FROTA LH, BRASIL MAA, SILVA FILHO JF. Um Protocolo Nacional

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UM PROTOCOLO NACIONAL PARA A
CLOZAPINA.
COMENTÁRIOS E SUGESTÕES AO ANEXO I DA
PORTARIA 286 DO MINISTÉRIO DA SAÚDE.
Clozapine Preliminary Official Guidelines For Brazilian
Mental Hospitals.
Critical Appraisal And Suggestions.
Leopoldo Hugo Frota
Professor Adjunto do Departamento de Psiquiatria e Medicina Legal – UFRJ
Membro do Comitê de Ética em Pesquisa do Instituto de Psiquiatria – IPUB/UFRJ
Marco Antônio Alves Brasil
Professor Adjunto do Departamento de Psiquiatria e Medicina Legal - UFRJ
Jussara Margareth França Alves
Mestre em Ciências Farmacêuticas
Chefe do Serviço de Farmácia do Instituto de Psiquiatria – IPUB/UFRJ
João Ferreira da Silva Filho
Diretor do Instituto de Psiquiatria – IPUB/UFRJ
Resumo
Após breve revisão da literatura, com ênfase para eficácia e tolerabilidade da
substância, examina-se crìticamente a proposta preliminar (Portaria SAS 286, Anexo I de
14 de agosto de 2000) da Secretaria de Assistência à Saúde do Ministério da Saúde,
contendo diretrizes para o emprego clínico da clozapina em pacientes esquizofrênicos
refratários no Sistema Único de Saúde. A revelância, oportunidade e justificativa da
iniciativa são ressaltadas. Uma ampliação dos critérios de inclusão, de forma a alcançar
pacientes com outras formas de intolerância grave aos antipsicóticos convencionais, além
da discinesia tardia, é defendida. Sugere-se a não inclusão, além dos pacientes com (1)
contagens leucocitárias inferiores a 3500 céls/mm3 e/ou granulocitárias inferiores a 1500
céls/mm3; daqueles com (2) passado de leucopenia ou agranulocitose; (3) em uso de
medicamentos mielosupressores; ou com (4) grave risco de suicídio não-relacionado com
acatisia. A retirada gradual da medicação em curso (antipsicóticos e anti-colinérgicos)
além de cuidados especiais para pacientes em eletroconvulsoterapia são recomendados.
Finalmente são feitas sugestões para o aperfeiçoamento dos procedimentos previstos para
obtenção do livre consentimento informado e para a dispensação farmacêutica.
Unitermos
Esquizofrenia, Neurolépticos, Antipsicóticos Atípicos, Clozapina, Saúde Mental.
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Summary
After a review of the literature on the historical background of the substance,
clinical indications, its toxicity and drug interaction potential, as the prevention and
management of most frequent adverse effects, a preliminary version of the official
clozapine clinical guidelines for brazilian national mental health services netwoork is
examined. The relevance, opportunity and justification of the document is emphasized.
The inclusion of patients with a history of severe adverse reactions others than tardive
dyskinesia to the typical antipsychotics drugs is defended, so the exclusion of the patients
with (1) white blood cells counts below 3500 cels/mm3 and/or granulocytes below1500
cels/mm3; (2) refering leukopenia and/or agranulocytosis in the past; (3) current use of
others myelosuppressive agents; and (4) severe suicide risk akathisia-independent. Special
precautions with patients in current use of electroconvulsive therapy and the need for
gradual and careful switching from the previous drug schedule (antipsychotics and anticholinergic drugs) are stressed. Finnaly, additional suggestions for the improvement of
free informed consent and pharmaceutical dispense procedures are made.
Uniterms
Schizophrenia, Neuroleptics, Atypical Antipsychotic Drugs, Clozapine, Mental Health.
Histórico
Em 5 de setembro de 2000, o Instituto de Psiquiatria - IPUB/UFRJ, através
de expediente da Coordenação-Geral de Gestão Hospitalar da Secretaria de Assistência a
Saúde do Ministério da Saúde, foi instado a pronunciar-se sobre portaria daquela secretaria
(port. nº 286 de 14/08/2000, publicada no Diário Oficial da União em 15/08/2000, v. Anexo
I) que, visando “garantir acesso dos usuários do Sistema Único de Saúde (SUS) a
medicamentos considerados excepcionais”, estabelecia uma proposta de protocolos clínicos
e diretrizes terapêuticas para alguns destes medicamentos, entre os quais a Clozapina.
Segundo seu texto, a portaria encontrava-se em consulta pública a fim de permitir “ampla
discussão” com “participação efetiva da comunidade técnico-científica, sociedades
médicas, profissionais de sáude e gestores do SUS na sua formulação.”
A Clozapina
I. Introdução
A clozapina, (5H-Dibenzo(b,e)(1,4) diazepina, 8-cloro-11-(4-metil-1-piperazinil)ou 8-Cloro-11-(4-metil-1-piperazinil)-5H-dibenzo(b,e)(1,4)diazepin-a) ou, W-801, ou
ainda, HF-1854; fórmula molecular: C18-H19-Cl-N4), é uma dibenzodiazepina
(dibenzoazepina) que -embora desenvolvida no mesmo esforço de síntese a partir da
fenotiazina que teria redundado nos neurolépticos e antidepressivos tricíclicos- demonstra
possuir propriedades terapêuticas inequìvocamente únicas, estando em comercialização há
mais de três décadas na Europa, só tendo sido definitivamente licenciada nas Américas
mais recentemente.
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Clozapina
A clozapina, foi originalmente desenvolvida em Berna, Suiça, na mesma época dos
neurolépticos fenotiazínicos mais recentes (sintetizada em 1958, experimentada em animais
em 1960, com eficácia clínica como antipsicótico comprovada em 1962) e mostrou ser
possível, pela primeira vez, dissociar inteiramente ação antipsicótica de efeitos motores
extra-piramidais, associação que caracterizava e definia mesmo os neurolépticos até então
conhecidos -ou antipsicóticos típicos como hoje tem sido chamados. E, somente ela ainda
na atualidade apesar dos novos desenvolvimentos, poderia ser considerada o protótipo dos
antipsicóticos atípicos por seu perfil de eficácia e tolerabilidade (09). O conceito de
antipsicótico atípico surgiu inicialmente nos anos 60 e 70, a partir da observação de que
certas substâncias, que embora se comportassem como neurolépticos clássicos em quase
todos os parâmetros da experimentação animal que definiam esta classe de fármacos
(antagonismo dos efeitos comportamentais da anfetamina e da apomorfina entre diversos
outros), e já com ação antipsicótica comprovada na clínica (tioridazina, sulpiride),
falhavam, em faixas de doses terapêuticas, na indução de catalepsia. Este fato, viria a ser
explicado mais tarde, pela comprovação de uma menor ação de bloqueio D2 na via
dopaminérgica nigro-estriatal.
Hoje porém, do ponto de vista clínico, o conceito de atipicidade estaria identificado
não só com demonstração de valor terapêutico em formas refratárias de esquizofrenia tanto sintomas positivos (idéias delirantes, alucinações, agitação, hetero-agressividade)
quanto negativos (embotamento afetivo, apatia, isolamento)- como também com melhora
do desempenho cognitivo e adaptação social dos pacientes, assim como, elevações menores
e de menor duração das taxas de prolactina (por menor bloqueio também na via
dopaminérgica túbero-infundibular) e, finalmente, uma menor propensão a efeitos extrapiramidais (acatisia, parkinsonismo, distonias agudas, discinesia tardia). Estas revelações
desencadearam a intensa busca atual por antipsicóticos com ações mais seletivas no
bloqueio dopaminérgico, com ação preferencial em nível meso-límbico.
Entretanto, após surgir como novo agente terapêutico, a clozapina foi retirada do
mercado na maioria dos países europeus em 1975, três anos após a aprovação inicial na
Suíça e na Áustria, pela confirmação de vários casos de agranulocitose -1/3 dos quais fatais
(09). Somente no final da década de 80, com o já clássico estudo de Kane e colaboradores,
além das numerosas comprovações que se seguiram, ficaria confirmada sua eficácia
terapêutica inédita sobre sintomatologia esquizofrênica até então considerada refratária
(38). Foi por este motivo reabilitada, sendo definitivamente aprovada pela rigorosa
agência governamental norte-americana FDA (Food and Drug Administration) em 26 de
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setembro de 1989, para o tratamento da esquizofrenia refratária (CLOZARIL, Sandoz
Pharmaceuticals, CLOZAPINE da Zenith Goldline Pharmaceuticals).
Kane e seus colaboradores trabalharam originalmente com uma definição de
refratariedade como ausência de resposta no passado à três antipsicóticos convencionais e a
6 semanas protocolares preliminares de tratamento com haloperidol. Melhoras nos
sintomas e escores globais foram registrados em 30% deste tipo de pacientes tratados com a
clozapina por 6 semanas, enquanto que apenas 4% dos pacientes tratados com a
clorpromazina melhoraram. É bom lembrar porém, que na maioria dos protocolos atuais a
refratariedade tem sido definida, de forma mais flexível e aberta, como “casos em que dois
ou mais anti-psicóticos convencionais de grupos químicos diferentes, em doses
clinicamente eficazes por prazos suficientes, não tenham sido capazes de produzir
melhoras clínicas satisfatórias” (48).
Na época da sua aprovação nos EEUU, também seria reintroduzida amplamente na
Europa, tanto na Grã-Bretanha como em vários países continentais. No Brasil, foi
pioneiramente ensaiada na ainda na década de 70 por Romildo Bueno & Roberto Piedade,
além de Souza (14, 59) mas só muitos anos depois, mais exatamente em agosto de 1992,
teria iniciada sua comercialização.
II. Eficácia e papel terapêutico
Hoje, a despeito de pequena controvérsia residual no que diz respeito a uma eficácia
global superior entre os antipsicóticos em geral (típicos e atípicos), que inclua ação sobre
sintomas positivos e formas agudas da esquizofrenia, a clozapina goza, indiscutìvelmente
de sólido prestígio terapêutico nas formas refratárias e segurança nos casos em que se deva,
particularmente temer, efeitos adversos motores extra-piramidais, tão comumente
observados com os neurolépticos ou antipsicóticos típicos (54, 20). Este seria o caso por
exemplo, dos pacientes com propensão a formas particularmente graves de distonia aguda
(trismo, distonia diafragmática ou laringo-faringéia, por exemplo, levando a movimentos
respiratórios irregulares, apnéia obstrutiva ou dificuldades na deglutição), catatonia
medicamentosa, portadores de discinesia e distonia tardias, hipertermia maligna e síndrome
neuroléptico maligno em tratamentos prévios com antipsicóticos típicos. O
desenvolvimento de acatisia aguda com grave risco de suicídio também pode constituir-se
em sério problema clínico, pelo menos para um sub-grupo de pacientes com o tratamento
convencional, podendo tornar-se, a clozapina nestes casos, o antipsicótico de escolha.
Estima-se conservadoramente que cerca de 30 a 50% dos pacientes considerados
refratários sejam beneficiados (38). Deve ser recordado porém, que a afirmação de Meltzer
e colaboradores (44) de que com prazos maiores, de seis meses ou mais, seria possível
alcançar melhoras em até 60 % dos casos, encontra respaldo em outros estudos de longa
duração, como os de Wilsom (6 mêses, 62%)(68), Breier e colaboradores (1 ano, 60%) (12)
e Conley e colaboradores (mais de 1 ano, 68%) (22). No entanto, não se sabe até que ponto
diferença nos critérios de amostragem, refratariedade e melhora empregados, além da
duração dos ensaios, teria tido influencia nos resultados citados, todos eles bem superiores
aos do estudo original de Kane com seis semanas.
