K +. Nesse local,
atuam como autoreceptores somatodendríticos com efeito inibitório nos corpos
celulares dos neurônios serotoninérgicos (GOODMAN, 2006; KROEZE, 1998).
Há vários estudos sobre outros receptores de 5HT até o presente momento,
mas o que se tem por certo são os receptores 5HT 1, 5HT2, 5HT3 e 5HT4. Na figura 3,
estão ilustrados os principais receptores de serotonina e suas respectivas classes de
fármacos(HOYER, 1994).
17
Figura 3: Vias serotoninérgicas.
Fonte: Isbister, 2007
4.2 PRINCIPAIS SUBSTÂNCIAS QUE ALTERAM A NEUROTRANSMISSÃO
SEROTONINÉRGICA
Os alvos de ação de agentes que participam da alteração da transmissão
serotonérgica
são
o
armazenamento,
a
degradação
e
a
recaptação
de
neurotransmissores além da modulação de receptores. Agentes que tendem a
alterar o tônus serotoninérgico os quais possuem ações diversas sobre o cérebro
tanto no humor, sono e/ou enxaqueca, que atuam no sistema gastrintestinal e na
temperatura central e hemodinâmica (GOODMAN, 2006; PARRA GONZÁLEZ,
2007).
O quadro 1 lista as principais substâncias que aumentam a neurotransmissão
serotoninérgica e, por isso, estão relacionados com o possível desenvolvimento da
síndrome serotoninérgica, a ser descrita a seguir.
18
Quadro 1: Principais substâncias que alteram a neurotransmissão serotoninérgica.
Mecanismo
Substâncias
Antidepressivos Atípicos
Bupropiona, Trazodona, Mirtazapina e
Nefazodona
Inibidor da Degradação de Serotonina
IMAOs
Inibidores do armazenamento de Serotonina
Anfetamina
Inibição da Recaptação da Serotonina
Inibidores Seletivos da Recaptação de
Serotonina, Antidepressivos Tricíclicos, e
Inibidores Seletivos da Recaptação de
Serotonina e Noradrenalina
Agonista do Receptor da Serotonina
Buspirona e Ergotamina
Fonte: Adaptado Suzuki, 2007.
4.2.1 Inibidores do armazenamento de Serotonina
A anfetamina, a metanfetamina e o metilfenidato deslocam a serotonina,
também a dopamina (DA) e a noradrenalina de suas vesículas de armazenamento.
Também são estimulantes do sistema nervoso central e agem em receptores alfa e
beta adrenérgicos. Em casos de depressão atípica, tais estimulantes, que são
indicados para indivíduos com problemas de concentração, podem ser utilizados
como agentes de segunda linha (GOLAN, 2009; PARRA GONZÁLEZ, 2007; MARIZ,
2003).
O metilfenidato é usado em tratamento de transtorno do déficit de atenção
com hiperatividade/ impulsividade TDAH, para utilização em crianças e adolescentes
(PASTURA, 2004).
Outros tipos de derivados anfetamínicos são representados pela fenfluramina
e a dexfenfluramina, anorexígenos que já foram amplamente prescritos. Um de seus
efeitos adversos inclui a degeneração de neurônios serotoninérgicos Esses
medicamentos tiveram seu registro cancelado por motivo de segurança A
anfetamina e a metanfetamina são usadas, atualmente, principalmente como
alucinógenos (ANVISA, 2011; MARIZ, 2003).
19
Fármacos dessa classe, por estimularem o SNC, possuem potencial para
causar dependência, hipertensão arterial, angina de peito e infarto do miocárdio.
Possuindo um grau elevado de risco em idosos (SOARES, 2008).
4.2.2 Inibidores da degradação de Serotonina
A MAO é a principal via de degradação da serotonina. Os inibidores das
monoamino
oxidases
(IMAO’s)
possuem
efeitos
significativos
sobre
a
neurotransmissão serotoninérgica, sendo uma das classes que tendem a estar
envolvidas na síndrome serotoninérgica. Tem como indicação clínica para
depressão e ansiedade. Fármacos dessa classe mais antigos e sem seletividade
entre as isoformas da MAO como a iproniazida, fenelzina e isocarboxazida, resultam
também numa subsensibilização de receptores α2- ou β-adrenérgicos e de
receptores de serotonina. Os IMAO’s mais recentes e seletivos para a MAO-A são a
moclobemida, befloxatona e a brofaromina (MORENO, 1999; GOLAN, 2009).
Os IMAO’s possuem como efeito adverso de importância: hipotensão
ortostática, diarréia, edema periférico, taquicardia e ansiedade. Tem-se o risco de
crises hipertensivas devido à interação com a tiramina presente em alimentos (como
queijos e vinhos, por exemplo) e medicações simpatomiméticas, o que limitava o seu
uso clínico (SCALCO, 2002).
Devido à insegurança, a utilização dos iMAO’s foi interrompida devido
especialmente à constatação de que também causam icterícia e nefrotoxicidade
(MUNÕZ, 2008).
4.2.3 Inibidores da Recaptação de Serotonina
Outra classe importante que atua na neurotransmissão serotoninérgica e se
relaciona com a síndrome serotoninérgica é a dos inibidores da recaptação de
serotonina. Esta classe gera um aumento de 5-HT na fenda sináptica ou espaço
extracelular. Existem basicamente três classes de inibidores: os antidepressivos
tricíclicos (ATC), os inibidores seletivos da receptação de serotonina (ISRS) e os
inibidores da recaptação de serotonina-noradrenalina (IRSN) (GOODMAN, 2006;
PARRA GONZÁLEZ, 2007).
20
4.2.3.1
Antidepressivos Tricíclicos (ATC)
São chamados assim devido à sua estrutura química comum, que consiste de
três anéis: dois anéis aromáticos fixados a um anel de ciclo-heptano (figura 4). Os
principais fármacos são: imipramina, amitriptilina, desipramina, nortriptilina e
clomipramina; a única coisa que muda na mólecula é o radical (representado pela
cor vermelha na figura) (GOODMAN, 2006).
Figura 4: Estrutura da Amitriptilina.
Fonte: Romeiro, 2003.
O mecanismo de ação dessa classe em nível pré-sináptico é o bloqueio da
recaptação de noradrenalina e serotonina, e em menor proporção dopamina
(MORENO, 1999; PARRA GONZÁLEZ; 2007).
Eles atuam sobre transportadores noradrenérgicos e serotoninérgicos, bem
como bloqueiam receptores histaminérgicos, alfa-adrenérgicos, muscarínicos e
dopaminérgicos. Sendo assim possuem efeitos adversos, como hipotensão
ortostática, boca seca, tremores, constipação, taquicardia e aumento dos intervalos
PR e QRS no eletrocardiograma. Também podem induzir sintomas neurológicos
como tremor fino, e outros sintomas específicos em casos de excessiva estimulação
adrenérgica (SCALCO, 2002; MORENO,1999).
