BMF-776-777 - Princípios de Química Medicinal - LASSBio

O embarque de bananas
BMF--776 Princípios de Química Medicinal
BMF
BMF--777
BMF
Tópicos Avançados de Química Medicinal
Aula 6
Dr Eliezer J. Barreiro
Professor Titular - UFRJ
O
O AAS é um fármaco emblemático e
OH
O
H3C
centenário.. Identifique na literatura
centenário
artigo recente (2011(2011-2000)
O
tratando de novos aspectos
deste fármaco
fármaco,, envieenvie-me a referência
em pdf e faça um resumo
resumo,,
de seu conteúdo (até 30 linhas
linhas))
para a próxima aula do dia 09/06.
1876 – TJ McLogan
extrai a salicina
1853 – AAS sintetizado
por CF Gerhardt
1897 – Felix Hoffmann &
Heinrich Dreser
1899 – AspirinaR
1980 – mecanismo de ação
1982 – Prêmio Nobel
1990 – D Simmons & WL Xie
1999 – Coxibes
2002 – COXCOX-2i & câncer
2008 – ANVISA
Spirea sp
Dissecação Molecular
O
O
A
OH
ácido carboxílico
OH
B
O
H3C
fenila
O
Ácido acetilsalicílico
Teoria das Assinaturas
(Paracelsus)
O
H3C
O
éster
C
A tática de dissecação molecular:
identificação de pontos farmacofóricos
A identificação de pontos farmacofóricos permite ordenáordená-los hierarquicamente
pelos diferentes tipos de interações envolvidas no reconhecimento molecular
com o sítio receptor.
Regioisomêros do ácido acetil salicilíco (AAS)
O
H3C
O
O
O
H
H3C
O
H3C
O
O
H
O
O
O
orto
O
para
H
O
meta
WebLab Lite 3.1 em http://www.scalacs.org/TeacherResources/
Conformações do ácido acetilsalicílico
O
O
O
H
O
H3C
H3C
O
O
O
O
O
H
O
H
H
H3C
O
O
H
O
H3C
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
CH3
O
O
O
O
H
O
O
H3C
O
H
O
O
H3C
O
H
CH3
H
O CH
3
O
O
Confôrmeros do ácido acetilsalicílico
O Centenário Modelo “Chave
“Chave--Fechadura”
Fármaco
Enzima
Substrato
= Alvo
natural terapêutico
PGHS-1
Ácido
PGE2 inflamação
araquidônico PGHS-2
icosanóide
Sítio-ativo
CO2H
OAc
Inibidor:AAS
PGHS-2
PGHS-1
NSAI
NSAI = antiinflamatórios nãonão-esteróides
a)
c)
b)
Inibição pseudo-irreversível
COOH
CH3
ácido araquidônico
Cascata do Ácido Araquidônico
F3C
N
N
CH3
S
Cl
S
O O
CO2H
N
NH2
H3C
HO
CH3
Inibidores seletivos de COX-2
NH2
H3C
CO2H
CH3
NH2
H3C
CO2H
CH3
C6H13NO2
C5H11NO2
isoleucina
valina
Inter-alia: a) I. Melnikova, “ Future of COX-2 inhibitors”, Nature Rev,. Drug Discov. 2005, 4, 453;
b) J-M. Dogné, C. T. Supuran, D. Pratico, “ Adverse crdiovascular cffects of the coxibs”, J. Med.
Chem. 2005, 48, 2251; c) D.Wong, M. Wang, Y.Cheng, G. A. FitzGerald, “Cardiovascular hazard and
non-steroidal anti-inflammatory drugs”, Curr.Opin.Pharmacol.2005, 5:204; d) N. M. Davies, F. Jamali,
“COX-2 selective inhibitors cardiac toxicity: getting to the heart of the matter”, J. Pharm. Pharmaceut.
Sci. 2004, 7, 332; e) R.J. Flower, The development of COX_2 inhibitors, Nature Rev Drug Discov., 2003,
2, 179
Diferenças nas estruturas químicas dos COXCOX-2i pode explicar
as diferentes propriedades FK/FD: MeSO2 X H2NSO2
*
*
H3CSO2- X H2NSO2-
Adm. C & V p.o. em coelhos glaucomatosos reduz a pressão intraintra-ocular;
Celexoxibe (C) = COXCOX-2/CA II, < hipertensão renal induzida por COX
COX--2i’s
C apresenta efeito na ausência de COXCOX-2
outros mecanismos(?)
Induz apoptose em linhagens de células pulmonares cancerosas
O
H3C
N N
N
H
S
SO2NH2
acetazolamida
C4H6N4O3S2
CAS # 59-66-5
Inibidor de hCA I, II, IV & IX
A Weber et al., “Unexpected nanomolar inhibition of carbonic anhydrase by COX-2 selective celecoxib...”,
J. Med. Chem. 2004, 47, 550
Binding pocket of CA II hosting celecoxib colored by
contacting areas of neighboring nitrogen (blue), oxygen
(red), and sulfur (yellow). The sulfonamide anchor adopts
a different orientation in both enzymes (CA & COX-2).
The sulfonamide of celecoxib coordinates to zinc
(magenta).
A Weber, A Casini, A Heine, D Huhn, C T Supuran,
A Scozzafava, G Klebe, J. Med. Chem. 2004, 47, 550.
The subcavity around the sulfonamide group in COX-2
4-Carboxibenzolamida
4-Tioureídobenzolamida
Inibidores da CA I, II & IX
CT Supuran et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2004, 14, 5775
O
O
N
N
S
N
H
H
N
H3C
NH2
S
S
O
O
N
O
H3C
O
O
HN
N
S
N
H3C
S
S
H
N
NH2
O
O
N
O
H3C
O
H3C
H3C
O
N
N
S
S
N
H
S
S
O
N
N
H
N
H
NH2
O
tiouréia
CT Supuran et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2004, 14, 5775
“...discovery
“...
discovery consists of seeing
what everybody else has seen
and thinking what
nob
no
body else
has not thought...”
thought...”
Albert SzentSzent-Györgi (1893
(1893--1986)
Identificação da similiridade molecular
O
O
S
F3C
N
H
N
N
Ar
F3C
CH3
H3C
N
O
H2NN
HN
NH2
N
S
S
CH3
O
O
NH2
N
COX-2i
O
O
SS
OO
Ar
NH22
N
H
H
N
H3C
CELECOXIBE
O
S
O
S
NH2
O
N
N
ACETAZOLAMIDA
CAi