Há também evidências, provenientes de estudos abertos, da utilidade da clozapina
na fase de manutenção do tratamento da esquizofrenia refratária, com a redução do número
de recaídas e re-hospitalizações. No estudo de Meltzer, pacientes que não haviam
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melhorado previamente com 3 antipsicóticos diferentes, após 1 ano de tratamento com a
clozapina, tiveram a taxa de re-hospitalização reduzida em 83% em relação ao ano anterior
(43). Em período maior, de dois anos e meio, Miller e colaboradores (46), encontraram
redução significativa em relação a igual período prévio. No estudo já citado de Breier e
colaboradores (12) também verificou-se que em comparação com o ano precedente,
pacientes tratados com clozapina apresentavam uma redução significativa nas recaídas e
hospitalizações. Estes estudos foram capazes de demonstrar, adicionalmente, melhoras no
desempenho social, ocupacional e qualidade de vida dos pacientes.
Surpreedentemente, a despeito da necessidade de hemogramas freqüentes, a adesão
ao tratamento com clozapina tem se revelado superior à observada com antipsicóticos
típicos, especialmente naqueles pacientes com boa resposta clínica (53) e até mesmo as
comparações de custo/benefício em pacientes crônicos tem lhe sido favoráveis.
Recentemente, ampla metanálise foi capaz de confirmar todos estes achados de
modo cabal (64).
III. Outras Indicações
Entre as outras indicações da clozapina, além da esquizofrenia refratária e
intolerância aos neurolépticos, também tem sido relacionadas na literatura especializada
(19, 54):
- transtorno esquizo-afetivo;
- transtorno esquizotípico;
- mania refratária ou depressão grave com sintomas psicóticos;
- prevenção e contrôle de conduta suicida grave contumaz em pacientes com
esquizofrenia, transtorno esquizo-afetivo, transtorno afetivo bipolar refratário,
deficiência mental ou demência;
- sintomatologia psicótica induzida pela levodopa em pacientes com doença de
Parkinson;
- psicose como co-morbidade ou sintomas psicóticos em transtornos orgânicos da
senilidade;
-transtornos invasivos do desenvolvimento de crianças e adolescentes.
Todavia, considerando o alto custo, os riscos envolvidos e as exigências do
tratamento com a clozapina (risco maior de agranulocitose em idosos, crianças e
adolescentes; superdosagens potencialmente letais nos suicidas) ou a existência de
alternativas mais simples, seguras e econômicas (ajuste nas doses de levodopa nos
parkinsonianos com ou sem o concurso de antipsicóticos de baixa potência em doses
mínimas), além da excepcionalidade clínica destas indicações, e, sobretudo, a inexistência
de cabais evidências clínicas advindas de bom número de ensaios controlados com
amostras de tamanho razoável, tais indicações não passam, rigorosamente, de sugestões
terapêuticas excepcionais promissoras, sem consenso ainda para justificar emprego
protocolar generalizado da clozapina.
IV.Duração do Tratamento
Quanto ao tempo necessário para a obtenção de resultados ótimos em suas
indicações consagradas, de acordo com Pickar e colaboradores (48) tais resultados seriam
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alcançados em torno de 107 dias (cerca de 15 semanas), o que foi confirmado, em linhas
gerais, por Lieberman e colaboradores (41) quando encontraram pico de resposta máxima
entre 12 e 24 semanas. No estudo já citado de Conley e colaboradores, de 1997 (22)
verificou-se que havia pouco ganho clínico com o prolongamento do tratamento além de 8
semanas, em qualquer faixa de dose, quando nenhuma melhora fora até então registrada.
Este também aliás, foi o tempo médio (7,6 semanas) no consenso de 185 renomados
especialistas para substituir um tratamento ineficaz com a clozapina (42).
Zito e colaboradores, em estudo randomizado com 202 pacientes refratários
hospitalizados e caracterizado por resultados abaixo da média, a partir de uma melhora de
19% dos pacientes ao final de 6 semanas, lograram alcançar 29% com 12 semanas, um
resultado que pouco se alteraria ao final de 1 ano de tratamento (33%) (70).
Esforços tem sido feitos no sentido de estabelecer preditores de boa resposta à
clozapina que, considerados preliminarmente, evitassem o desperdício e os riscos de ensaio
desnecessário de maior duração. Há atualmente em desenvolvimento um teste preditor
baseado em polimorfismo genético que se mostrou muito promissor em ensaios
preliminares (07) e interessantes evidências, também recentes, de que assimetria intra
(anterior maior que posterior) e inter-hemisférica (esquerda maior do que direita), em todas
as faixas de frequência no eletroencefalograma de repouso, poderia se mostrar um preditor
de boa resposta ao tratamento (40).
Na ausência de preditores consagrados, Stern e colaboradores (61) lograram
demonstrar que a inexistência de qualquer melhora nos escores da BPRS no final da
primeira semana de tratamento poderia possuir já algum valor prognóstico.
No estudo de Lieberman e colaboradores com duração de 1 ano e envolvendo 84
esquizofrênicos hospitalizados (66 refratários e 18 com intolerância), comportaram-se
como preditores de má resposta fatores como sexo feminino e início precoce da doença e,
ao contrário, de boa resposta, a sub-forma paranóide assim como a pré-existência de efeitos
extra-piramidais com os antipsicóticos convencionais (41).
V. Contrôle Hematológico
Os antipsicóticos em geral, especialmente a clorpromazina e a tioridazina,
costumam induzir -como fenômeno transitório do início do tratamento em cêrca de 5 a 15%
dos pacientes - leucopenia e granulocitopenia sem maior significado clínico. O
aparecimento porém, de infecções repetidas, estomatite, febre, dor de garganta com
contagens leucocitárias acentuadamente baixas deveria servir de alerta, com a imediata
suspensão do anti-psicótico e acompanhamento clínico especializado.
Fala-se em Leucopenia quando a contagem dos leucócitos situa-se abaixo de
3500/mm3, Granulocitopenia como contagem de granulócitos abaixo de 1500/mm3 , e
Agranulocitose quando abaixo de 500/mm3. Trombocitopenia caracterizaria-se por
contagens de plaquetas abaixo de 100.000/µl (hemorragias espontâneas ocorrendo apenas
com níveis inferiores a 20.000) mas, seria apenas muito raramente, registrada com a
clozapina (54).
Abstraindo-se de seu perfil terapêutico inédito e da virtual ausência dos efeitos
adversos neuro-endócrinos e motores comuns aos antipsicóticos convencionais, o
tratamento com a clozapina, além do alto custo do medicamento em si, não dispensa um
prolongado controle hematológico, pelo risco de agranulocitose. Estima-se sua
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prevalência em 1 a 2% (54), estimativa feita a partir do registro de 17 casos em 1780
pacientes nos ensaios clínicos norte-americanos prévios ao licenciamento (21) mas, a
freqüência do transtorno teria chegado a 7% em algumas das casuísticas mais antigas.
Atualmente, com a instituição dos programas específicos obrigatórios de farmacovigilância,
estabilizou-se em menos de 1% (0,38% a 0.73%) (35, 54). De qualquer maneira, são taxas
ainda superiores às observadas com a clorpromazina, tioridazina, proclorperazina,
promazina e mepazina, fenotiazinas também implicadas na ocorrência desta grave
iatrogenia. A agranulocitose não se mostra um fenômeno dose-dependente e, do mesmo
modo que no controle de sua eficácia terapêutica, as mensurações das concentrações
plasmáticas da clozapina carecem de utilidade clínica maior na prevenção da iatrogenia
(54).
Phillip Janicak na edição de 1999 de manual de terapêutica (37) é de opinião que
contagens leucocitárias abaixo de 5000/mm3 devam impor hemogramas mais frequentes
(até 3 vezes por semana) e, abaixo de 3500/mm3 (ou granulocitária abaixo de 1500/mm3), a
imediata suspensão da clozapina. Para este autor, uma contagem leucocitária normal,
prévia ao ingresso no tratamento, seria mandatória.
Mas, na verdade, do mesmo modo que níveis plasmáticos altos de clozapina, apenas
-baixos valores na contagem leucocitária basal, não se mostra um bom preditor do risco de
desenvolvimento da agranulocitose (03, 08, 45). Com isto tem se formado o consenso de
dispensar valores preliminares rigorosamente normais, tornando-se admissível na maioria
dos protocolos, iniciar o tratamento com contagens leucocitárias iguais ou superiores a
3500/mm3 (isto é, ausência de leucopenia) e com contagens de granulócitos acima de
2000/mm3 (06, 09, 21, 54), desde que na ausência de história prévia de transtorno mieloproliferativo, leucopenia ou agranulocitose. Por outro lado, tem havido uma tendência a
valorizar-se mais, quedas acentuadas e bruscas (de 30% ou mais) que ocorram durante o
tratamento, mesmo em pacientes com valores previamente normais ou apenas levemente
reduzidos. Aliás, ao conseguirem estabelecer o período dos três meses iniciais como o de
maior risco para o desenvolvimento da agranulocitose, Alvir & Lieberman, 1994,
observaram que, curiosamente, um aumento (picos de 15% ou mais) nos valores basais nos
primeiros 75 dias de tratamento revelara-se um fator preditor bastante sensível, embora não
específico, para o desenvolvimento posterior de discrasia (04, 05).
Segundo o protocolo canadense, uma vez iniciado o tratamento, se a contagem
leucocitária cair até 2000/mm3 e/ou granulocitária até 1500/mm3, e/ou ocorrer uma queda
total diferencial ou global (soma das quedas) de 3000 ou mais céls/mm3 mesmo com
contagens finais de 3500 leucócitos/mm3 ou mais, ou queda de 1500 ou mais
granulócitos/mm3 mesmo com contagens finais iguais ou superiores a 1500/mm3, nas
últimas 4 semanas, e/ou sinais clínicos sugestivos de imunosupressão, os hemogramas
devem passar a ser realizados duas vezes na semana (21). Diante de contagens
leucocitárias inferiores a 2000/mm3 e/ou granulocitárias inferiores a 1500/mm3 o tratamento
deve ser imediatamente interrompido, não devendo ser reinstituido, mesmo com a eventual
normalização, uma vez que costuma recorrer, mais cedo e com menores doses de clozapina
(54).
Nos extremos das faixas etárias e no sexo feminino (2:1), o risco mostra-se
consistentemente maior. A agranulocitose costuma ter uma alta taxa de mortalidade (de
20% a 40%) e sua prevalência, além do sexo feminino e da idade, também aumentaria
significativamente na presença de doença sistêmica importante.
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Em 14 de julho de 1997, em reunião presidida por John Kane e com a participação
entre outros, de Stephen Marder, Ming Tsuang como membros, e de Carol Tamminga e
Daniel Casey, como consultores, o Comitê Consultivo para Psicofármacos
(Psychopharmacological Drugs Advisory Committee) da agência reguladora
governamental norte-americana FDA (Food and Drug Administration) decidiu tornar
menos rígidas as rotinas de controle laboratorial estabelecidas inicialmente, passando a
exigir hemogramas semanais apenas nos 6 primeiros meses. Nos pacientes com contagens
leucocitárias normais, passariam a quinzenais e, após um ano de acompanhamento com
resultados satisfatórios, a vinculação ao programa deixaria de ser mandatória para tornar-se
voluntária (26).
No Reino Unido o protocolo prevê hemogramas semanais apenas nas 18 primeiras
semanas, quinzenais de 19 a 52 semanas, com flexibilidade para exames mensais a partir de
então, prevendo-se uma frequência maior, de duas vezes por semana, em qualquer etapa,
apenas diante do registro de leucopenia. A suspensão definitiva da clozapina estaria
recomendada nas contagens de leucócitos abaixo de 3000/mm3 e de neutrófilos abaixo de
1500/mm3, com a realização obrigatória de hemograma de “follow-up”, transcorridas 4
semanas após interrupção por qualquer outro motivo (09).