21
Foram muito utilizados como padrão ouro no tratamento da depressão pela
sua eficácia que foi demonstrada em estudos clínicos. Possuem eficácia em idosos,
porém, a amitriptilina, devido ao forte efeito anticolinérgico e sedação, raramente é o
antidepressivo de escolha no idoso (SOARES, 2008; SCALCO, 2002).
4.2.3.2
Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina
Houve uma revolução com a introdução dos inibidores seletivos, sendo a
fluoxetina a primeira a ser implantada e largamente utilizada. Outros representantes
dessa classe são: o citalopram, a fluvoxamina, a paroxetina, a sertralina e o
escitalopram. Seu mecanismo assemelha-se a ação dos ATC, porém atuam de
forma mais seletiva para a recaptação de serotonina (GOODMAN, 2006; PARRA
GONZÁLEZ, 2007).
Devido à pequena afinidade pelos receptores adrenérgicos, colinérgicos e
histaminérgicos, essa classe possui menores riscos em cardiopatas. Os efeitos
adversos são relatados pela própria ação do fármaco nos transportadores de
serotonina que são: náuseas, vômitos, diarréia, insônia, ansiedade, agitação,
acatisia, tremor, cefaléia e disfunção sexual. É considerada primeira linha no
tratamento da depressão (SCALCO, 2002; TURKEL, 2011).
4.2.3.2
Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina e Noradrenalina
Diferente dos ATC’s, os fármacos dessa classe funcionam como inibidores
seletivos da recaptação de 5HT e Noradrenalina (Na). Possuem fraca atuação sobre
transportador de dopamina e só notou-se a atuação nesses receptores com doses
elevadas do fármaco. Não apresenta afinidade por receptores adrenérgicos,
receptores muscarínicos, ou histamínicos e também não atuam sobre a MAO
(MORENO, 1999).
Um exemplo de ATC é a duloxetina também se comporta bem, inibindo
serotonina e norepinefrina, sendo utilizada para tratamento de dor neuropática, e
outras síndromes onde prevalece a dor, e também é utilizada na depressão
(GOODMAN, 2006; PARRA GONZÁLEZ, 2007; MICROMEDEX®).
22
Evidências preliminares sugerem eficácia e tolerância em idosos, porém
foram descritos casos de hiponatremia associados ao uso da venlafaxina, e casos
de síndrome serotoninérgica relacionadas a tal fármaco (SCALCO, 2002).
4.2.4 Agonistas dos Receptores de Serotonina
Os receptores de serotonina tornam-se um alvo terapêutico de interesse, com
utilização primariamente para tratamento de ansiedade e enxaqueca. Tem seu
mecanismo de ação baseado na estimulação específica dos receptores de
serotonina (5HT) incluindo 5HT1B periférica e subtipos de 5HT1D central e periférico.
São úteis no tratamento da enxaqueca por exercer o seu efeito estimulante por
vasoconstrição da artéria basilar e vasos sanguíneos da dura-máter e é esta ação
que resulta no alívio da enxaqueca Um exemplo de fármaco é a buspirona, um
agonista parcial de receptores serotonérgicos que possui fracas propriedades
ansiolíticas e atua como agonista seletivo na 5HT1A receptores pré sinápticos,
localizados no núcleo da rafe e no sistema límbico. É o fármaco mais conhecido
desta classe, tendo moderada afinidade para os receptores da dopamina e nenhuma
afinidade significativa para os receptores de benzodiazepínicos (MICROMEDEX®;
GOODMAN, 2006; SANTOS, 2006; BIGAL, 2003; GOLAN, 2009).
O alcalóide do esporão do centeio, ergotamina, menos seletivo, atua sobre o
receptor 5HT1R na vasculatura, alterando o fluxo sangüíneo intracraniano
(MICROMEDEX®; GOODMAN, 2006; SANTOS, 2006; BIGAL, 2003; GOLAN, 2009).
Causam efeitos adversos como náuseas, problemas gastrintestinais, tontura, e
podem causar dores na garganta, como também irritação nasal. A buspirona
aumenta os efeitos antidepressivos inibidores seletivos da recaptação de serotonina
(MICROMEDEX®;SANTOS, 2006).
4.2.5 Antidepressivos Atípicos
Os fármacos que tem tendência de interação com múltiplos alvos são
classificados muitas vezes, como antidepressivos atípicos. A bupropiona, a
mirtazapina, a nefazodona e a trazodona são exemplos de substâncias dessa
classe. São antidepressivos atípicos por não se encaixarem em outras classes. Se
23
caracterizam por serem mais novos do que os ATC, atuando em vários mecanismos
diferentes, alguns deles possuem o mecanismo de ação desconhecido (GOODMAN,
2006; PARRA GONZÁLEZ, 2007).
A bupropiona atua de modo mecânico, como as anfetaminas, e tende a ser
particularmente útil no tratamento da depressão atípica, tendo em vista que aumenta
os níveis de serotonina e dopamina no cérebro. É o antidepressivo que possui
menos efeitos adversos ligados à libido. Esse fármaco induz menor tendência para a
mania, comparado com outros antidepressivos. A contra indicação principal deste
fármaco é a presença de distúrbio convulsivo concomitante, devido ao fato de
ocorrer diminuição do limiar convulsivo (GOODMAN, 2006; PARRA GONZÁLEZ,
2007).
A mirtazapina possui como mecanismo de ação, o bloqueio dos receptores
5HT2A, 5HT2C e o α
2
adrenérgico, diminui a neurotransmissão nas sinapses 5HT 2,
enquanto isso aumenta a neurotransmissão da NE. Se comporta com um potente
sonífero, bem como estimula o apetite, se caracterizando por ser um antidepressivo
útil para a população idosa, devido a presença frequentemente de insônia e perda
de peso nessa população (GOODMAN, 2006; PARRA GONZÁLEZ, 2007).
Temos como antidepressivos atípicos também a nefazodona e a trazodona,
bloqueiam os receptores 5HT2 pós-sinápticos. E apresentam poucos efeitos
adversos e tem eficácia clínica semelhante, por causa de seus mecanismos de ação
e
alvos
moleculares
bastante
heterogêneos
(GOODMAN,
2006;
PARRA
GONZÁLEZ, 2007).
Na figura 5, observa-se os locais de ação de cada classe de fármacos que
alteram a neurotransmissão serotoninérgica:
Figura 5: Ações dos medicamentos que alteram a neurotransmissão serotoninérgica.
Fonte: Birmes, 2003.
24
A seguir um quadro (2) com os a tendência de alguns fármacos em causar
Síndrome Serotoninérgica (MILLS, 1997):
Quadro 2: Potencial de várias substâncias em causar Síndrome Serotoninérgica.
Alto
Acetaminofeno
Amantadina
X
Amitriptilina
Bromocriptina
Bupropiona
Buspirona
Carbamazepina
Cisaprida
X
Clomipramina
Cocaína
Codeína
X
Citalopram
Desipramina
X
Dexfenfluramina
X
Dextrometorfano
X
Duloxetina
X
Escitalopram
X
Fenelzina
X
Fenfluramina
X
Fluoxetina
X
Fluvoxamina
X
Imipramina
X
Isocarboxazida
L-dopa
LSD
X
Lítio
X
MDMA
X
Meperidina
Metoclopramida
Mirtazapina
X
Moclobemida
Morfina
Nefazodona
Nortriptilina
Ondansentrona
X
Paroxetina
Pentazocina
Pergolida
Salicilato
X
Selegilina
X
Sertralina
Sumatriptano
Tramadol
X
Tranilcipromina
Trazodona
X
Venlafaxina
Fonte: Adaptado Mills, 1997.
