Macrolídeos, Parte 1

“A maravilhosa disposição e harmonia do universo
só pode ter tido origem segundo o plano de um Ser
que tudo sabe e tudo pode. Isto fica sendo a minha
última e mais elevada descoberta”.
Isaac Newton (1642-1727)
fundador da física clássica e descobridor da lei da gravidade
Universidade Federal Fluminense
Farmacologia dos Antibióticos
Prof. Luiz Antonio Ranzeiro de Bragança
Macrolídeos
Objetivo deste material didático é promover uma introdução ao estudo de
farmacologia, motivar a leitura do tema em livros textos e diretrizes.

Busca contribuir para que o(a) futuro(a) prescritor(a) esteja atento(a) aos
critérios da prescrição racional de medicamentos, alicerçado em bases técnicas e
éticas.

Solicitamos o envio de sugestões e correções para o aprimoramento do
material para [email protected]

Universidade Federal Fluminense
Módulo de Farmacologia dos Antibióticos
Prof. Luiz Bragança
Macrolídeos
Histórico
Mecanismo de Ação
Mecanismo de Resistência
Farmacocinética
Usos Terapêuticos
Reações Adversas
Interações Farmacológicas
Macrolídeos - História

1952.
fungo
e Origem
amostra do solo das Filipinas obteve o
Streptomyces erythreus ►
Eritromicina, por McGuire e col.

derivados semi-sintéticos a partir de
Azi - tromicina
Clari- Alvarez-Elcoro e Enzler.
Roxi Teli - tromicina
1991
Antiga lista da F. U. com todos os fármacos juntos.
http://www.proex.uff.br/
____
identifique os macrolídeos...
http://www.proex.uff.br/
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____
Cloranfenicol
clindamicina
Macrolídeos

- Mecanismo de Ação
São agentes bacteriostáticos;

inibem a síntese de proteínas através de sua
ligação reversível à subunidade ribossômica 50S
de microrganismos sensíveis.

A atividade antimicrobiana ↑em pH alcalino.
A eritromicina acumula-se 100x mais em gram +

Macrolídeos
- Mecanismo de Ação
inibem a síntese de proteínas
na sub-unidade 50S
Macrolídeos - Mecanismos de Resistência
1. Mutações cromossômicas que alteram
a proteína
ribossômica 50S (Bacillus subtilis, Campylobacter spp. e
nos cocos gram +) induzida ou constitutiva, com
redução de ligação do ATB (proteção
ribossômica). Ação de uma metilase que modifica o alvo
(adenina no ARN 23S).
2. Bomba de efluxo ativo (ORSA, estreptococos
do grupo A e pneumococo).
3. Hidrólise dos macrolídeos por esterases sintetizadas
por enterobactérias.
Macrolídeos - Mecanismos de Resistência
Existe resistência cruzada entre os macrolídeos
e às vezes com clindamicina e lincomicina.
•
Bacilos gram negativos pertencentes às
enterobactérias e os não fermentadores são
naturalmente resistentes à ERITRO e
outros macrolídeos por não serem
permeáveis a estes ATBs.
A resistência entre estafilococos já atinge 50% das
amostras.
Pneumococos começam a gerar resistência.
Eritromicina - Estrutura Química:
Eritromicina - Espectro de Ação:
● Cocos Gram + aeróbios (estafilo e estrepto),
clostrídios, corinebactérias e bacilos.
● Gram - (N. gonorrhoeae, N. meningitidis e H. influenza)
● Espiroquetas: leptospiras e treponemas
● actinomicetos, Chlamydia sp.
● gastroenterite por Campylobacter,
 M.pneumoniae, Gardnerella vaginalis, Vibrio cholerae,
Legionella, Entamoeba histolytica e micobactérias
atípicas.
Eritromicina - Espectro de Ação:
Na Philadelfia, verão de 1976, Legionários americanos reunidos para
uma convenção desenvolveram um tipo misterioso de pneumonia.
O surto ocorreu num hotel onde 150 hóspedes e 32 visitantes
contraíram a doença.
A chamada “doença dos Legionários” causou 29 mortes. Exames
convencionais de escarro, culturas e amostras de necrópsia não
revelaram nenhum patógeno conhecido. Chegam a suspeitar de
gases venenosos, suprimentos e água contaminados, terrorismo e
vírus mortíferos.
Muitos meses depois equipes do Centers of Disease
Control and Prevention, identificaram a bactéria gram
negativa aeróbica casual (Legionella pneumophila).
Os casos tratados com eritromicina e tetraciclina
apresentaram melhores desfechos do que os tratados
com outros fármacos.
Princípios de Farmacologia, 2008. GOLAN, D.E. e col.
Ed. Guanabara Koogan, pg.547
Eritromicina - Espectro de Ação:
● coqueluche (5-7 dias),
Não modifica o curso da coqueluche (sintomas são causados
pela toxina) mas diminui a infecciosidade dos portadores
(Fucs, 2004).
com a vacina pertussis, permitiu controlar, mas não erradicar. A morbidade e a
mortalidade decresceram consideravelmente.
Corticosteróides e beta-2-agonistas adrenérgicos podem reduzir os paroxismos de tosse.
Antibacterianos:
estolato de eritromicina tem sido estudado tanto no tratamento como na profilaxia
dos contatos, parecendo superior aos outros ésteres porque atinge maiores níveis
séricos, nas mesmas doses. Claritromicina e azitromicina mostram-se superiores.
Cotrimoxazol é uma alternativa para pacientes intolerantes. (revisão OPAS, 2006)
Eritromicina - Espectro de Ação:
outros efeitos:
 Atividade pró-cinética, uso em alguns casos de
gastroparesia. (via receptor de motilina)