Entre nós, o protocolo sugerido pelo Programa de Esquizofrenia da Universidade
Federal do Estado de São Paulo, também prevê, como na portaria e em outros protocolos,
exames semanais nas primeiras 18 semanas, com exames mensais a partir de então. No caso
de interrupção do tratamento por período de 3 dias a 4 semanas, por motivo não
hematológico, os pacientes já em tratamento com clozapina por mais de 18 semanas e
portanto, em controle mensal, voltariam a fazer o hemograma semanalmente por 6 semanas
após a reintrodução. Pacientes cuja interrupção tenha durado mais do que 4 semanas
voltariam a cumprir todo o período de controle semanal. (18). Sadock & Sadock são mais
rigorosos, recomendando a retomada dos hemogramas semanais por novo período de 18
semanas a todo paciente que interrompa a medicação por mais de 36 horas. (54).
VI. Outros Efeitos Adversos
Para reduzir a probabilidade dos efeitos adversos aqui relacionados, costuma adotarse gradualidade nas doses, iniciando-se com 12.5 a 25 mg à noite e, promovendo então,
aumentos diários de 25 mg a cada 2 a 3 dias, até atingir 250 a 450 mg/dia, sendo raramente
necessárias, doses acima de 600 mg/dia. Recomenda-se que a dose diária seja fracionada
em 2 a 4 tomadas, de 200 mg no máximo, reservando-se sempre a maior para o horário
noturno. A dose máxima tolerada seria de 900 mg/dia (54, 55).
No protocolo proposto pela UNIFESP inicia-se com 12,5 mg, aumentando 25 mg a
cada 1 ou 2 dias até atingir doses entre 300 a 400 mg que devem ser mantidas por 4
semanas, findas as quais, serão aumentadas, se necessário, de acordo com a tolerância, em
50 mg a cada 2 a 3 dias até atingir faixas de doses terapeuticamente eficazes sem
ultrapassar 600 mg/dia (18).
Um dos efeitos dose-dependentes são as convulsões que costumam ocorrer em 2,8%
dos pacientes em média. Também costumam estar relacionadas a aumentos rápidos nas
doses diárias, chegando a atingir uma prevalência de 4.4% nas doses acima de 599 mg/dia,
caindo para 1 a 2% nas doses inferiores a 300 mg/dia. Pacientes com história prévia de
epilepsia ou traumatismo crâneo-encefálico, com importantes alterações eletro-
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encefalográficas, não deveriam ser incluidos no tratamento. Na ocorrência de convulsões o
medicamento anti-epiléptico a ser empregado preferencialmente seria o valproato de sódio
(ácido valpróico) estando contra-indicados, a carbamazepina por seu perfil mielosupressor
e os barbitúricos por sua acentuada ação depressora sobre o sistema nervoso central.
Entretanto, o ácido valpróico é potencialmente hepato-tóxico, havendo caso relatado de
encefalopatia hepática quando em associação com clozapina (69).
Outros efeitos adversos menos graves, embora mais freqüentes e que, em geral,
demandam atenção clínica, especialmente em início de tratamento, são: sedação e
sonolência, hipotensão ortostática, palpitações e taquicardia, constipação (até 33%), boca
seca ou sialorréia, enurese ou incontinência urinária, congestão nasal, hiperglicemia,
hiperlipidemias, ganho de peso (mais de 4%) e transtornos da termo-regulação.
Leve hipotermia, no início do tratamento, seria tão comum (87%), como com a
clorpromazina. Como seu mecanismo é hipotalâmico, casos mais renitentes podem ser
manejados com 500 µg de hormônio liberador da tireotrofina (TRH) por via parenteral ou
benzodiazepínicos (v. interações) (54). Um hipertermia benigna e transitória (elevações
pouco acima de 38ºC) também pode ocorrer nas três primeiras semanas. Febres de início
mais tardio, mais intensas, duradouras ou persistentes, devem advertir para risco de
agranulocitose ou instalação de síndrome neuroléptico maligno.
Embora hipotensão e taquicardia ocorra sempre no início do tratamento (aumento
médio de 10 a 15 batimentos/min em 25% dos pacientes) só uma minoria apresenta
alterações dose-dependentes da repolarização miocárdica no eletro-cardiograma, como as
que podem ser observadas com outros antipsicóticos (depressão do segmento ST,
achatamento ou inversão da onda T e prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc)) que
se mostram benignas e reversíveis (39). Só excepcionalmente complicações cárdiovasculares levariam à suspensão do tratamento em pacientes prèviamente hígidos. A
taquicardia e as palpitações, quando muito perturbadoras, devem ser tratadas com betabloqueadores, de preferencia o atenolol que ao, contrário do propranolol, não demonstra
mielotoxicidade.
No caso da hipotensão, é comum que se desenvolva rápida tolerância e, a redução
das doses ao nível anterior, ou aumento da ingesta de cloreto de sódio e, até eventualmente
o uso da fludrocortisona, são medidas, em geral, suficientes para contorná-la. Deve ser
evitado sempre o uso de epinefrina que, na vigência do bloqueio alfa-adrenérgico, pode
acentuar ainda mais a hipotensão. Excepcionalmente, relatou-se a ocorrência de
hipertensão, associada ou não ao tratamento com a eletroconvulsoterapia (56).
Diante de hiperglicemia devem ser evitados os hipoglicemiantes orais
sulfonamídicos como a clorpropamida e a gliclazida que também são mielosupressores,
preferindo-se, na maioria casos leves, as restrições dietéticas e os exercícios físicos. Há
relatos porém, de casos mais graves com ceto-acidose impondo a suspensão da clozapina e
uso de insulina (36, 51, 65). Do mesmo modo para prevenir o ganho de peso e a
hiperlipidemia recomenda-se um programa de exercícios físicos e restrição alimentar,
devendo evitar-se o emprego de anorexígenos (v. Anexo II).
Para a sialorréia que afetaria de 31 a 54% dos pacientes (15, 24) pode recorrer-se
aos efeitos anti-colinérgicos da amitriptilina em doses baixas (até 25 mg) ou à clonidina
(0.1 a 0.15 mg), um agonista/antagonista alfa-2 adrenérgico, ambos em dose única à noite
quando a sialorréia costuma se acentuar. Mais raramente, a clozapina, por seu perfil antimuscarínico, pode determinar a ocorrência de boca seca. Nos casos mais incômodos pode
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recorrer-se ao cloreto de betanecol, em doses de 2,5 a 5 mg, tres vezes ao dia, tomados 2
horas após as principais refeições.
A constipação pode, na maioria dos casos, ser contornada por aumento na ingesta de
líquidos, dieta rica em fibras, e, na possibilidade de formação de fecalomas e oclusão
intestinal, laxantes eficazes como as soluções de fosfato de sódio ou, como medida
extrema, manitol. A oclusão intestinal por íleo paralítico é uma complicação grave que
exige cuidados especializados em ambiente hospitalar (62).
A incontinência urinária ou enurese durante o sono eventualmente observada com
fenotiazinas alifáticas, também pode se manifestar com a clozapina. Para seu controle deve
ser usada a desmopressina, em doses diárias variando entre 0.2 a 1.2 mg, ou a oxibutinina,
em doses de 5 mg, 2 a 3 vezes ao dia. Pelos efeitos anti-colinérgicos, também registra-se,
eventualmente, retenção urinária, especialmente em pacientes idosos com hipertrofia
prostática. Ambos seriam efeitos dose-independentes e para a retenção urinária leve,
costuma desenvolver-se tolerância.
Embora possa haver elevação transitória e benigna das enzimas hepáticas no início
do tratamento, até recentemente apenas um caso de icterícia colestática havia podido ser,
rigorosamente, atribuido a clozapina (54).
Há, finalmente relato de delirium, casos isolados de piora ou desencadeamento de
sintomatologia obsessivo-compulsiva, acatisia, hipertermia maligna e síndrome
neuroléptico maligno (esta muito raramente com a clozapina empregada de forma isolada),
além de mioclonias e perdas localizadas do tônus muscular, trombo-embolismo (33) e,
finalmente como ocorre com outros antipsicóticos, relatos de morte súbita de causa obscura
(47). Uma condição que só recentemente vem ganhando atenção na literatura é a nefrite
intersticial, ainda que apenas observada em casos esporádicos (28, 58).
VII. Interações
A associação, com outros medicamentos que inibam a medula óssea como
carbamazepina, clorpromazina, aminopirina, analgésicos e anti-inflamatórios não esteróides
(dipirona, fenilbutazona) assim como certos antibióticos e quimioterápicos como a
associação sulfametroxazol + trimetroprina ou o cloranfenicol (v. Anexo II) estaria
formalmente contra-indicada. Tratamento em curso com a carbamazepina figura, por
exemplo, entre os critérios de exclusão no protocolo da Associação Psiquiátrica Americana
(06).
Como a clozapina liga-se intensamente às proteínas plasmáticas, guarda potencial
de interação medicamentosa via deslocamento por competição com outros fármacos
dotados desta mesma propriedade, como anti-coagulantes e digitálicos, gerando aumento de
sua fração livre.
Ação sobre as isoenzimas do complexo do citocromo P 450 constitui-se em outro
mecanismo para interações medicamentosas. Os “metabolizadores pobres” de debrisoquina
e S-mefenitoina (deficientes respectivamente da ação da CYP 2D6 e CYP 2C19) não
demonstram diferenças nas concentrações da clozapina (23) porque ela seria
majoritariamente metabolizada pela CYP 1A2, isoenzima fortemente inibida pela
fluvoxamina, e em menor grau pela fluoxetina e cafeína, o que determinaria elevação de
suas concentrações plasmáticas com estas associações. Também atuariam no mesmo
sentido a cimetidina, outros antidepressivos tricíclicos e inibidores da recaptação de
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serotonina e o valproato. O antibiótico eritromicina e o cetoconazol, um anti-micótico,
também poderiam determinar elevações. Ao contrário, a carbamazepina e a fenitoina
como potentes indutores enzimáticos, chegam a reduzir as concentrações de clozapina em
até 50 %. O tabagismo pelo mesmo mecanismo também reduziria suas concentrações. A
risperidona como fraco inibidor da CYP 2D6 não determina grandes elevações nas
concentrações da clozapina, e essa associação tem sido sugerida com sucesso em pacientes
com resposta insatisfatória ao uso isolado de um desses antipsicóticos atípicos (01, 49).
Uma interação importante, especialmente com pacientes mais idosos ou no início do
tratamento, se dá com medicamentos depressores do sistema nervoso central, como
antipsicóticos de baixa potência e anti-depressivos sedativos, barbitúricos,
benzodiazepínicos e álcool, além de anti-histamínicos e medicamentos anti-colinérgicos
que podem potencializar os efeitos sedativos e anti-muscarínicos da clozapina,
eventualmente agravando a sedação, causando delirium e até mesmo, estado comatoso com
depressão respiratória, tendo assim, contra-indicação no mínimo relativa.
Talvez a maior parte dos poucos casos de síndrome neuroléptico maligno relatados
com a clozapina devam-se a associações com o carbonato de lítio e, pelo menos nos
pacientes com histórico do síndrome, esta associação deve ser evitada.
Não há evidências de interações importantes com os contra-conceptivos orais nem
com antipsicóticos não-sedativos.
Uma interação potencialmente perigosa é a que se daria com a cocaína, já tendo
sido demonstrado que pacientes em uso de clozapina teriam, de forma dose-dependente, as
concentrações de cocaína significativamente elevadas mas, com inibição dos efeitos
euforizantes, o que pode induzir os aditos a, involuntàriamente, atingirem doses fatais. Há
registro também da ocorrência de síncopes (25).
O uso de eletro-convulsoterapia na vigência de tratamento com a clozapina,
costuma implicar no desencadeamento espontâneo de convulsões e na acentuação de efeitos
adversos cárdio-vasculares (hipertensão e taquicardia), não estando formalmente contraindicada mas recomendando cuidados especiais. Há relatos na literatura, do emprego desta
associação em casos refratários a estes tratamentos isoladamente, ou com síndrome
neuroléptico maligno prévio, alcançando-se muitas vezes, um sucesso duradouro (10, 17,
27, 32).