Médio
Baixo
Nenhum
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
25
4.3 SÍNDROME SEROTONINÉRGICA
A Síndrome Serotoninérgica pode ser definida como o conjunto de sintomas
observados na administração de duas ou mais substâncias que agem na
neurotransmissão
serotoninérgica,
podendo
ser
na
recaptação,
transporte,
armazenamento ou ativação do receptor. É uma condição complexa que acontece
quando
a
atividade
serotoninérgica
encontra-se
em
níveis
elevados.
É
potencialmente fatal e envolve tanto receptores centrais de serotonina quanto
periféricos (TURKEL,2001; SUZUKI, 2007).
Costuma ocorrer com inibidores seletivos da recaptação de serotonina,
inibidores da monoamina oxidase, e, em menor escala, com opióides e
sumatriptano, usualmente utilizados em combinação (TURKEL, 2001).
Não caracteriza-se como uma reação medicamentosa idiossincrática, que
equivale a uma característica comportamental ou estrutural peculiar a um grupo ou a
um individuo em especial, mas uma manifestação do excesso de serotonina que
abrange uma variedade de características clínicas que variam de pequenos
sintomas até a morte (THANACOODY, 2007).
A descrição da síndrome ocorreu em 1960, em animais de laboratório nos
quais houve a administração concomitante do L-triptofano e de inibidores da
monoamino oxidase. Notou-se, então, manifestações como alterações do estado
mental, neuromuscular, hiperatividade e até instabilidade autonômica. Após esse
primeiro relato em laboratório, ocorreram vários ao longo da história em humanos,
muitos deles fatais (CINTRA, 2008).
A síndrome serotoninérgica pode ter ocorrido inicialmente no século II quando
um surto de ergostismo convulsivo foi descrito como distorção de troncos e
membros, flexão do tornozelo, sonolência, mania, alucinações, sudorese, diarreia,
febre, rigidez muscular, espasmos, e contratura generalizada, o que indica um
estado hiper-serotoninérgico. A síndrome, que ficou conhecida como ergotismo, deuse pela ingestão de centeio que continha Claviceps purpurea, um fungo que produz
alcalóides do esporão de centeio, tais como a ergotamina, agonista de receptores 5HT1 e de 5-HT2 (GANETSKY, 2005).
Na clínica, a maior dificuldade na identificação da síndrome seria o fato dos
sintomas leves poderem facilmente ser ignorados, e um aumento na dose do agente
26
causador ou uma adição de um agente pró-serotonérgico, poderia provocar uma
piora clínica (BOYER, 2005).
Um grande número de agentes e combinações de substâncias foram
associadas à síndrome serotoninérgica, incluindo os IMAO, os antidepressivos
tricíclicos, os ISRS, os analgésicos opiáceos, os medicamentos de venda livre
utilizados para tosse, os antibióticos, os anorexígenos, os antieméticos, as
antimigranosas (anti-enxaqueca), as drogas de abuso, como o ecstasy, a cocaína e
a anfetamina e, por fim, alguns produtos fitoterápicos (DVIR, 2007).
4.3.1 Epidemiologia Da Síndrome Serotoninérgica
A ocorrência da síndrome serotoninérgica está aumentando, refletindo o
crescente número de agentes serotoninérgicos disponíveis e a maior utilização
destes fármacos na prática clínica. Isto pode, também, refletir um aumento da
consciência de diagnóstico da síndrome (ABLES, 2010).
O primeiro caso documentado de síndrome serotoninérgica foi publicado em
1982. Na ocasião, um paciente bipolar em uso de doses terapêuticas de um
antidepressivo tricíclico (ATC) e um inibidor da monoamina oxidase (IMAO), recebeu
uma única dose de L-triptofano, desenvolvendo mioclonias generalizadas e
movimentos oculares rápidos que se resolveram naturalmente depois de 24 horas.
Em 1991, foi realizada uma revisão de 38 casos humanos de síndrome
serotoninérgica, em que o L-triptofano, anteriormente utilizado para potencializar os
efeitos de IMAOs na depressão, foi a causa para a maior parte dos casos
(GANETSKY, 2005).
No ano de 2002, o Sistema Americano de Vigilância de Exposição Tóxica,
recebeu descrições de casos de síndrome serotoninérgica baseados em práticas de
internação, e nos departamentos de emergência, que informaram 26.733 casos de
exposição a fármacos seletivos de recaptação da serotonina, que causaram efeitos
tóxicos em 7349 pessoas e resultaram em 93 mortes. A avaliação da prevalência da
síndrome serotoninérgica na dosagem terapêutica baseou-se em estudos pós
comercialização (BOYER, 2005; CINTRA, 2008).
As características da síndrome serotoninérgica, em superdosagem aguda,
desenvolvem-se em cerca de 15% e 30% dos pacientes que utilizam em excesso os
inibidores
seletivos
da
recaptação
da
serotonina
(ISRS)
e
venlafaxina
27
respectivamente. Os casos mais graves foram observados quando inibidores da
monoamina
oxidase,
foram
administrados
em
conjunto
com
os
ISRSs,
antidepressivos tricíclicos ou venlafaxina (THANACOODY, 2011).
4.3.2 Fisiopatologia Da Síndrome Serotoninérgica
A localização e o subtipo do receptor desempenham um papel fundamental
na determinação da ação fisiológica da serotonina. O estímulo de receptores 5HT 1A
irá resultar em efeitos ansiolíticos e antidepressivos. Em contra partida, a
estimulação de 5HT2 pode ser responsável por induzir alucinações. A ondansetrona,
antagoniza receptores 5HT3, produz efeito antiemético (GANETSKY, 2005).
A estimulação excessiva dos receptores 5HT 1A e 5HT2A do tronco cerebral e
da médula espinhal têm sido relacionado à síndrome, no entanto a contribuição de
qualquer um dos receptores para a síndrome clínica permanece incerta.
Recentemente, assumiu-se que a estimulação dos receptores 5-HT1A tem papel
predominante (GANETSKY, 2005).
Além da 5HT central, efeitos periféricos da estimulação de receptores 5HT e
de outros sistemas neurotransmissores contribuem para os sintomas da síndrome. A
estimulação do receptor 5HT4 gastrointestinal, por exemplo, desencadeia vômitos e
diarreia. A hipertensão arterial ocorre devido à liberação central de catecolaminas,
bem como estimulação periférica 5HT 1B, 5HT1D e 5HT2. Foi relatado um aumento
das concentrações de noradrenalina no fluido cefalorraquidiano em 4 indivíduos que
desenvolveram a síndrome, sugerindo que a hiperatividade autonômica pode ser
devida ao aumento de noradrenalina no sistema nervoso central (GANETSKY,
2005).
