objetivos
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MÉTODOS EM QUÍMICA MEDICINAL FFI0763 [email protected] PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS OBJETIVOS Relações entre a Estrutura e Atividade (SAR) Planejamento de Fármacos Estratégias de Planejamento Molecular Modificação Molecular Reconhecimento de Padrões Moleculares Bioisosterismo Exemplos e Esquemas Importância da Modelagem Molecular 1. Potência, Afinidade, Seletividade 2. Absorção, Permeabilidade Potência Propriedades Seletividade Planejamento de moléculas bioativas Pesquisa Básica PLANEJAMENTO DE MOLÉCULAS BIOATIVAS Moléculas Bioativas SAR Compostos Líderes ESTRUTURA ATIVIDADE OTIMIZAÇÃO DE PROPRIEDADES Propriedades Farmacodinâmicas Propriedades Farmacocinéticas Novas Entidades químicas DEFINIÇÕES DEFINIÇÕES Molécula Bioativa (Hit): composto ativo identificado em uma triagem biológica ou através de planejamento molecular - Estrutura confirmada e pureza elevada - Extratos de produtos naturais não são considerados hits São espécies ativas, mas que requerem etapas adicionais de purificação e isolamento para identificação dos hits (moléculas bioativas) - Desenvolvimento de curvas concentração x resposta - Viabilidade de otimização molecular - Estabelecimento de SAR preliminar Composto líder (Lead Compound): desenvolvido a partir de uma série de compostos análogos de um hit (síntese e avaliação biológica) - Possui propriedades otimizadas: potência, afinidade e seletividade (algumas propriedades farmacocinéticas) - Tem perfil apropriado para a descoberta de uma NCE com potencial de desenvolvimento clínico DEFINIÇÕES RELAÇÕES ENTRE A ESTRUTURA E ATIVIDADE As relações entre a estrutura e atividade (SAR) descrevem o efeito das estruturas NCE (candidato a fármaco): desenvolvida a partir de um composto moleculares em relação a um líder (química medicinal e otimização múltipla) dado parâmetro biológico, relacionando esses efeitos a - Possui propriedades desejáveis para um candidato a novo fármaco: ótima farmacodinâmica e farmacocinética - Exibe perfil apropriado para o desenvolvimento clínico (eficácia e segurança em modelos experimentais in vivo) variação na estrutura (modificação estrutural) As SARs podem ser melhor entendidas e avaliadas em séries de moléculas com pequenas modificações moleculares RELAÇÕES ENTRE A ESTRUTURA E ATIVIDADE O entendimento químicobiológico dá origem aos estudos de SAR Quando as SARs podem ser quantificadas de forma padronizada, essas se tornam relações quantitativas entre a estrutura e atividade (QSAR) Não existe otimização molecular sem o desenvolvimento de estudos de SAR CRITÉRIOS DE FÁRMACO SIMILAR PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS - Estabilidade - Solubilidade - Metabólitos - Complexidade química REGRAS DE LIPINSKY (Regra dos Cinco, do inglês “Rule of 5”) - Peso molecular ≤ 500 - CLog P ≤ 5 - Número de doadores de hidrogênio ≤ 5 (NH + OH) - Número de aceptores de hidrogênio ≤ 10 (N + O) OUTRAS PROPRIEDADES - Número de ligações rotacionáveis ≤ 10 - Área de superfície polar (PSA, do inglês, polar surface area) : ≤ 140 Å - Toxicidade baixa/moderada ◊ Organização e gerenciamento de bases de dados padrões ◊ Emprego de pré-filtros: otimização das bases de dados (e.g., seleção por tipo de átomo: C, H, N, O, S, F, Cl, Br, P) Características Características e Propriedades Fármaco-similar Propriedades drug-like (fármaco-similar) lead-like (protótipo-similar) Parte do conhecimento necessário para definir o espaço químico-biológico das novas moléculas Protótipo-similar Combichem-similar Reagente-similar ► Um grande número de bases de dados contendo milhares ou até milhões de moléculas pode ser encontrado ► Outras bases novas podem ser organizadas ou agrupadas com base no uso de filtros de propriedades moleculares http://blaster.docking.org/zinc/ ► Aplicação de Filtros A. B. C. D. Peso molecular Doadores de ligação de hidrogênio Receptores de ligação de hidrogênio CLogP Filtros de Lipinski “Regra dos Cinco” (“Rule of Five”) Geração de Modelos Preditivos in silico nos Estágios Iniciais do Processo de Descoberta de Fármacos Regras de Lipinski Geração de Modelos Preditivos in silico nos Estágios Iniciais do Processo de Descoberta de Fármacos Baixa absorção ou permeabilidade são prováveis Regra dos 5 Christopher A. Lipinski, Franco Lombardo, Beryl W. Dominy, Paul J. Feeney Adv. Drug Deliv. Rev. 23, 3-25, 1997 O que é possível inferir a partir de bancos de dados de fármacos? Existem mais do que 5 Existem mais do que 10 doadores de ligação de hidrogênio aceptores de ligação de hidrogênio Peso molecular maior do que Clog P maior que 5 500 “Regra dos Cinco” de Lipinski Lipinski: limite Massa Molar Freqüência Freqüência Lipinski: limite Leads (W.Sneader) Líderes Fármacos Drugs (W.Sneader) Peso Molecular Index Maior Maior World Drug World Drug Index Clog P Lipinski: limite Aceptor de H Maior Doador de H Maior Freqüência Freqüência Lipinski: limite 0 100 200 300 400 Peso Molecular Fármacos via oral (média): PM 340, Log P 2,5, HBD 2, HBA 4 Tendências Tendências Peso Molecular Pfizer 500 Peso Molecular Merck 600 700 800 Tendências Novos Fármacos são mais Lipofílicos Coeficiente de Partição - CLog P Leads (W.Sneader) Protótipos Pfizer Clog P Drugs (W.Sneader) Fármacos World Drug IndexIndex World Drug -20 -15 -10 -5 0 5 10 15 20 25 Escala de tempo Clog P Tendências Tendências Novos fármacos possuem mais aceptores de H Merck Merck Clog P Soma: O + N Novos Fármacos não são mais Lipofílicos Escala de tempo Escala de tempo Tendências Fármacos são em geral maiores do que seus líderes Novos Fármacos não possuem mais aceptores de H Pfizer Número pequeno de fármacos a partir de líderes com PM > 400 Escala de tempo Mudança no PM na direção Protótipo Farmaco Soma: O + N Número pequeno de fármacos com PM > 500 PM do protótipo SAR Estratégias de Otimização Molecular - Variação de substituintes - Aumento da estrutura molecular - Extensão/contração de cadeias - Variação de anéis, padrão de substituição - Fusão de anéis - Isósteros e bioisósteros - Simplificação molecular - Rigidez e flexibilidade da molécula