VIII. Superdosagem
Os sinais e sintomas da intoxicação aguda seriam sonolência, letargia, confusão,
agitação, delirium, arreflexia, convulsões e coma. São comuns a sialorréia, midríase com
transtornos de acomodação, labilidade térmica corporal, choque vascular periférico,
arritmias e parada cárdio-respiratória. Óbito tem sido registrado com doses superiores a
2500 mg mas há casos descritos com recuperação em intoxicações com doses tão altas
quanto 4 g (50).
Carvão ativado juntamente com sorbitol pode ser tão eficaz quanto a lavagem ou os
vômitos forçados (54). Recurso à manobras ou substâncias eméticas só deve ser utilizado
nos primeiros momentos após a ingestão, com o paciente ainda lúcido e cooperativo, para
não incorrer nas graves complicações de uma eventual aspiração tráqueo-brônquica.
Medidas gerais de suporte incluem a desobstrução das vias respiratórias com oxigenação e
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ventilação adequadas, hidratação e reposição hidro-eletrolítica com balanço ácido-básico,
controle dos sinais vitais e da função cárdio-vascular, devendo evitar-se para tratar a
hipotensão, tanto a epinefrina como já fora dito, como a quinidina e procainamida para o
manejo das arritmias (21).
Pela alta taxa de ligação às proteínas do plasma, a diálise peritonial e a hemodiálise
carecem de utilidade. Ainda não foi desenvolvido um antídoto específico para a clozapina.
IX. Substituição do Tratamento em Curso
A decisão de implementar tratamento com a clozapina ou outro antipsicótico atípico
pode impor alguns problemas e possíveis dilemas ao clínico, tendo em vista a obrigatória
gradualidade nas doses, a possibilidade de recaídas com a interrupção abrupta do
tratamento prévio ou de interações indesejáveis quando se opta por uma substituição
gradual. Segundo Weiden e equipe (66, 67) uma vez estabelecida indicação para o
emprego de atípicos, haveria três formas de implementá-lo, com riscos decrescentes de
reagudizações:
1. Suspensão abrupta da droga atual com a imediata administração da nova.
2. Acréscimo da nova droga ao esquema pré-existente iniciando-se
simultaneamente a redução do anti-psicótico em uso.
3. Acréscimo da nova droga ao esquema pré-existente com a redução do antipsicótico em uso sendo iniciada num segundo momento.
Viguera e colaboradores, de Harvard, (63) revendo dados de 1200 pacientes
submetidos a retirada de anti-psicóticos convencionais, encontraram recidivas mais
precoces entre aqueles com suspensão abrupta (6 semanas em média) do que entre aqueles
com suspensão gradual (10 semanas em média), com os primeiros mantendo maiores taxas
de recidiva mesmo 6 meses após a suspensão.
Carpenter & Tamminga sugerem uma suspensão gradual e lenta com intensificação
do acompanhamento clínico e apoio ao paciente no período imediato à suspensão completa
(16).
Documento recente, reunindo as recomendações de vários especialistas renomados
(42), ao se referir à substituição do tratamento convencional pelos novos antipsicóticos
atípicos, estabelece duas alternativas:
1. gradual redução da medicação vigente com paralela introdução da nova
medicação em doses simultâneamente crescentes (“Cross-titration”) e
2. introdução gradual da medicação nova até doses plenas e, somente então,
iniciando a redução da medicação convencional em uso (“Overlap and taper”).
Aliás, a substituição da clozapina por outro atípico quando o paciente vem bem, não
se justificaria apenas pela comodidade de dispensar os exames de controle hematológico.
Weiden calcula que metade dos pacientes com resposta à clozapina submetidos a esta
substituição, não tendo exito, são obrigados a retornar a ela. Henderson e colaboradores
em ensaio aberto com 19 pacientes (10 com esquizofrenia e 9 com transtorno esquizoafetivo) observaram numa tentativa de substituição da clozapina por olanzapina que mesmo
a gradualidade na suspensão da clozapina não constituiu proteção suficiente para todos,
com 7 pacientes tendo recaídas suficientemente graves para impor hospitalização e outros 4
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a ponto de obrigar o retorno a clozapina (34). Adicione-se que muitos autores, como
Borison; Shore; Gardner e colaboradores, tem chamado a atenção para a intensidade das
recaídas observadas com a suspensão da clozapina, especialmente tratando-se de pacientes
refratários, com sua reinstituição, nem sempre garantindo o nível prévio de melhora (11,
30, 57). Ocorrência de contrações musculares distônicas e outras manifestações extrapiramidais tem sido registradas com a suspensão mais ou menos abrupta da clozapina (02).
Também recorde-se aqui a necessidade de manter anti-colinérgicos eventualmente
associados aos antipsicóticos típicos de alta potência, por um tempo adicional à sua
suspensão, especialmente quando se trata de preparados depot, pelo risco de distonias
agudas ou outros efeitos extra-piramidais. Muitos insucessos na substituição, certamente,
se devem a ausência desses cuidados ou à sintomas de abstinência equivocadamente
atribuidos a nova medicação, como recrudescimento inicial de discinesias prévias
incipientes, cólicas, diarréia, náuseas, sialorréia ou mesmo agitação e insônia quando se
retiram rapidamente altas doses de um anti-psicótico convencional de baixa potência, com
bloqueio muscarínico e alfa-adrenérgico e efeitos sedativos acentuados. Aliás, pacientes
em uso de altas doses exigiriam tempo mais prolongado para substituição ou retirada, como
bem observam Weiden e seus colaboradores (66, 67).
COMENTÁRIOS À PORTARIA SAS/N º 286
Devemos inicialmente considerar a notória justificativa, oportunidade e relevância
da referida portaria. Ela demonstra preocupação em garantir acesso a recursos terapêuticos
especiais, de alto custo e/ou risco, o que deveria sempre constituir complemento ao
inevitável e inescusável esforço para padronização e emprego racional dos medicamentos
considerados essenciais (29). Por outro lado, configura o reconhecimento da real
magnitude das perdas ocupacionais e sociais da esquizofrenia e do alto custo econômico
que hospitalizações freqüentes ou prolongadas, impostas por uma recuperação inadequada
dêstes pacientes, impõem ao Estado.
No entanto, devemos situar corretamente os esforços governamentais na área de
Saúde Mental, no contexto de um país como o nosso, ainda em desenvolvimento e com
graves problemas sociais, educacionais e de saúde pública, com justificada prioridade para
a área materno-infantil e necessidade ainda de dispendiosos programas para as doenças
infecto-contagiosas, particularmente as sexualmente transmissíveis.
Outrossim, devemos saudar a iniciativa -com o cuidado em previamente firmar
critérios consensuais- em limitar uma eventual prescrição indiscriminada de medicamento
dotado de sério potencial iatrogênico e bem mais oneroso que aqueles convencionais em
sua categoria.
É preciso também lembrar que ainda não encontram-se disponíveis preparados de
ação prolongada com os novos antipsicóticos, seja por via parenteral (de depósito) seja por
via oral. Este recurso, com os antipsicóticos tradicionais, tem se mostrado uma ferramenta
terapêutica indispensável na difícil manutenção de pacientes esquizofrênicos, com sua
costumeira baixa adesão ao tratamento, conseqüência da própria natureza da doença,
agravada pelas precárias condições sócio-culturais e educacionais de boa parte de nossa
população. Os preparados depot devem se constituir até mesmo em primeira opção em
certos casos refratários (metabolisadores rápidos), ao contornar o intenso metabolismo
êntero-hepático de primeira passagem, que sofrem os antipsicóticos por via oral (13, 31).
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Adicionalmente recorde-se que, os assim chamados, sintomas negativos da
esquizofrenia crônica, sobre os quais tanto se propala a benéfica ação das novas
substâncias, inclusive da clozapina, devem ser melhor encarados como produto final de
uma série de fatores, não somente biológicos como também psico-sociais, sócio-familiares
e institucionais, que ao longo do tempo determinariam a cristalização das reconhecidas
incapacidades destes enfermos crônicos.
Os sintomas negativos podem mesmo,
ocasionalmente, constituir-se em reação adversa a antipsicóticos típicos empregados
prolongadamente em doses altas sem o concurso de privação psico-social por
institucionalizações prolongadas ou freqüentes. Não deveria portanto, seu manejo ou
reabilitação, ancorar-se apenas no plano biológico, justificando assim, sem considerar
custos, uma substituição generalizada dos antipsicóticos existentes pelos atípicos. E a
portaria tem o cuidado em reconhecer isto quando condiciona a utilização da clozapina, ao
fracasso em obter melhoras dos sintomas por “mudança nos fatores psicossociais
estressores” -e maior racionalidade no emprego dos medicamentos já existentes,
acrescentaríamos nós- o que sem dúvida, vem priorizar também os esforços terapêuticos e
de reabilitação, em outros planos.
Por fim, celebre-se a normalidade institucional que atravessa o país, tornando
possível um exercício verdadeiramente democrático do poder, com todos os benefícios
decorrentes das férteis parcerias possíveis na Área da Saúde, entre autoridades
governamentais, comunidades acadêmica e científico-tecnológica públicas e usuários dos
serviços.
I. Critérios de Inclusão:
Todos concordamos que a clozapina, pelo seu custo e perfil de segurança deva ser
tratada como um medicamento especial, não essencial, portanto. É medicamento que deve
ser reservado a casos específicos e, como tal, critérios rígidos para sua dispensação são
necessários. Revela-se a justa preocupação da autoridade em evitar uma prescrição
indiscriminada quando inclui a expressão “cumulativamente” com relação aos critérios
sugeridos. De fato, todos eles são rigorosamente indispensáveis para um bom êxito do
tratamento e para o aproveitamento, o mais racional e eficiente possível, dos recursos
envolvidos.
Assim, procura-se excluir diagnósticos incertos; pacientes não
verdadeiramente refratários; casos sem condições mínimas para uma boa e duradoura
adesão ao tratamento com maior segurança e sem desperdícios, e por último, garantias
documentais de uma avaliação clínica prévia dos candidatos:
-diagnóstico de Esquizofrenia pelo DSM-IV;
-duração maior do que 4 anos sem funcionamento adequado há 2 anos;
-falha terapêutica com haloperidol 20-40 mg/d por 36 semanas ou com
clorpromazina 1g/d por 36 semanas;
-falha terapêutica com tioridazina 400-800 mg/dia por 6 meses consecutivos;
-ausência de melhora dos sintomas apesar da mudança nos fatores psicossociais
estressores;
-presença de familiar interessado, participativo, disponível e com adequado
funcionamento global;
-paciente e familiar aderentes a um serviço de atendimento psiquiátrico
ambulatorial;
-adequada documentação e descrição detalhada de toda doença do paciente.
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Em seguida, é acrescentada a “presença de discinesia tardia (...) como critério
único” que permitiria a inclusão do paciente no protocolo:
“(...)Obs. a presença de discinesia tardia como efeito colateral de neurolépticos é
aceita como critério único que permite a inclusão do paciente neste protocolo. (...)”
Aí, dois reparos: 1) sabemos que não se limita à discinesia tardia, o repertório de
reações adversas importantes, extra-piramidais ou não, dos antipsicóticos convencionais, e,
como já foi citado anteriormente, registram-se reações ainda mais graves e incapacitantes,
felizmente menos freqüentes, mas que também constituiriam justificadas indicações para o
uso da clozapina e, 2) não cremos haver justificativa para desconsiderar os critérios
restantes, além dos quatro primeiros, na inclusão de pacientes por intolerância, já que
continuaria sendo fundamental, também nesses casos, garantir tanto o suporte necessário
para uma boa adesão, como a existência de boa documentação clínica.
Não exigir o primeiro (diagnóstico de esquizofrenia), teria a vantagem de permitir
que pacientes com outros diagnósticos que, eventualmente, tenham feito uso de
antipsicóticos típicos e desenvolvido discinesia tardia, possam beneficiar-se do tratamento
com a clozapina. Alguns destes casos são dramáticos, com a discinesia tendo se
desenvolvido após um curto período de tempo, com doses baixas destas substâncias usadas
como anti-eméticos, hipno-sedativos e ansiolíticos de segunda linha, ou coadjuvantes ao
tratamento com antidepressivos e estabilizadores do humor, por conta de uma hipersensibilidade individual. Além disso, há evidência suficiente, já reunida pela literatura, de
que o risco de reações extra-piramidais com neurolépticos, entre elas a discinesia tardia,
seria ainda maior entre os pacientes com diagnóstico de Transtorno Afetivo.