4.3.3 Manifestações Clínicas Da Síndrome Serotoninérgica
A
síndrome
serotoninérgica
é
baseada
numa
tríade
de
sintomas:
neuropsiquiátricos, neuromuscular e os neurovegetativos que estão relacionados à
instabilidade autonômica (figura 6). Os sinais e os sintomas variam muito em sua
diversidade e gravidade, portanto, o avaliador possui apenas de uma forte suspeita
clínica e a exclusão de outras condições médicas e psiquiátricas (CINTRA, 2008;
MILLS, 1997).
28
Figura 6: Tríade de sintomas.
Fonte: Apud Sternbach Cintra, 2008.
As manifestações clínicas são variáveis podendo ser desde ligeiro tremor até
diarréia, podendo passar despercebidos. Porém podem ocorrer contrações
musculares, instabilidade autonômica, como exemplo, tremores, midríase ou reflexos
ativos e excessivos, podendo levar ao coma ou até à morte. O início dos sintomas
pode ser relativamente rápido, em média minutos desde o uso do agente causador
até a intoxicação, conforme ilustração na figura 7 (CINTRA, 2008; BOYER, 2005).
Figura 7: Espectro de manifestações clínicas da síndrome serotoninérgica.
Fonte: Cintra, 2008.
Os pacientes com a síndrome podem facilmente adotar um comportamento
peculiar caracterizado por rotação repetitiva da cabeça com o pescoço. Um paciente
com um caso grave da síndrome serotoninérgica pode ainda, ter hipertensão grave e
taquicardia, que podem culminar em choque. Esses pacientes podem ter delírio,
bem como rigidez muscular e hipertonia. O aumento do tônus muscular é
29
consideravelmente maior nas extremidades inferiores. Em casos graves, a
hiperatividade muscular pode gerar uma temperatura de mais de 41,1 °C, podendo
ocorrer alterações laboratoriais que incluem acidose metabólica, rabdomiólise, níveis
séricos elevados de aminotransferase e creatinina, convulsões e disseminada
coagulação intravascular (figura 8). Essas alterações surgem, muitas vezes, como
consequência da hipertermia mal tratada (BOYER, 2005).
Figura 8: Alterações clínicas na síndrome serotoninérgica.
Fonte: Cintra, 2008.
4.3.4 Diagnóstico Da Síndrome Serotoninérgica
Os critérios utilizados para diagnóstico da síndrome serotoninérgica foram
originalmente propostos em 1991. Os critérios originais eram insensíveis quando
aplicados nos casos mais graves da síndrome. Existem, portanto, critérios mais
específicos para identificação da síndrome, a história da medicação completa, por
exemplo, deve ser precisa e fundamental ao fazer o diagnóstico (MILLS, 1997;
ABLES, 2010).
O quadro 2 representa os critérios para diagnóstico da síndrome
serotoninérgica:
30
Quadro 2: Critérios de Diagnóstico da Síndrome Serotoninérgica
1- Início ou aumento da dose de um fármaco que aumente a atividade da
serotonina ou a sua disponibilidade no Sistema Nervoso Central.
2- Ausência de substância de abuso, causas infecciosas ou metabólicas que
possam explicar os achados clínicos.
3- Inexistência de início recente de tratamento ou aumento da dose do
neuroléptico.
4- Pelo menos 3 dos seguintes sinais e sintomas:
- alteração do estado mental
- ataxia
- agitação
- arrepios
- diarreia
- febre
- mioclonia
- tremor
- hiperreflexia
Fonte: Adaptado Cintra, 2008.
A síndrome serotoninérgica é frequentemente confundida com a síndrome
neuroléptica maligna. Portanto, SS e NMS podem realmente apresentar dois
caminhos diferentes, com o mesmo fim clínico. Já na síndrome anticolinérgica os
pacientes tem reflexos normais e demonstra um quadro tóxico de midríase; delírio e
agitação; mucosa oral seca; pele eritematosa quente e seca; retenção urinária, e
uma ausência de peristalse. Ruídos intestinais hiperativos juntamente com
anormalidades neuromusculares, sudorese e cor da pele normal (MILLS,1997;
ABLES, 2010).
A rigidez muscular, que é uma das marcas da síndrome serotoninérgica,
estava ausente nos critérios originais, por isso os critérios foram revistos e
adaptados, de tal forma haver a exclusão de manifestações clínicas e assim
diagnosticar a síndrome, estão representados no quadro 3, são considerados mais
sensíveis e específicos para detecção e diferenciação da síndrome serotoninérgica
(MILLS,1997).
31
Quadro 3: Critérios de Diagnóstico Revistos para a Síndrome Serotoninérgica.
1- Co-ocorrência entre o início ou aumento da dose de um fármaco serotoninérgico, e
surgimento de pelo menos 4 sintomas maiores ou 3 sintomas maiores e 2 menores.
Sintomas Maiores
Sintomas Menores
Sintomas neuropsiquiátricos
Confusão Mental
Agitação
Alteração do Humor
Insônia
Semi-coma/coma
Sintomas Neuromusculares
Mioclonia
Descoordenação
Tremor
Midríase
Arrepios
Acatisia
Rigidez
Hiperreflexia
Sintomas Neurovegetativos
Febre
Taquicardia
Diarreia
Sudorese
Hiper/Hipotensão
Taquipnéia
2- As características clínicas descritas nos primeiros critérios não são parte integrante
de uma perturbação psiquiátrica subjacente, com inicio antes da síndrome
serotoninérgica.
3- Foram excluídas outras etiologias.
4- Não foi iniciado o tratamento com neuroléptico ou a sua posologia foi aumentada
antes do surgimento dos sinais clínicos.
Fonte: Adaptado Cintra, 2008.
O diagnóstico de síndrome serotoninérgica é de exclusão. A síndrome não
está associada à sintomas específicos ou testes laboratoriais confirmatórios. O
diagnóstico depende, então, da identificação de instabilidade autonômica, sinais
neuromusculares e cognitivos-comportamentais. As dificuldades nesse diagnóstico
resultam de três fatores: a natureza das manifestações devido à causas variadas, a
aplicação restritiva nos critérios diagnósticos, e o desconhecimento da síndrome e
de seus sintomas. Há dificuldade, também, pelo fato da semelhança de sintomas
com outras síndromes como, por exemplo, a síndrome anticolinérgica (CINTRA,
2008; ABLES, 2010).
32
O diagnóstico como dito anteriormente, é clínico. Os critérios clássicos para
detectar a síndrome estão relacionados ao inicio ou aumento da dose do fármaco
aumentando a atividade da serotonina ou a sua disponibilidade no sistema nervoso
central; e a presença de pelo menos 3 dos seguintes sinais e sintomas: alteração de
estado mental, tremor, febre, reflexos ativos ou excessivos, agitação, arrepios,
diarreia, mioclonia e\ou ataxia (figura 9) (CINTRA, 2008).
Figura 9: Fluxograma para diagnóstico da síndrome serotoninérgica.