Postula-se efeito antiinflamatório - casos de panbronquiolite
no Japão.
Eritromicina - Farmacocinética
Absorção:

Incompleta porém adequada no intestino delgado superior.
Inativada por ácidos gástricos (comp. revestimento entérico)

Ésteres (estearato, estolato e etilsuccinato) melhoram a

estabilidade em ácido e facilitam a absorção.
Distribuição:




Rápida por todos os tecidos, exceto cérebro e LCR.
Não atravessa a BHE!
Liga-se de 70-80% a proteínas, pode chegar a 96%.
Atravessa a barreira placentária e também ao leite materno.
Eritromicina - Farmacocinética
Eliminação:


t 1/2 de eliminação é de cerca de 1,6 horas.
É excretada na forma ativa pela bile.
Eritromicina - Efeitos
Colaterais
Hepatite colestática pelo estolato:
É o efeito colateral mais importante.
Surge após 10 a 20 dias de tratamento
Caracteriza-se por início súbito de náuseas, vômitos e
cólicas abdominais. Com freqüência a dor simula
colecistite aguda, com falso abdome agudo!
Logo segue a icterícia, febre, leucocitose, eosinofilia e
aumento de transaminases.
A biópsia hepática revela lesão colestática.
As manifestações desaparecem, em geral, dentro de
poucos dias após suspensão do fármaco.
Claritromicina - Estrutura Química:
Claritromicina - Espectro de Ação
● Infecções de VAS e VAI: faringites, amigdalites,
sinusites, otite média, bronquite aguda e crônica
agudizada, (bronco)pneumonias.
● Haemophilus influenza.
● bom contra: Moraxella catarrhalis, Chlamydia
pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae.
● piodermites: impetigo, furunculose e celulites,
habitualmente causadas por estafilo e estrepto.
Claritro: 250 a 500 mg, 12/12 horas. mínimo 7 dias
Walter Tavares, 2002
Claritromicina - Espectro de Ação


● Mais potente contra cepas de estreptococos e
estafilococos sensíveis à eritromicina.
Helicobacter pylori,
Toxoplasma gondii, alternativa pra sulfa em SIDA,
associada com pirimetamina.

M. avium (associada com etambutol e ofloxa ou
ciprofloxacina) e M. leprae.
Walter Tavares, 2002
Claritromicina - Farmacocinética
Absorção
 Rápida pelo TGI após sua administração oral.
 Rápido metabolismo de 1ª passagem 
biodisponibilidade: cerca de 50%.
 Alimento não interfere.
Distribuição
 Ampla, por todo o organismo, Claritro e seu
metabólito ativo.
 Atingem concentrações intracelulares elevadas.
 cerca de 40 a 70% ligam-se proteínas plasmáticas.
Claritromicina - Farmacocinética
Metabolização
 Fígado, em vários metabólitos, um é ativo (14hidroxi-CL).
Eliminação

Predomina via renal.  ajuste de dose na IRC.

Hepatopatas: uso sem ajuste de dose

t 1/2 :
claritromicina 3-7 horas  uso 2x/dia.
 14-hidroxiclaritromicina 5-9 horas.

CLARITROMICINA
http://www.consultaremedios.com.br - set 2010
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www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/07_sec3_comp4.pdf 2007
Azitromicina - Estrutura Química:
Azitromicina - Espectro de Ação
● Em geral, é menos ativa que a eritromicina contra
Gram + (estreptococos e enterococos).
● É ligeiramente mais ativa do que a eritromicina e
que a claritromicina contra H. influenzae e
Campylobacter spp.
● É muito ativa contra M. catarrhalis, Chlamydia spp.,
M. pneumoniae, Fusobacterium spp. e N.gonorrhaeae.
● M. avium, T. gondii, E. coli, Salmonella, Shigella e
Yersinia.
Azitromicina Farmacocinética
Absorção



Rápida oral. Biodisponibilidade 40%.
Antiácidos (hidróxido de alumínio e magnésio)
diminuem as [ ]s séricas máximas.
Não deve ser usada com alimento. 43% de redução.
Distribuição


Ampla por todo o organismo, exceto no LCR.
Altas concentrações no interior das células.
Preferencial em macrófagos, PMN, monócitos e fibroblastos

A ligação a proteínas plasmáticas de 30 a 50%.
Azitromicina - Farmacocinética
Metabolismo
 pouco, hepático  metabólitos inativos.
Eliminação
 72% forma ativa.
Principal: hepática E mucosa intestinal, 50% da dose
absorvida.
Urinária é lenta. Só cerca de 6,5%.
 t ½ de eliminação de 40-68 horas, devido aos
extensos seqüestro e ligação teciduais.
Azitromicina - Usos Terapêuticos

Uretrite não-gonocócica:
Chlamydia trachomatis
Azitromicina 1g em dose única.
Obs: A administração de 2g em dose única mostra-se eficaz no
tratamento da gonorréia mas não é rotineiramente recomendada.
Usos semelhantes à claritro, incluindo infecções
respiratórias e dermatológicas;
 sífilis primária e secundária;
 cancróide (H. ducreyi);
 doença de Lyme;
 micobactérias atípicas; febre tifóide não complicada.
W. Tavares, 2002
Azitromicina - Usos Terapêuticos
GONORREIA - DOENCAS INFECCIOSAS E PARASITARIAS
Secretaria de Vigilancia em Saude / MS