Outra possível indicação seriam pacientes com neoplasias mamárias prolactinodependentes nas quais haveria contra-indicação formal para o uso de neurolépticos ou
antipsicóticos atípicos, constituindo-se os atípicos a única alternativa segura nestas
pacientes, por sua virtual ausência de ação sobre a via dopaminérgica túbero-infundibular,
não promovendo assim uma elevação significativa ou duradoura nas concentrações
circulantes deste hormônio.
De qualquer forma, nos pareceu discutível, limitar a intolerância clinicamente
relevante aos antipsicóticos convencionais apenas a casos de discinesia tardia, bem como
conceder-lhe suficiência, excluindo outros critérios fundamentais, como sugere a expressão
“como critério único”.
Finalmente, uma palavra sobre o diagnóstico. Embora possa parecer discutível a
preferência pelos critérios diagnósticos contidos na quarta revisão do manual da Associação
Psiquiátrica Americana (DSM - IV – Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders 4th ed.) -quando encontra-se em pleno vigor, em sua 10ª edição, a Classificação
Internacional de Doenças da Organização Mundial da Saúde (CID-10)- deve-se dizer que
esta tem sido a tendência na maioria dos países, com a qual aliás concordamos, porque
atualmente, é a classificação que propiciaria critérios mais restritivos para o diagnóstico da
doença, além de exigir um período maior de observação antes que o diagnóstico possa ser
firmado, vindo assim perfeitamente de encontro às necessidades de um protocolo para a
clozapina.
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II.Critérios de Exclusão e Suspensão do Tratamento:
A portaria prevê a não-inclusão ou a suspensão do tratamento diante de pelo menos um
dos seguintes critérios:
-doença grave hepática, renal ou cardíaca;
-história de tumor cerebral;
-psicose alcoólica ou tóxica;
-dependência ou abuso de drogas psicoativas;
-epilepsia precedendo o diagnóstico de esquizofrenia;
-situação potencial de gravidez e/ou lactação;
-retardo mental;
-ausência de família organizada e participante;
-impossibilidade de adesão e acompanhamento continuado.
Por tudo que já foi considerado anteriormente, são todos critérios inteiramente
justificados à luz do conhecimento técnico e científico acumulado.
Nos ressentimos entretanto, da ausência de menção a passado médico de transtornos da
hematopoiese ou mieloproliferativos -como anemia aplásica, agranulocitose, leucopenia,
granulocitopenia e trombocitopenia importantes, além de outros- reconhecido fator de
risco para ocorrência ou recorrência de agranulocitose e, portanto, uma contra-indicação
para o tratamento com substâncias mielossupresoras como a clozapina.
Uma outra questão também a ser examinada, envolveria o uso atual ou recente de
eletro-convulsoterapia pela redução do limiar convulsivante, com risco de
desencadeamento de convulsões espontâneas e/ou aumento dos efeitos adversos cárdiovasculares e das complicações, durante ou entre, as aplicações. Embora, aparentemente
seja uma associação relativamente segura, a julgar por relatos esporádicos não-sistemáticos
na literatura, no estado atual do conhecimento, só em casos graves, com refratariedade
demonstrada a estes tratamentos usados isoladamente, haveria indicação para tal
associação, devendo ficar restrita a pacientes hospitalizados e necessàriamente envolvendo
cuidados especiais, particularmente no que diz respeito às interações com os fármacos
utilizados para indução anestésica. Assim, embora não chegue a constituir-se numa
contra-indicação, deveria cercar-se de excepcionalidade e merecer menção a cuidados
especiais.
Por outro lado, não foi feita referência a risco de suicídio, quando sabemos ser esta uma
preocupação no tratamento ambulatorial de pacientes psiquiátricos que envolva a
dispensação de medicamentos potencialmente letais. Em todos os protocolos conhecidos,
inclusive neste, pelo menos no período inicial, o medicamento é dispensado contra a
apresentação do hemograma em quantidades semanais. Devemos lembrar que mesmo
nesta fase de maior controle, o paciente em uso de doses diárias acima de 350 mg, já teria a
sua disposição uma dose superior a dose letal, situada em torno de 2.5 g. A discussão se
complica muito porém, com as evidências que se acumulam na literatura de uma nítida
ação benéfica da clozapina sobre a tendência suicida, bem como a agressividade e
impulsividade observada em esquizofrênicos crônicos refratários (54, 60). Também há
inúmeros relatos das vantagens do seu emprego na impulsividade suicida associada à
acatisia, observada eventualmente em pacientes agudos com os antipsicóticos típicos de alta
potência. Mas, embora considerando tudo isto e ainda contando com familiar devidamente
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esclarecido e participante, nos parece que um risco grave de suicídio na avaliação do
clínico, que não se antecipa com boa resposta à clozapina, -isto é, não vinculado a acatisia
com antipsicótico típico nem a sintomas psicóticos primários- deva ser considerado como
possível critério de exclusão.
Ressalte-se por último, de passagem, que “situação potencial de gravidez” é a de
toda mulher em idade fértil que não esteja fazendo uso correto e regular de método anticoncepcional seguro e que, os anticoncepcionais orais, ao não revelarem interações
farmacológicas significativas com a clozapina, também podem se constituir, ao lado de
outros métodos mais econômicos, acessíveis e convenientes, em expressas recomendações
médicas.
III. Comitê Técnico, Tratamento, Controle Hematológico, Resposta Clínica, Interrupção
do Tratamento e Consentimento Informado:
Estão todos, em linhas gerais, dentro das normas recomendáveis propostas nos
protocolos internacionais.
O uso da BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale), um instrumento consagrado, já há
muito validado em nosso meio, de fácil aplicação e acessível à maioria dos clínicos,
constitui-se sem dúvida, no melhor e mais objetivo parâmetro, que se possa dispor para
avaliar o tratamento com vistas a sua continuação.
A gradualidade proposta no início do tratamento com a clozapina também está de
acôrdo com aquela necessária para contornar os efeitos adversos iniciais mais comuns e
problematizantes, mas impõe dilemas clínicos quanto à suspensão do tratamento em curso,
especialmente em pacientes com grande risco de recidivas. Tratando-se de esquizofrênicos
refratários da rede pública, já com um bom tempo de evolução, é de se supor que a maioria
dos casos consistirá de pacientes relativamente graves, em uso de antipsicóticos
convencionais, muitas vezes de alta potência em altas doses e invariavelmente associados a
anti-colinérgicos, não havendo menção na portaria à fórmula a ser adotada para a
substituição deste tratamento. Sabemos que muitos fracassos na substituição tem sido
atribuidos a uma retirada abrupta dos antipsicóticos convencionais levando a recaídas da
psicose ou agravamento de sintomas discinéticos incipientes, antes que doses eficazes da
clozapina sejam atingidas. A retirada rápida de anti-colinérgicos, por outro lado, pode
implicar no reaparecimento de perturbadoras manifestações distônicas, especialmente em
pacientes em uso de antipsicóticos de alta potência em preparados de ação prolongada
(depot). Por tudo isto, uma retirada abrupta total do tratamento anterior, não deve
constituir-se em prática protocolar assistencial, estando apenas justificada, por razões
metodológicas e com todos os cuidados éticos exigidos, em protocolos para ensaios clínicos
experimentais.
A periodicidade dos hemogramas e os valores das contagens celulares é o
universalmente adotado e o critério de melhora (redução de 30% nos escores) é o mesmo
empregado na maioria das pesquisas e ensaios clínicos controlados originais. Seria
recomendável porém, estabelecer um período mínimo de suspensão do medicamento para o
recomeço de todo o esquema de hemogramas semanais, porque da forma como está
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redigida: “(...) sempre que o paciente (...) reiniciar o tratamento”, a portaria parece obrigar
este recomeço diante da simples omissão de uma das frações da dose diária quando, mesmo
os protocolos mais rigorosos só prevem este procedimento se o paciente ultrapassar 36
horas sem usar a clozapina (54). A maioria é mais flexível, e por exemplo, o protocolo
pioneiro entre nós, sugerido pelo Programa de Esquizofrenia da Universidade Federal do
Estado de São Paulo, prevê que somente interrupções superiores a 3 dias, por pacientes já
em controle mensal, determinariam o retorno à periodicidade dos hemogramas semanais
ainda assim, somente por 6 semanas. Pacientes cuja interrupção tenha durado mais que 4
semanas voltariam a cumprir o período de controle semanal completo (18). Seja de um
modo seja de outro, convém estabelecer limites a serem tolerados para eventuais
interrupções, sem implicar no recomeço de todo o esquema de controle hematológico.
A dose máxima preconizada guarda boa margem de segurança e sua redução após a
melhora, estabelecendo individualmente as doses mínimas eficazes, para a fase de
manutenção, é um procedimento sempre recomendável. A ordem proposta de, somente
recorrer à olanzapina e a risperidona após o fracasso da clozapina, por razões de segurança,
nos parece perfeita, pelo menos para casos refratários. O período previsto de 12 semanas
com doses acima de 300 mg, para a interrupção por ineficácia, justifica-se inteiramente à
luz das evidências de que pacientes que não apresentam qualquer melhora dentro de 8
semanas com doses terapêuticas, devam ser descontinuados (22). Mais ainda quando
consideramos que, pela necessária gradualidade no tratamento, tais pacientes terão na
verdade cumprido, um mínimo de 14 semanas.
Ressalte-se a preocupação ética com a inclusão de um procedimento de
consentimento informado, uma prática obrigatória nas pesquisas bio-médicas envolvendo
seres humanos, mas ainda não utilizada, tanto quanto desejável, na clínica, especialmente
tratando-se de intervenções diagnósticas e terapêuticas envolvendo riscos maiores.
Contudo, no processo de obtenção de consentimento informado, tão importante quanto a
extensão e conteúdo das informações seriam a forma e o contexto em que são veiculadas,
sendo necessário adaptar a apresentação às capacidades de compreensão do indivíduo a ser
informado. Por esta razão torna-se necessário, no texto previsto pela portaria, um melhor
esclarecimento e detalhamento dos benefícios esperados com a clozapina, sendo
insuficiente o simples uso da expressão técnica -redução de 30% nos escores da escala
BPRS. Seria de bom alvitre detalhar os benefícios que o uso da clozapina pode trazer para
os pacientes como: melhoras mais acentuadas do que as obtidas com os medicamentos até
aqui usados, redução da gravidade e frequência das recaídas com redução do número de rehospitalizações, melhoria na qualidade de vida com maior iniciativa e autonomia, menores
efeitos adversos motores e hormonais. Do mesmo modo os riscos envolvidos e os
requisitos laboratoriais do tratamento precisariam ser melhor detalhados em linguagem nãotécnica para completo discernimento e uma decisão consubstanciada por parte do paciente
ou de seu responsável legal.
Adicionalmente, para garantir que esta anuência seja concedida voluntàriamente e
de forma inteiramente livre de qualquer pressão ou injunção, profissional ou institucional, o
termo-padrão de consentimento informado, como está consagrado na pesquisa bio-médica,
prevê sempre a possibilidade do paciente, ou seu responsável legal, solicitar a qualquer
tempo a retirada do protocolo, sem qualquer prejuizo, como por exemplo, o direito a
continuar o tratamento na mesma instituição, se possível com o mesmo profissional, com
outros recursos terapêuticos como, aliás, está corretamente previsto no texto da Portaria.
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Por fim, registre-se, o cuidado em incluir no Consentimento Informado uma
advertência ao paciente e/ou seu responsável legal, contra a suspensão abrupta do
medicamento, uma recomendação técnica particularmente justificada pelo registro
freqüente de recaídas precoces e intensas, algumas com intensidade inédita, observadas
nestes casos.