Fonte: Boyer, 2005.
No momento, a melhor maneira de fazer o diagnóstico da síndrome continua
sendo a suspeita clínica baseada em uma história de exposição ao agente causador
que aumente a atividade da serotonina no sistema nervoso central combinada com
sinais e sintomas consistentes, bem como a exclusão de outras possíveis causas.
Isso nem sempre é uma tarefa fácil, porque pode ser um desafio observar os casos
mais graves da síndrome serotoninérgica, e diferenciá-las de outras etiologias
potenciais. Na síndrome serotoninérgica a história farmacológica esta relacionada ao
uso excessivo do fármaco ou substância serotoninérgica com intervalo menor que
12 horas até o inicio do sintomas, ocorrendo agitação ou coma, hipertensão arterial,
33
taquicardia, taquipnéia e hipertermia que são sintomas presentes nas síndromes
neuroléptica maligna (NMS), síndrome anticolinérgica, e hipertermia maligna. A NMS
é observada mais frequentemente após um aumento rápido na dosagem de um
neuroléptico. Os sintomas relacionados a essa síndrome aparecem no prazo de 7
dias em 66% dos casos. Alguns fatores de risco como: desidratação, agitação,
transtornos cerebrais orgânicos são associados com o desenvolvimento da
síndrome após uma breve exposição aos agentes neurolépticos (CINTRA,2008;
MILLS, 1997; ABLES, 2010).
4.3.5 Tratamento Da Síndrome Serotoninérgica
O tratamento da síndrome da serotonina tem como primeiro objetivo,
interromper todos os agentes serotoninérgicos. O tratamento de suporte é o de
escolha na maioria dos casos, tendo em vista que terapias específicas irão depender
da gravidade da síndrome. Como tratamento de suporte, incluem-se fluidos
intravenosos para hidratação e facilitação da diurese. Também pode ser usado
tratamento com benzodiazepínicos com objetivo de evitar a agitação, nesse caso o
diazepam. O diazepam é o agente mais estudado e parece melhorar a sobrevivência
em modelos animais por tornar menos agudos os sintomas hiperadrenérgicos (DVIR,
2007).
Casos moderados da síndrome se beneficiam com a administração de
antagonistas de 5-HT2A, como ciproheptadina utilizada para bloquear o efeito da
serotonina nos receptores serotoninérgicos, pode ser utilizado também no
tratamento da síndrome, antagonistas dos receptores de histamina, podendo ser
utilizada a clorpromazina que é um neuroléptico antagonista de 5-HT1A e 5-HT2
(DVIR, 2007; MILLS, 1997).
Os casos graves por hipertermia (temperatura ≥ 41,1 ° C) são tratados com as
terapias de suporte e bem como possível intubação e sedação (DVIR, 2007).
4.3.6 Relato De Síndrome Serotoninérgica
A síndrome serotoninérgica possui uma gama de manifestações clínicas que
tendem a diferenciá-la de outras síndromes. Nos relatos de caso é possível
identificar os fatores predisponentes, o número de casos, o tipo de manejo na
34
síndrome serotoninérgica, como também o tratamento e o diagnóstico adequado.
Seguem alguns relatos sobre síndrome serotoninérgica (ISBISTER, 2007).
Relato 1
Homem, 50 anos, foi internado no hospital apresentando hiperidrose,
náuseas, vômitos e diarréia. Fazia uso de fluoxetina (120 mg por dia). A dose de
fluoxetina tinha sido aumentada. O paciente estava agitado, tinha insônia,
hiperreflexia, mas os sinais neurológicos focais não estavam presentes. A pressão
arterial medida correspondia há 155/80 milímetros de mercúrio, e frequência
cardíaca correspondente a 96 batimentos por minuto, taxa respiratória de 20
respirações / min e sua temperatura, 37,2 ° C. Os resultados dos exames
laboratoriais detectaram valores normais para o potássio, a glicose, a função
hepática, para os testes de função renal, e a taxa de sedimentação de eritrócitos.
Não havia presença de álcool no sangue. O eletrocardiograma (ECG), a radiografia
do tórax, a gasometria e uma tomografia de crânio não demostraram nenhuma
anomalia (BIRMES, 2003).
Relato 2
Sexo feminino de 50 anos depressiva, foi admitida no hospital devido à
agitação, insônia e tremores. Fazia uso de citalopram (20 mg por dia), prazepam (10
mg por dia). A pressão arterial 135/70 mmHg, freqüência cardíaca 130 bpm / min, a
frequência respiratória de 32 ciclos / min e a temperatura do corpo correspondia à
37° C. Apresentava confusão, hiperidrose, hiperreflexia e mioclonia, sem sinais
neurológicos focais. Os eletrólitos sanguíneos eram normais, os leucócitos 13,3 x
109 / L e a creatina quinase total de 494 U / L (MB isoenzima fracção <6%). O nível
de aldolase, dos testes de função hepática, os níveis de creatinina, hemoglobina,
plaquetas e fibrinogênio encontravam-se normais. Testes qualitativos de plasma
para o álcool, carbamatos, salicilatos, paracetamol, barbitúricos, benzodiazepínicos
e antidepressivos tricíclicos foram negativos. O ECG indicou taquicardia. Os
resultados da tomografia de crânio foram normais (BIRMES, 2003).
35
Relato 3
Mulher caucasiana 53 anos de idade, com histórico psiquiátrico de depressão,
ansiedade e dependência intravenosa de opiáceos, apresentou-se na Universidade
de Massachusetts Medical Center, com mudanças no estado mental. Fazia uso de
fluoxetina de 40 mg por dia, 5 mg de olanzapina e metadona de 50 mg por dia.
Recentemente, foi adicionado a bupropiona 150 mg por dia, por causa da crise
depressiva persistente. A paciente parou de tomá-lo há 4 dias antes do ocorrido
devido ao aparecimento tremores. Foi diagnosticada com delírio e pneumonia, e
logo após a admissão, ela necessitou de intubação e internação numa unidade de
terapia intensiva. Durante sua internação, a fluoxetina foi descontinuada. Dez dias
depois, seu estado mental melhorou e recebeu alta do hospital, com diagnóstico final
de delírio secundário à infecção e pneumonia. No entanto, ela foi incapaz de voltar
ao trabalho após a sua doença, e o tremor não foi solucionado. Cinco semanas
depois, retornou ao departamento de emergência, queixando-se de piora gradual do
tremor (DVIR, 2007).
A paciente relatou duas semanas de tremor progressivo, dificuldade em
andar, diarréia, sudorese, insônia e alterações do estado mental, que inclui
alucinações visuais de um bebê em seu quarto. Seus medicamentos incluídos neste
momento foram: olanzapina 5 mg por dia, metadona 50 mg por dia, e venlafaxina de
libertação prolongada 75 mg por dia, que foi iniciado por seu psiquiatra ambulatorial
após sua internação anterior. Foi observado um tremor de baixa amplitude em sua
cabeça, pescoço e mãos, bem como sudorese, fala arrastada, magra, mioclonia nas
extremidades. Ela estava significativamente hipertensiva com uma pressão arterial
de 182/107 mmHg, e taquicardia, com uma frequência cardíaca de até 127
batimentos
por
minuto.