SUGESTÕES:
1. Modificar a redação da observação contida ao final do ítem 5 do Anexo I da
Portaria, de modo a também incluir nas indicações os pacientes com problemas
graves anteriores de tolerabilidade a antipsicóticos típicos como: distonias
graves, acatisia com risco de suicídio, distonia tardia, síndrome neuroléptico
maligno e/ou hipertermia maligna e câncer de mama prolactino-dependente,
além da discinesia tardia.
2. Retirar a expressão “como critério único”, explicitando apenas a dispensa dos
requisitos contidos nos sub-ítens 5.1 a 5.5, no caso destas indicações.
3. Fazer figurar também no ítem 6, entre os critérios de exclusão: risco grave de
suicídio na avaliação do clínico, não relacionado à acatisia; pacientes em uso de
medicamentos mielo-supressores (v. Anexo II); contagens preliminares
leucocitárias abaixo de 3500 céls/mm3 e granulocitárias inferiores a 1500
céls/mm3; história prévia de leucopenia e/ou agranulocitose, e recomendação de
cuidados especiais para pacientes submetidos simultâneamente à eletroconvulsoterapia (ECT).
4. Prever no ítem 8 recomendações para a retirada gradual da medicação atual
(antipsicótico convencional e anti-colinérgicos) simultâneamente à introdução
da clozapina e, em casos mais graves, com grande risco de reagudização,
somente iniciada após a obtenção de doses terapêuticas plenas (igual ou superior
a 300 mg/dia).
5. No ítem 9, prever a retomada dos hemogramas semanais por novo período de 18
semanas apenas para os pacientes com interrupções por motivos não
hematológicos superiores no mínimo a 36 horas.
6. Ainda neste ítem, incluir recomendação para frequência maior (semanal após as
18 semanas iniciais ou bisemanal se ainda neste prazo) para os hemogramas nos
pacientes com valores entre 3000/mm3 e 3500/mm3 e/ou com quedas bruscas e
intensas (mais de 30%) nas contagens em curto espaço de tempo e/ou sinais
clínicos sugestivos de imunodeficiência (gripes repetidas ou infecções
protraídas, estomatite, ulcerações e erupções cutâneas, febre recorrente, fadiga).
7. No consentimento informado, acrescentar ao critério técnico “redução de 30%
nos escores da escala BPRS”, melhor detalhamento dos benefícios médicos e
psico-sociais da clozapina, além de melhor esclarecimento, em linguagem leiga
e acessível, de expressões e critérios técnicos mencionados no texto do
consentimento.
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REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS:
01. Adesanya A, Pantelis C Adjunctive risperidone treatment in patients with 'clozapineresistant schizophrenia'. Aust N Z J Psychiatry 2000 Jun;34(3):533-4.
02. Ahmed S, Chengappa KNR, Naidu VR, Baker RW, Parepally H, Schooler NR.
Clozapine withdrawal-emergent dystonias and dyskensias: a case series. J Clin Psychiatry
1998;59(9):472-477.
03. Alvir MJ, Lieberman JA, Safferman AZ, Schwimmer JL, Schaaf JA. Clozapine induced
agranulocytosis: incidence and risk factors in the United States. N Engl J Med 1993;
329(3):162-7.
04. Alvir MJ, Lieberman JA. Agranulocytosis: incidence and risk factors. J Clin
Psychiatry 1994;55(9):137-8.
05. Alvir JM, Lieberman JA, Safferman AZ. Do white-cell count spikes predict
agranulocytosis in clozapine recipients? Psychopharmacol Bull 1995;31(2):311-4.
06. APA on line - Practice Guideline For The Treatment Of Patients With Schizophrenia.
Clozapine. (http://www.psych.org/).
07. Arranz MJ, Munro J, Birkett J, Bolonna A, Mancama D, Sodhi M, Lesch KP, Meyer JF,
Sham P, Collier DA, Murray RM, Kerwin RW. Pharmacogenetic prediction of clozapine
response. Lancet 2000 May 6;355(9215):1615-6.
08. Atkin K, Kendall F, Gould D, Freeman H, Liberman J, O’Sullivan D. The incidence of
neutropenia and agranulocytosis in patiens treated with clozapine in UK and Ireland. Br J
Psychiatry 1996; 169(4):483-8.
09. Bazire S. Psychotropic Drug Directory. Snow Hill, Quay Books, 1999.
10. Benatov R, Sirota P, Megged S: Neuroleptic-resistant schizophrenia treated with
clozapine and ECT. Convulsive Ther 1996; 12: 117-121.
11. Borison R. Changing antipsychotic medication: guidelines on the transition to
treatment with risperidone. The Consensus Study Group on Risperidone Dosing. Clin Ther
1996; 18(4):592- 607.
12. Breier A, Buchanan RW, Irish D, Carpenter WT Jr: Clozapine treatment of outpatients
with schizophrenia: outcome and long-term response patterns. Hosp Community
Psychiatry 1993; 44(12):1145-1149.
13. Bressan RA, Shirakawa I. Neurolépticos de Ação Prolongada e os Avanços da
Psicofarmacologia da Esquizofrenia. Psychiatry On-line Brazil (5) 06 2000.
Page 21 of 31
14. Bueno JR, Piedade RAM. Emprego da clozapina no tratamento de pacientes
esquizofrênicos. F Med 1976; 73(3):295-9.
15. Calderon J, Rubin E, Sobota WL. Potential use of ipatropium bromide for the treatment
of clozapine-induced hypersalivation: a preliminary report. Int Clin Psychopharmacol
2000 Jan;15(1):49-52.
16. Carpenter WT, Tamminga CA. Why neuroleptic withdrawal in schizophrenia? Arch
Gen Psychiatry 1995;52:192-193.
17. Chanpattana W. Combined ECT and clozapine in treatment-resistant mania. J ECT
2000 Jun;16(2):204-7.
18. Chaves AC, Shirakawa I. Diretrizes clínicas para o uso da Clozapina. Psychiatry On
Line Brazil (5) 08 2000 (http://www.epm.br/polbr/).
19. Ciapparelli A, Dell'Osso L, Pini S, Chiavacci MC, Fenzi M, Cassano GB. Clozapine for
treatment-refractory schizophrenia, schizoaffective disorder, and psychotic bipolar
disorder: a 24-month naturalistic study. J Clin Psychiatry 2000 May;61(5):329-34.
20. Claghorn J, Honigfeld G, Abuzzahab FS, Wang R, Steinbook R, Tuason V, Klerman G:
The risks and benefits of clozapine versus chlorpromazine. J Clin Psychopharmacol 1987;
7:377-384.
21. CLOZAPINE Drug Monograph. Internet Mental Health Medications.
(http://www.mentalhealth.com/fr30.html).
22. Conley RR, Carpenter WT, Tamminga CA. Time to clozapine response in a
standardized trial. Amer J Psychiatry 1997;154:1243-7.
23. Dahl ML, Llerena A, Bondesson U, Lindstrom L, Bertilsson L. Disposition of clozapine
in man: lack of association of debrisoquine and S-mephenytoin hydroxylation
polymorphisms. Br J Clin Pharmacol 1994;37(1):71-4.
24. Davydov L, Botts SR. Clozapine-induced hypersalivation. Ann Pharmacother 2000
May;34(5):662-5.
25. Farren CK, Hameedi FA, Rosen MA, Woods S, Jatlow P, Kosten TR. Significant
interaction between clozapine and cocaine in cocaine addicts. Drug Alcohol Depend 2000
May 1;59(2):153-163.
26. FOOD AND DRUG ADMINISTRATION. Center For Drug Evaluation And Research.
Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee. Meeting # 48. Monday, July 14, 1997.
27. Frankenburg FR, Suppes T, McLean PE: Combined clozapine and electroconvulsive
therapy. Convulsive Ther 1993; 9: 176-180.
Page 22 of 31
28. Fraser D, Jibani M. An unexpected and serious complication of treatment with the
atypical antipsychotic drug clozapine. Clin Nephrol 2000 Jul;54(1):78-80.
29. Frota LH, Ferreira Fº J, Versiani M, Bueno JR. Padronização de medicamentos
psicoativos no Rio de Janeiro. Jornal Bras Psiq 1998;47(1):29-38.
30. Gardner DM, Baldessarini R, Benzo J, Zarate CA Jr, Tohen M. Switching between
clozapine and risperidone treatment. Can J Psychiatry 1997;42(4):430-431.
31. Glazer WM, Kane JM. Depot neuroleptic therapy: a underutilized treatment option. J
Clin Psychiatry. 1992; 53:426-433.
32. Green AI, Zalma A, Berman I, DuRand CJ, Salzman C: Clozapine following ECT: A
two-step treatment. J Clin Psychiatry 1994; 55: 388-390.
33. Hagg S, Spigset O, Soderstrom TG. Association of venous thromboembolism and
clozapine. Lancet 2000 Apr 1;355(9210):1155-6.
34. Henderson DC, Nasrallah RA & Goff DC. Switching from clozapine to olanzapine in
treatment-refractory schizophrenia: safety, clinical efficacy, and predictors of response. J
Clin Psychiatry 1998;59(11):585-588.
35. Honigfeld G, Arellano F, Sehti J, Bianchini A, Schein J. Reducing clozapine-related
morbidity and mortality: 5 years of experience with the Clozaril National Registry. J Clin
Psychiatry 1998;59 Suppl 3:3-7.
36. Isakov I, Klesmer J, Masand OS. Insulin-resistant hyperglycemia induced by clozapine.
Psychosomatics 2000 Jul-Aug;41(4):373-4.
37. Janicak PG.Handbook of Psychopharmacotherapy. Lippincot, Williams & Wilkins Co,
Philadelphia, 1999.
38. Kane JM, Honigfeld G, Singer J, Meltzer HY & the Clozaril Collaborative Study
Group. Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic: A double blind comparison
with Chlorpromazine. Arch Gen Psychiat 1988; 45:789-796.
39. Kang UG, Kwon JS, Ahn YM, Chung SJ, Ha JH, Koo YJ, Kim YS. Electrocardiographic
abnormalities in patients treated with clozapine. J Clin Psychiatry 2000 Jun;61(6):441-6.
40. Knott V, Labelle A, Jones B, Mahoney C. EEG hemispheric asymmetry as a predictor
and correlate of short-term response to clozapine treatment in schizophrenia. Clin
Electroencephalogr 2000 Jul; 31(3):145-52.
41. Lieberman JA, Safferman AZ, Pollack S, Szymanski S, Johns C, Howard A, Kronig M,
Bookstein P, Kane JM. Clinical effects of clozapine in chronic schizophrenia: response to
treatment and predictors of outcome. Am J Psychiatry 1994 Dec;151(12):1744-52.
Page 23 of 31
42. McEvoy JP, Scheifler PL, Frances. The Expert Consensus Guidelines Series: Treatment
of Schizophrenia 1999. J Clin Psychiatry 1999;60 (Suppl 11).
43. Meltzer HY, Burnett S, Bastani B, Ramirez LF: Effects of six months of clozapine
treatment on the quality of life of chronic schizophrenic patients. Hosp Community
Psychiatry 1990; 41:892-897.
44. Meltzer HY, Bastani B, Ramirez L, Matsubara S. Clozapine: new research on efficacy
and mechanism of action. Eur Arch Psychiatry Neurol Sci 1989;238(5-6):332-9.
45. Mendelowitz AJ, Gerson SL, Alvir JMJ et al. Clozapine induced agranulocytosis-riskfactors, monitoring and management. CNS Drugs 1995;4:412-21.
46. Miller DD, Perry PJ, Cadoret R, Andreasen NC: A two and one-half year follow-up of
treatment-refractory schizophrenics treated with clozapine (abstract). Biol Psychiatry
1992; 31 (March suppl):85A.
47. Modai I, Hirschmann S, Rava A, Kurs R, Barak P, Lichtenberg P, Ritsner M. Sudden
death in patients receiving clozapine treatment: a preliminary investigation. J Clin
Psychopharmacol 2000 Jun;20(3):325-7.