Foi
diagnosticada
provisoriamente
com
síndrome
serotoninérgica. A olanzapina e venlafaxina foram interrompidas, e a paciente foi
tratada com diazepam e metoprolol. Recebeu alta do hospital, e três dias depois,
teve melhora completa dos sintomas (DVIR, 2007).
Relato 4
MRA, 49 anos, sexo feminino, procurou auxílio médico apresentando cefaléia
tipo tensão episódica e quadro depressivo, com duração de aproximadamente um
ano. O exame neurológico e a tomografia computadorizada de crânio, estavam
normais. Iniciou-se o uso de paroxetina 10 mg por dia , reajustada após 5 dias do
36
início do tratamento para 20 mg. Após o reajuste, a paciente apresentou um quadro
abrupto de sudorese fria, hipertemia (38ºC), hipotensão arterial, diaforese, palidez,
sensações parestésicas pelo corpo, agitação psicomotora. O quadro acompanhou
com contrações musculares mioclônicas abruptas e generalizadas nos membros
superiores e inferiores, axiais e da face, com predomínio do hemicorpo direito. A
paciente permaneceu internada por 48 horas, tendo sido suspensa a paroxetina e
iniciado o uso de diazepam, 10 mg diárias, com melhoria das mioclonias
generalizadas. Após três dias a paciente foi avaliada e observou-se persistência de
episódios de mioclonias focais na hemiface direita e por vezes no membro inferior
direito. A paciente não relatava o uso de alimentos contendo triptofano. Os episódios
de mioclonias chegavam a durar 10 minutos. Foi administrado clonazepan
(Rivotril®), 0, 75 mg por dia, com melhora gradual dos episódios mioclônicos ao
longo de 45 dias seguintes. Um eletroencefalograma (EEG) realizado neste período
estava com resultado normal (CAVALLAZZI, 1999).
Relato 5
Mulher, 42 anos com histórico de depressão tratadas com moclobemida e
sertralina. Apresentou ao departamento de emergência 2 horas após a ingestão de
moclobemida 1050 mg, sertralina 750 mg, e diazepam 54 mg. No exame inicial, a
paciente estava afebril e sonolenta, mas rosada. Os sinais vitais apresentaram,
pressão arterial 119/60 mmHg, frequência cardíaca 110 batimentos / min, e
respirações 18 respirações por minuto. Três horas após a administração o paciente
queixou-se de náuseas, vômitos, e seu "queixo estava rígido." Apresentou sudorese,
estava inquieto, agitado e confuso. Os membros estavam rígidos. Foi administrado
ciproheptadina 8 mg, através de uma sonda nasogástrica. Depois de duas horas de
tratamento a rigidez do paciente e a postura anormal cessou. O paciente mantevese bem e recebeu alta do hospital 36 horas após a administração da ciproheptadina
(GRAUDINS, 1998).
A síndrome serotoninérgica é caracterizada, como descrito anteriormente,
pela presença de várias características clínicas, englobadas em três grandes
grupos:
estado
mental
alterado,
disfunção
autonômica,
neuromuscular
e
hiperatividade, o que foi encontrado nos casos clínicos descritos. As manifestações
observadas nos casos de síndrome serotoninérgica incluíam agitação, delírio, coma,
37
midríase, sudorese, sintomas gastrintestinais, hipertermia, alteração da pressão
arterial, tremores, rigidez, mutismo, e uma contratura dolorosa da mandíbula. A
mioclonia costuma ocorrer de forma grave, como ocorreu no caso 4. Os casos
relatados possuem características clínicas comuns entre eles, porém em cada caso
uma manifestação clínica mostrou-se mais grave do que em outros, como por
exemplo, no caso 1 a hiperidrose e a hiperreflexia foram mais relevantes, no caso 2
a agitação e os tremores, no caso 3 o sintoma mais relevante foram os tremores que
dificultaram a paciente andar, já no caso 4, como já citado, a mioclonia focais nas
hemifaces e no caso 5 rigidez dos membros. No quadro 4 pode-se observar as
principais manifestações clínicas que auxiliaram no diagnóstico da síndrome
serotoninérgica nos casos relatados (GRAUDINS, 1998; CAVALLAZZI, 1999; DVIR,
2007; BIRMES, 2003).
Quadro 4: Características clínicas apresentadas pelos pacientes dos relatos de caso.
Relato de Caso
Características clínicas
Caso 1
Hiperidrose, náuseas, vômitos, diarréia
agitado, tinha insônia e hiperreflexia.
Agitação, insônia, tremores, confusão,
hiperidrose, hiperreflexia e mioclonia.
Tremor progressivo, dificuldade em
andar, diarréia, sudorese, insônia e
alterações do estado mental, que inclui
alucinações visuais
Caso 2
Caso 3
Um quadro abrupto de sudorese fria,
hipertemia (38ºC), hipotensão arterial,
diaforese,
palidez,
sensações
parestésicas pelo corpo, agitação
psicomotora, contrações musculares
mioclônicas abruptas e generalizadas
nos membros superiores e inferiores,
axiais e da face.
Náuseas, vômitos, e seu "queixo estava
rígido”, apresentou sudorese, estava
inquieto, agitado e confuso. Os membros
estavam rígidos.
Caso 4
Caso 5
Fonte: Graudins, 1998; Cavallazzi, 1999; Dvir, 2007; Birmes, 2003.
Concomitantemente
com
a
utilização
de
um
conhecido
agente
serotoninérgico, pelo menos três dos critérios utilizados no diagnóstico proposto
anteriormente, estavam presentes: agitação, alterações do estado mental, sudorese,
38
mioclonia, diarréia, febre, hiperreflexia, tremor ou incoordenação. Como observados
os fatores predisponentes para desencadear a síndrome serotoninérgica foi a
utilização de antidepressivo com o aumento das doses. Outras etiologias devem ser
excluídas, como infecção, desarranjos metabólicos, e dependência ou a retirada das
substâncias. No caso 3 foi diagnosticada pneumonia, porém após o tratamento da
infecção foi detectada a ocorrência de tremores que não cessavam. Deve ser
excluída a utilização de agentes neurolépticos. Os pacientes descritos nos casos
relatados apresentavam sintomas e sinais de acordo com os critérios diagnósticos.
Os medicamentos descritos em cada caso estão presentes no quadro 5
(GRAUDINS, 1998; DVIR, 2007; BIRMES, 2003, CAVALLAZZI, 1999).
Quadro 5: Medicamentos utilizados nos casos apresentados.
Relatos de Caso
Relato 1
Medicamentos utilizados
Fluoxetina 120 mg por dia. A dose de fluoxetina
tinha sido aumentada
Relato 2
Citalopram 20 mg por dia, Prazepam 10 mg por dia
Relato 3
Fluoxetina 40 mg por dia, Olanzapina 5 mg por dia
e Metadona 50 mg por dia. Foi adicionado a
bupropiona 150 mg por dia.