48. Pickar D, Owen RR, Lutman RE, Konicki E, Gutierrez R, Rapaport MH: Clinical and
biologic response to clozapine in patients with schizophrenia: crossover comparison with
fluphenazine. Arch Gen Psychiatry 1992; 49:345-353.
49. Raskin S, Katz G, Zislin Z, Knobler HY, Durst R. Clozapine and risperidone:
combination/augmentation treatment of refractory schizophrenia: a preliminary
observation. Acta Psychiatr Scand 2000 Apr;101(4):334-6.
50. Renwick AC, Renwick AG, Flanagan RJ, Ferner RE. Monitoring of clozapine and
norclozapine plasma concentration-time curves in acute overdose. J Toxicol Clin Toxicol
2000;38(3):325-8.
51. Rigalleau V, Gatta B, Bonnaud S, Masson M, Bourgeois ML, Vergnot V, Gin H.
Diabetes as a result of atypical anti-psychotic drugs--a report of three cases. Diabet Med
2000 Jun;17(6):484-6.
52. Rocha e Silva CE, Elkis H. Tratamento de esquizofrênicos crônicos com clozapina num
hospital psiquiátrico público: resultado de seis mêses de acompanhamento. J Bras Psiq
1999;48(10):441-447.
53. Rosenheck R, Chang S, Choe Y, Cramer J, Xu W, Thomas J, Henderson W, Charney D.
Medication continuation and compliance: a comparison of patients treated with clozapine
and haloperidol. J Clin Psychiatry 2000 May;61(5):382-6.
54. Sadock BJ, Sadock VA. Kaplan and Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry,
7th ed, CD-Rom, Folium Infobase, Lippincott Williams & Wilkins Co, 1999.
Page 24 of 31
55. Safferman A, Lieberman JA, Kane JM, Szymanski S, Kinon B: Update on the clinical
efficacy and side effects of clozapine. Schizophr Bull 1991; 17:247-261.
56. Shiwach RS. Treatment of clozapine induced hypertension and possible mechanisms.
Clin Neuropharmacol 1998 Mar-Apr;21(2):139-40.
57. Shore D. Clinical implications of clozapine discontinuation: report of an NIMH
workshop. Schizophr Bull 1995; 21(2):335-337.
58. Southall KE. A case of interstitial nephritis on clozapine. Aust N Z J Psychiatry 2000
Aug;34(4):697-8.
59. Souza F. Avaliação clínica de um novo neuroléptico dibenzodiazepínico: a clozapina.
J Bras Psiq 1975; 24(3):349-84.
60. Spivak B, Roitman S, Vered Y, Mester R, Graff E, Talmon Y, Guy N, Gonen N, Weizman
A. Diminished suicidal and aggressive behavior, high plasma norepinephrine levels, and
serum triglyceride levels in chronic neuroleptic-resistant schizophrenic patients maintained
on clozapine. Clin Neuropharmacol 1998 Jul-Aug;21(4):245-50.
61. Stern RG, Kahn RS, Davidson M, Nora RM, Davis KL. Early response to clozapine in
schizophrenia. Am J Psychiatry 1994 Dec;151(12):1817-8.
62. Tang WK, Ungvari GS. Clozapine-induced intestinal obstruction. Aust N Z J Med 1999
Aug;29(4):560.
63. Viguera AC, Baldessarini RJ, Hegarty JD, van Kammen DP, Tohen M. Clinical risk
following abrupt and gradual withdrawal of maintenance neuroleptic treatment. Arch Gen
Psychiatry 1997; 54(1):49-55.
64. Wahlbeck K, Cheine M, Essali MA. Clozapine versus typical neuroleptic medication for
schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD000059.
65. Wehring H, Alexander B, Perry PJ. Diabetes mellitus associated with clozapine
therapy. Pharmacotherapy 2000 Jul;20(7):844-7.
66. Weiden PJ, Aquila R, Dalheim L & Standard JM. Switching antipsychotic medications.
J Clin Psychiatry 1997; 58(suppl 10):63-72.
66. Weiden PJ, Aquila R, Emanuel M, Zygmunt A. Long-term considerations after
switching antipsychotics. J Clin Psychiatry 1998; 59(Suppl 19):36-49.
68. Wilsom WH. Clinical review of clozapine treatment in a state hospital. Hosp
Community Psychiatry 1992; 43:700-3.
Page 25 of 31
69. Wirshing WC, Ames D, Bisheff S, Pierre JM, Mendoza A, Sun A. Hepatic
encephalopathy associated with combined clozapine and divalproex sodium treatment. J
Clin Psychopharmacol 1997 Apr;17(2):120-1.
70. Zito JM, Volavka J, Craig TJ, Czobor P, Banks S, Vitrai J: Pharmacoepidemiology of
clozapine in 202 inpatients with schizophrenia. Ann Pharmacother 1993; 27:1262-1269.
ANEXO I
PARTE INTRODUTÓRIA E ESPECÍFICA DA PORTARIA SAS/ Nº 286 DE
14/08/2000.
(Obs: O texto integral, contendo os protocolos para os demais medicamentos essenciais,
encontra-se publicado na edição de 15/08/2000 do Diário Oficial da União):
MINISTÉRIO DA SAÚDE
SECRETARIA DE ASSISTÊNCIA À SAÚDE
PORTARIA Nº 286, DE 14 DE AGOSTO DE 2000
O Secretário de Assistência à Saúde, no uso de suas atribuições legais,
Considerando a necessidade de garantir o acesso dos pacientes usuários do Sistema Único de Saúde SUS a
medicamentos considerados excepcionais, cuja relação encontra-se estabelecida na tabela do Sistema de
Informações Ambulatoriais SIA/SUS;
Considerando que os usuários destes medicamentos são pacientes crônicos e/ou fazem seu uso por períodos
prolongados e ainda o alto custo destes tratamentos;
Considerando a necessidade de estabelecer Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas para as diversas
patologias em que estejam indicados tratamentos com os medicamentos já citados, que contenham critérios de
diagnóstico e tratamento, observando ética e tecnicamente a prescrição médica; racionalizem a dispensação
dos medicamentos preconizados para o tratamento das doenças; regulamentem suas indicações e seus
esquemas terapêuticos e estabeleçam mecanismos de acompanhamento de uso e de avaliação de resultados,
garantindo assim a prescrição segura e eficaz;
Considerando a necessidade de que os Protocolos e Diretrizes Terapêuticas a serem estabelecidos sejam fruto
de consenso técnico e científico, que sejam formulados dentro de rigorosos parâmetros de qualidade, precisão
de indicação e posologia, respaldados por estudos clínicos de fase 3, meta-análises de ensaios clínicos
nacionais e/ou internacionais, e
Considerando a necessidade de se promover ampla discussão destes Protocolos e Diretrizes, possibilitando a
participação efetiva da comunidade técnico científica, sociedades médicas, profissionais de saúde e gestores
do Sistema Único de Saúde/SUS na sua formulação, resolve:
Art. 1º - Submeter à consulta pública as propostas de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas contidas
nos seguintes Anexos desta Portaria:
Anexo I - Esquizofrenia e Transtornos Esquizofreniformes Refratários : Clozapina;
Anexo II - Osteoporose: Alendronato (ou Calcitonina) + Vitamina D + Cálcio; Anexo III - Doença de
Gaucher: Imiglucerase; Anexo IV- Transplantados Renais Drogas Imunomoduladoras: Ciclosporina,
Azatioprina, Tacrolimus, Micofenolato Mofetil, Anticorpo Monoclonal Murino Anti CD3 (OKT3),
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Basiliximab, Daclizumab, Globulina Antilinfocitária, Globulina Antimocitária, Metilprednisolona.
Art. 2º - Estabelecer o prazo de 60 (sessenta) dias, a contar da data da publicação desta Portaria, para que
sejam apresentadas sugestões, relativas às propostas de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas de que
trata o Artigo 1º, devidamente fundamentadas.
§ 1º - As sugestões deverão ser encaminhadas por escrito e em meio magnético para o Departamento de Redes
e Sistemas Assistenciais Assessoria Farmacêutica Ministério da Saúde, Esplanada dos Ministérios Bloco G
sala 912 CEP 70.058-900 Brasília - DF, ou para o seguinte endereço eletrônico - [email protected] ;
§ 2º - As sugestões enviadas deverão, obrigatoriamente, estar fundamentadas por:
a - Estudos Clínicos de fase 3 realizado no Brasil ou exterior; b - Meta-análises de Ensaios Clínicos.
§ 3º - As sugestões deverão ser acompanhadas por cópia dos documentos que as fundamentem, conforme
previsto no § 2° deste Artigo, sendo que, publicações estrangeiras deverão ser enviadas na versão original,
sem tradução.
Art. 3º - Determinar que o Departamento de Redes e Sistemas Assistenciais, avalie as proposições
apresentadas, elaborando a versão final consolidada do Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas ora
submetidos à consulta pública, para que, findo o prazo estabelecido, sejam publicados e entrem em vigor em
todo o território nacional.
Art. 4º - Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicação, revogadas as disposições em contrário.
RENILSON REHEM DE SOUZA
!
ANEXO I - PROTOCOLO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS
ESQUIZOFRENIA E TRANSTORNOS ESQUIZOFRENIFORMES REFRATÁRIOS
Medicamento: Clozapina
1.Introdução:
Os transtornos esquizofreniformes são idenficados por distorções características do pensamento e da
percepção e por afeto inadequado e embotado.
São manifestações da esquizofrenia: -perda progressiva da sociabilidade; -deterioração dos autocuidados; perda dos limites do ego; -perturbações do pensamento lógico; -autismo, alucinações; -ilusões; -idéias
delirantes (persecutórias, de grandiosidade); -déficit cognitivo pode também acompanhar o quadro.
A esquizofrenia afeta cerca de 1% da população e é responsável por ¼ das internações psiquiátricas.
2. Classificação CID 10: F20.3. Diagnóstico Clínico: O diagnóstico clínico é baseado nos critérios do DSM-IV
4. Diagnóstico Laboratorial: O diagnóstico é basicamente clínico
5.Critérios de Inclusão no Protocolo de Tratamento: As seguintes situações são requeridas, cumulativamente,
como critérios de inclusão neste protocolo: 5.1 - O paciente deve ter diagnóstico de Esquizofrenia pelo DSMIV; 5.2 - A duração da doença deve ser maior do que 4 anos e o paciente não ter apresentado nenhum
funcionamento pessoal adequado há 2 anos; 5.3 - Ter apresentado falha terapêutica com Haloperidol 20-40
mg/d por 36 semanas ou com Clorpromazina 1g/d por 36 semanas; 5.4 - Ter apresentado falha terapêutica
com Thioridazina 400-800 mg/dia por 6 meses consecutivos; 5.5 - Constar ausência de melhora dos sintomas
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apesar da mudança nos fatores psicossociais estressores; 5.6 - Presença de familiar interessado, participativo,
disponível e com adequado funcionamento global; 5.7 - Paciente e familiar apresentarem-se aderentes a um
serviço de atendimento psiquiátrico ambulatorial; 5.8 - Haver adequada documentação e descrição detalhada
de toda doença do paciente.
Obs. a presença de discinesia tardia como efeito colateral de neurolépticos é aceita como critério único que
permite a inclusão do paciente neste protocolo.
6. Critérios de Exclusão do Protocolo e Suspensão do Tratamento: Não deverá ser incluído neste tratamento
todo paciente que apresentar pelo menos 1 dos itens abaixo: 6.1 - Doença grave hepática, renal ou
cardíaca;6.2 - História de tumor cerebral; 6.3 - Psicose alcoólica ou tóxica; 6.4 - Dependência ou abuso de
drogas psicoativas; 6.5 - Epilepsia precedendo o diagnóstico de esquizofrenia; 6.6 - Situação potencial de
gravidez e ou lactação; 6.7 - Retardo mental; 6.8- Ausência de família organizada e participante: 6.9 Impossibilidade de adesão e acompanhamento continuado.