Relato 4
Paroxetina 10 mg por dia e depois aumentada para
20 mg por dia
Relato 5
Moclobemida 1050 mg, Sertralina 750 mg, e
Diazepam 54 mg
Fonte: Graudins, 1998; Cavallazzi, 1999; Dvir, 2007; Birmes, 2003.
As classes de fármacos utilizados nos casos relatados englobam: inibidores
seletivos da recaptação de serotonina, antidepressivos tricíclicos, antidepressivos
atípicos e inibidor reversível e seletivo da MAO A. Por alterarem a neurotransmissão
serotoninérgica influenciaram no desencadeamento da síndrome serotoninérgica,.
Nos relatos foram evidenciados pelo aumento de dose no caso 1 e 4, e nos casos
2,3 e 5 pode-se notar um uso contínuo de diversas classes de medicamentos são
eles: antidepressivos, antipsicóticos, benzodiazepínicos e opióides, em todos os
casos clínicos apresentados os agentes causadores da síndrome estavam
39
relacionados as substância que alteram a neurotransmissão serotoninérgica
(GRAUDINS, 1998; CAVALLAZZI, 1999; DVIR, 2007; BIRMES, 2003).
Os
exames
laboratoriais
encontravam-se
normais,
foi
demonstrado
taquicardia em alguns casos e pneumonia inicial no caso 3. Foram excluídas, por
meio de exames toxicológicos, a utilização de álcool, barbitúricos e paracetamol,
sendo de importância para a exclusão de intoxicação por outras substâncias,
facilitando assim o diagnóstico. Para tratamento da síndrome o primeiro passo
escolhido foi descontinuar o uso dos agentes causadores nos casos relatados.
Foram utilizados outros medicamentos para melhora dos sintomas como no quadro
6 (GRAUDINS, 1998; CAVALLAZZI, 1999; DVIR, 2007; BIRMES, 2003).
Quadro 6: Tratamento da síndrome nos relatos.
Relatos
1ª iniciativa
Caso 1
Caso 2
Caso 3
Caso 4
Caso 5
Tratamento
sintomas
da Diazepam
Houve a retirada
Fluoxetina
Houve a retirada do
Citalopram
e
do
Prazepam
A
olanzapina
e
venlafaxina
foram
interrompidas
Suspensa a paroxetina e
iniciado
o
uso
de
diazepam 10 mg diárias
para melhora da mioclonia
dos
Diazepam
A paciente foi tratada com
diazepam e metoprolol
Administrado clonazepan
(Rivotril®), 0, 75 mg por
dia, com melhora gradual
dos episódios mioclônicos
ao longo de 45 dias
seguintes
Suspensão
da Foi
administrado
moclobemida e sertralina. ciproheptadina
8
mg,
através de uma sonda
nasogástrica.
Fonte: Graudins, 1998; Cavallazzi, 1999; Dvir, 2007; Birmes, 2003.
Portanto, o diagnóstico da síndrome foi dado através dos critérios
encontrados, como já mencionado anteriormente, com a exclusão de outras
substâncias capazes de serem confundidas com a SS. Ao ser diagnosticada houve o
tratamento dos sintomas, com benzodiazepínico para controle da mioclonia e para
sedação do paciente, metoprolol para os casos de taquicardia, e a ciproheptadina,
que por ser um antagonista de 5-HT2A, é atualmente uma escolha de tratamento dos
sintomas, por bloquear o efeito da serotonina nos receptores serotoninérgicos
(GRAUDINS, 1998; CAVALLAZZI, 1999; DVIR, 2007; BIRMES, 2003).
40
5
CONCLUSÃO
A síndrome serotoninérgica está se tornando frequente devido um aumento
do uso de substâncias que alteram a neurotransmissão serotoninérgica. Essa
síndrome pode ser subdiagnosticada uma vez que a maioria dos médicos a
desconhecem como entidade clínica. A SS é caracterizada por possuir um agente
causador que altera a neurotransmissão serotoninérgica, e para melhora dos
sintomas é necessário que o agente causador seja retirado e que no seu lugar entre
outra substância que auxilia na melhora de algum sintoma clínico. Essa síndrome
ocasionada pela presença de excesso de serotonina possui característica que a
diferenciam de outras síndromes, porém pode apresentar sintomas que a
assemelham com muitas outras, por isso o diagnóstico correto é fundamental para
um tratamento adequado e que traga bem estar ao paciente.
Na presente revisão, por meio da análise de ocorrências da síndrome, foi
possível notar várias características que puderam classificar os casos como SS, os
quais estavam presentes os principais sintomas clínicos: neurovegetativos,
neuropsiquiátricos e principalmente neuromusculares. Os pacientes faziam uso de
antidepressivos e ao aumentar a dose ou em alguns casos com a utilização
concomitante com vários agentes que alteram a neurotransmissão serotoninérgica,
ocorreu o excesso de serotonina na fenda sináptica provocando a síndrome.
Pacientes com diagnóstico de depressão são mais predispostos à ocorrência da SS
por estarem em contato com fármacos que alteram a transmissão da serotonina,
levando-a muitas vezes ao excesso. No tratamento da síndrome a utilização de
agentes que diminuam os sintomas, como, mioclonia, insônia, hipertermia,
taquicardia ou que bloqueia o efeito da serotonina nos receptores serotoninérgicos,
são de tamanha importância para evitar o incomodo do paciente.
O presente trabalho, teve por objetivo, levar o conhecimento da síndrome e,
por meio de tal, caracterizá-la e ao mesmo tempo diagnosticá-la e tratar os sintomas,
levando ao paciente uma qualidade de vida melhor e um atendimento adequado,
evitando erros e auxiliando os profissionais na diferenciação das síndromes. A
síndrome pode ser evitada por meio de educação continuada dos médicos, através
das modificações de prescrição, das práticas e de pesquisa farmacológica. Sua
gravidade é variável e depende, portanto, de identificação prévia, podendo ocasionar
41
em casos mais graves a morte do individuo. O objetivo proposto foi atendido de tal
forma que há necessidade de novos trabalhos, visando quantificar e qualificar os
casos de síndrome serotoninérgica, em busca da avaliação dos casos e da proposta
de novos tipos de diagnóstico.
42
REFERÊNCIAS
ABLES, A.Z.; NAGUBILLI, Raju. Prevention, Diagnosis, and Management of
Serotonin Syndrome Spartanburg Family Medicine Residency Program,
Spartanburg, South Carolina. American Family Physician, n.9 , v. 81, maio 2010.
BIGAL, M. E. et al. The Triptan Formulations: A critical evaluation. Arquivos
Neuropsiquiatria, n. 2 a, v. 61, p. 313-320, junho 2003.
BOYER, Edward W.; SHANNON, Michael Shannon. Current Concepts: The
Serotonin Syndrome. New England Jornal of Medicine, v. 352, p.1112-20, março
2005.
BRASIL, Agência Nacional de Vigilância Sanitária.