7. Comitê Técnico: Pacientes candidatos à inclusão neste protocolo deverão ser avaliados por um Comitê
Técnico composto de pelo menos 2 especialistas em psiquiatria, designados pelo gestor estadual. Os
especialistas designados deverão ser cadastrados junto ao Sistema de Farmacovigilância da Clozapina e
deverão providenciar o preenchimento da escala BPRS de cada paciente.
8. Tratamento Clozapina: O tratamento deverá ser iniciado com 12,5 mg à noite. Pode-se aumentar a dose em
25 mg cada 1 a 2 dias até chegar a 300-400 mg/dia. Após 30 dias sem melhora, aumentar 50mg cada 3-4 dias
até atingir 800mg/d. Observar doses maiores à noite. Não se recomenda administrar mais de 200 mg/dose.
9. Controle Hematológico: Requerido sempre que o paciente iniciar ou re-iniciar tratamento. Solicitar
Hemograma e Plaquetas 1 vez por semana nas primeiras 18 semanas e após, 1vez por mês.
Exame
Antes
cada 7 dias- durante a as
primeiras 18 semanas
cada 30 dias durante todo
tratamento
Sim
Sim
Sim
Sim
Sim
Sim
Hemograma
Plaquetas
10. Resposta Clínica : A melhora Clínica é definida como uma diminuição de pelo menos 30% nos escores da
escala BPRS. Conseguida a melhora clínica, deverá ser instituída uma redução cuidadosa da dosagem na
manutenção e acompanhamento clínico e psiquiátrico com escores trimestrais (escala BPRS). Pacientes que
apresentarem Citopenia ou Convulsão deverão ser considerados para inclusão no Protocolo de neurolépticos
não convencionais (Olanzapina/Risperidona).
11. Interrupção do Tratamento: Terá indicação de interrupção de tratamento o paciente que, após12 semanas
de uso de 300-800mg/d: 7.1 - Não apresentar melhora clínica; 7.2 - Não aderir ao tratamento e avaliações
(escalas); 7.3 -Apresentar efeitos adversos como: convulsões, ou citopenia (leucocitos totais <3000 e/ou
neutrófilos < 1500 e/ou plaquetas < 100.000/mm3).
12. Consentimento Informado: É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos
potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso do medicamento preconizado neste protocolo, o que
deverá ser formalizado por meio da assinatura de Termo de Consentimento Informado, de acordo com o
modelo que faz parte deste Anexo.
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Bibliografia:
1.Drug treatment for schizophrenia. Effective Health Care-NHS Center for Reviews and Dissemination.
1999;5(6):1-12 ; 2. Zuardi AV, Loureiro SNRodrigues CRC, et al. Estudo da estrutura fatorial, fidedignidade
e validade da tradução e adapatação apra o português da escala de avaliação psiquiátrica breve (BPRS)
modificada. Revista ABP-PAL 1994;16(2):63-7
TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO
CLOZAPINA
O Paciente abaixo identificado e firmado declara, para todos os efeitos legais, que foi informado de todos os
benefícios, contra-indicações, potenciais efeitos colaterais, riscos e advertências relativos ao uso do
medicamento CLOZAPINA, preconizado para o tratamento da esquizofrenia e de transtornos
esquizofreniformes refratários.
Expressa, ainda, sua concordância e vontade em submeter-se ao tratamento preconizado já referido,
assumindo inteira responsabilidade e risco pelos eventuais efeitos indesejáveis que venham a ocorrer em
decorrência do mesmo.
Assim, declara que:
Foi claramente informado que a medicação CLOZAPINA pode trazer os seguintes benefícios no tratamento
da esquizofrenia: - Redução de 30% nos escores da escala BPRS.
Foi também claramente informado a respeito das seguintes contra-indicações, potenciais efeitos colaterais,
riscos e advertências a respeito da medicação CLOZAPINA no tratamento da esquizofrenia: - Medicações
classificadas na gestação como fator de risco B (significa que não existe evidência de risco para o bebê); Contra-indicado nos casos de leucopenia inferior a 3500 células/mm3 (células brancas do sangue); - Controles
periódicos (semanal nas primeiras 18 semanas e mensal após) de hemograma são necessários; - Não se deve
suspender a medicação abruptamente; - Taquicardia, hipotensão e hipotensão postural, febre, cefaléia (dor de
cabeça), tonturas, constipação, náuseas, vômitos e ganho de peso são sintomas adversos comuns; - Alteração
no ECG, hipertensão, agitação, acatisia, desconforto abdominal, pirose (azia), xerostomia (ressecamento de
mucosas), visão borrada e diaforese também podem ocorrer; - Efeitos adversos raros (< 1%) são insônia,
convulsões, discinesia tardia, sindrome neuroléptica maligna, disúria (desconforto ao urinar), impotência,
agranulacitose, eosinofilia, granulocitopenia, leucopenia, trombocitopenia, tremor e rigidez.
O Paciente declara, ainda, estar ciente que pode suspender este tratamento a qualquer momento, sem que este
fato implique em qualquer forma de constrangimento entre ele e seu médico, que se dispõe a continuar
tratando-o em quaisquer circunstâncias.
Assim, o paciente faz sua adesão ao tratamento de forma livre, por espontânea vontade e por decisão conjunta
dele e de seu médico.
Paciente:___________________________________________
Responsável Legal (quando for o caso):_______________________
Sexo do paciente: ( ) Masculino ( )FemininoIdade do Paciente: _____________
Page 29 of 31
R.G. (do paciente ou responsável legal)__________________
Endereço:________________________________________________
Cidade: ____________CEP:________ Telefone:( )_____________
_______________________ Assinatura do
Responsável (quando for o caso)
_______________________ Assinatura do Paciente
Médico Responsável:____________________CRM:____________
Endereço do Consultório:_____________________________
Cidade:________________
CEP:____________ Telefone: ( )__________
_______________________________/______/_________
Assinatura e Carimbo do MédicoData
Obs.:
1- O preenchimento completo deste Termo e sua respectiva assinatura são imprescindíveis para o
fornecimento do medicamento
2- Este Termo ficará arquivado na farmácia responsável pela dispensação dos medicamentos
ANEXO II
RELAÇÃO DE MEDICAMENTOS POTENCIALMENTE MIELO-SUPRESSORES:
-anti-epilépticos e estabilizadores do humor: carbamazepina (TEGRETOL e outros), difenilhidantoína (EPELIN, FENITOINA e outros), oxcarbazepina (AURAM, TRILEPTAL), lamotrigina
(LAMICTAL);
-anti-depressivos: amitriptilina (TRYPTANOL e outros), clomipramina (ANAFRANIL),
mianserina (TOLVON);
-antipsicóticos: clorpromazina (AMPLICTIL e outros), tioridazina (MELLERIL);
-antibióticos e quimioterápicos: cloranfenicol (QUEMICETINA e outros), associações com
sulfametoxazol e trimetropina (BACTRIN e outros), gentamicina (GARAMICINA), ampicilina
(BINOTAL e outros), cefotaxima (CEFOTAX e outros), cefadroxil (CEFAMOX e outros); ciprofloxacina
(CIPRO e outros);
-anti-malárico e anti-reumático: hidroxicloroquina (PLAQUINOL);
-analgésicos e anti-inflamatórios não-esteróides: dipirona ou metamizol (NOVALGINA,
BARALGIN e outros), indometacina (INDOCID e outros), paracetamol (BUSCOPAN, DÔRICO,
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TYLENOL e outros), ibuprofeno (DANILON e outros), diclofenato sódico (BESEROL, CATAFLAN e
outros), aceclofenaco (PROFLAM), auranofina (RIDAURA e outros);
-diuréticos sulfonamídicos: acetazolamida (DIAMOX);
-anti-histamínicos fenotiazínicos: prometazina (FENERGAN e outros), mequitazina
(PRIMASONE);
-anti-glaucomatosos sulfonamídicos: dorzolamida (COSOPT, TRUSOPT)
-medicamentos anti-úlcera: cimetidina (TAGAMET e outros);
-anti-hipertensivos: quinapril (ACCUPRIL), nifedipina (ADALAT), captopril (CAPOTEN e
outros), tandrolapril (GOPTEN);
-beta-bloqueadores: nadolol (CORGARD);
-anti-neoplásicos: aminoglutetimida (ORIMETEN, indicado no carcinoma metastático de mama,
próstata e adreno-cortical), metotrexato (METHOTREXATE, METOTREX);
-anorexígenos: anfepramona (HIPOFAGIN e outros);
-antitireoidianos: propiltiouracila (PROPILTIOURACIL), tiamazol (TAPAZOL);
-hipoglicemiantes orais: clorpropamida (DIABINESE e outros), gliclazida (DIAMICRON).
ANEXO III
PROPOSTA DE MODELO DE ATENÇÃO FARMACÊUTICA A PACIENTES
EM TRATAMENTO COM CLOZAPINA
Tem como objetivo principal a participação efetiva do farmacêutico, com base nos problemas
relacionados com o medicamento; disciplinando a dispensação através de uma metodologia criada com a
finalidade de estudos, análises e avaliações farmacoterapeuticas decorrentes dos respectivos esquemas de
tratamentos previstos pelo programa de uso da Clozapina.
Considerando a Política Nacional de Medicamentos, editada na Portaria/GM/MS n.º 3.916, de 30 de
outubro de 1998, que estabelece as diretrizes, prioridades e responsabilidades da Assistência Farmacêutica,
para os gestores federal, estaduais e municipais do Sistema Único de Saúde – SUS- Item 3.3 –
REORIENTAÇÃO DA ASSISTÊNCIA FARMACÊUTICA.
Sugere-se :
1. Centralização da dispensação no Serviço de Farmácia da Unidade;
2. Entrevista inicial com o paciente , se necessário com o responsável, uma semana antes do início do
tratamento ( modelo da entrevista em Anexo) ;
3. Kit paciente- documentação, termo de consentimento informado ( cópia);
4. Vincular a dispensação à apresentação da prova hematológica em todas as suas etapas;
5. Ficha farmacoterapêutica do paciente ( modelo em Anexo);
6. Dispensação semanal, até 18 semanas de tratamento em dia certo,para atendimento individualizado
pelo farmacêutico;
7. Assinatura / contra recibo paciente e/ ou responsável no recebimento do medicamento;
8. Informações ao farmacêutico das interrupções do tratamento, reintrodução e exclusão anexada as
fichas.
A necessidade de estabelecer critérios na dispensação farmacêutica da Clozapina, faz parte integrante
e complementar ao tratamento dos pacientes que necessitam de medicamentos para o controle dos
transtornos mentais, garantindo acessibilidade e
resolubilidade entre outras vantagens.
Para os Serviços de Saúde:
1. redução dos custos
2. redução dos desvios
3. integração do farmacêutico
4. controle sobre o uso do medicamento
5. maior disponibilidade de dados sobre os resultados do tratamento
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Para os Serviços de Farmácia:
1. atendimento personalizado
2. melhor qualidade do serviço prestado
2. maior segurança no ato da dispensação
É importante ressaltar a possibilidade de fornecimento de relatórios mensais à unidade clínica , além
de relatórios do consumo as Secretarias de Saúde.
FICHA DE ACOMPANHAMENTO DA DISPENSAÇÃO FARMACÊUTICA DA
CLOZAPINA
NOME---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ENDEREÇO---------------------------------------------------------------------------TEL------------------------------------------MÉDICO RESPONSÁVEL----------------------------------------------------------------------------------------------------------
PESSOAS AUTORIZADAS PARA RETIRAR O MEDICAMENTO:
NOME-------------------------------------------------------------------ASSINATURA--------------------------------------------NOME-------------------------------------------------------------------ASSINATURA--------------------------------------------DATA
TOTAL
DISPENSADO
ASSINATURA DO
PACIENTE OU
PESSOA
AUTORIZADA
ASSINATURA
DO
FARMACÊUTI
CO
OBSERVAÇÕ
ES