RESOLUÇÃO RDC Nº 52, DE 6 DE OUTUBRO DE 2011 Dispõe sobre a proibição
do uso das substâncias anfepramona, femproporex e mazindol,
seus sais e isômeros, bem como intermediários e medidas de controle da prescrição
e dispensação de medicamentos que contenham a substância sibutramina, seus
sais e isômeros, bem como intermediários e dá outras providências. Disponível em:
< http://www.anvisa.gov.br/hotsite/anorexigenos/pdf/RDC%20522011%20DOU%2010%20de%20outubro%20de%202011.pdf>. Acesso em Março de
2013.
BIRMES, P. et al. Serotonin syndrome: a brief review. Canadian Medical
Association or its licensors, n. 11, v. 168, maio 2003.
CAVALLAZZI, L. O. ; GREZESIUK, A. K. Síndrome Serotoninérgica Associada Ao
Uso De Paroxetina Relato De Caso. Arquivo de Neuropsiquiatria, n. 3b, v. 57, p.
886-889, 1999.
CINTRA, P. ; RAMOS, A. Síndrome serotoninérgico manifestações clínicas,
diagnóstico e terapêutica. Revista do Serviço de Psiquiatria do Hospital
Fernando Fonseca, n.2, v.8, novembro 2008.
DECS: Descritores em Ciência da Saúde: Banco de Dados. Disponível em: <
http://decs.bvs.br/>. Acesso em Março de 2013.
DVIR, Y. ; SMALLWOOD; P. Serotonin syndrome: a complex but easily avoidable
condition. General Hospital Psychiatry, v. 30, p. 284–287, junho 2008.
FEIJÓ, F. M. ; BERTOLUCI, M. C. ; REIS, C. Serotonina e controle hipotalâmico da
fome: uma revisão. Revista da Associação Médica Brasileira, n. 1, v. 57, p. 74-77,
fevereiro 2011.
GANETSKY, M. ; BRUSH, D. E. Serotonin Syndrome—What Have We Learned?.
Clinical pediatric emergency medicine, n. 2, v. 6, p. 103–108, junho 2005.
43
GOLAN, D. E. et al .Princípios de Farmacologia: A Base Fisiopatológica da
Farmacoterapia. Editora Guanabara Koogan. São Paulo. 2ª ed. 2009.
GRAUDINS, A. Selected Topics: Toxicology Treatment Of The Serotonin Syndrome
With Cyproheptadine. The Journal of Emergency Medicine, n. 4, v. 16, p. 615–619,
1998.
HARDMAN, J.G.; LIMBIRD, L.E. Goodman & Gilman As Bases Farmacológicas
da Terapêutica. McGraw Hill, 11ª ed. 2006.
HOYER, D et al. International Union of Pharmacology Classification of Receptors for
5-Hydroxytryptamine (Serotonin). The American Society for Pharmacology and
Experimental Therapeutics, n. 2, v. 46, junho 1994.
ISBISTER, G. K. ; BUCKLEY; N. A. ; WHYTE, I. M. Serotonin toxicity:a practical
approach to diagnosis and treatment. Medical Journal of Australia, n. 6, v. 187,
setembro 2007.
KROEZE, W. K.; ROTH B. L. The Molecular Biology of Serotonin
Receptors:Therapeutic Implications for the Interface of Mood and Psychosis. Society
of Biological Psychiatry, n. 11, v. 44, p. 1128-1142, 1998.
MARIZ, S. R.; SILVA, O. A. Identificação de anfetamina em amostras de cabelo por
imunofluorescência polarizada. Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas, n.
1, v. 39, março 2003.
MILLS, K. C. Serotonin Syndrome: A Clinical Update. Medical Toxicology, n. 4, v.
13, outubro 1997.
MICROMEDEX®: Banco de Dados. Disponível em:
<http://www.micromedexsolutions.com/>. Acesso em Março de 2013.
MORENO, R. A. ; MORENO, D. H. ; SOARES, M. B. de M. Psicofarmacologia de
antidepressivos. Revista Brasileira de Psiquiatria, n.1 ,v. 21, maio 1999.
MUÑOZ, L. et al. La introducción clínica de la iproniazida y la imipramina: medio
siglo de terapéutica antidepresiva. Anales de Psiquiatría, n.2, v. 24, maio 2008.
PARRA GONZÁLEZ, D. et al. Tratamiento farmacológico de la depresión. Ano 2007.
Medicine, n. 85, v. 9, p. 5469-5477, 2007.
PASTURA, G. ; MATTOS, P. Efeitos colaterais do metilfenidato. Revista Psiquiatria
Clínica, n. 2, v. 31, p.100-104, 2004.
RANG, H.P.; DALE, M.M.; RITTER, J.M.; GARDNER, P. Farmacologia. Elsevier, 6ª
ed. 2007.
44
ROMEIRO, L. A. S.; FRAGA, C. A. M. ; BARREIRO, E. J. Novas Estratégias
Terapêuticas para o Tratamento da Depressão: uma Visão da Química Medicinal.
Química Nova, n. 3, v. 26, p. 347-358, 2003.
ROSSI, L. ; TIRAPEGUI, J. Implicações do Sistema Serotoninérgico no Exercício
Físico. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia, n. 2, v. 48, Abril
2004.
SANTOS, M. A. et al. Depressão resistente a tratamento: uma revisão das
estratégias farmacológicas de potencialização de antidepressivos. Jornal Brasileiro
de Psiquiatria, n. 3, v. 55, p. 232-242, 2006.
SCALCO, M. Z. Tratamento de idosos com depressão utilizando tricíclicos, IMAO,
ISRS e outros antidepressivos. Revista Brasileira Psiquiatria, n.1, v. 24, p. 55-63,
2002
SKOP, B. P. et al. The Serotonin Syndrome Associated With Paroxetine, an Overthe-Counter Cold Remedy, and Vascular Disease. Ano 1994. American Journal Of
Emergency Medicine, n. 6, v. 12, novembro 1994.
SOARES, M. A. et al. OPERACIONALIZAÇÃO PARA PORTUGAL: Critérios de
Beers de Medicamentos Inapropriados nos Doentes Idosos. Acta Médica
Portuguesa, n. 5, v.21, p.441-452, 2008.
SUZUKI, V. S. M. et al. Síndrome Serotoninérgica. Agosto / 2007. Disponível em: <
http://www.psilogos.com/Revista/Vol5N1/Indice8_ficheiros/Cintra.pdf> . Acesso em
Abril de 2013.
THANACOODY, R. Serotonin syndrome. Medicine. Ano 2007. Disponível em: <
http://www.medicinejournal.co.uk/article/S1357-3039%2807%2900204-6/abstract> .
Acesso em Abril de 2013.
THANACOODY, R. Serotonin syndrome. Medicine. Ano 2011. Disponível em:<
http://www.medicinejournal.co.uk/article/S1357-3039%2807%2900204-6/abstract> .
Acesso em Abril de 2013.
TURKEL, S. B.; NADALA J. Gary B.; PHAR, Michael Z. Wincor. Possible Serotonin
Syndrome in Association With 5-HT3 Antagonist Agents.
Psychosomatics, n. 3, v.42, junho 2001.
45