comissão de terapêutica

 COMISSÃO DE TERAPÊUTICA Regime de politerapia no tratamento das epilepsias no adulto: proposta de recomendações no âmbito da LPCE Coordenador da Comissão: José Pimentel, Neurologista, Centro Hospitalar de Lisboa Norte Grupo de Trabalho: José Carlos Ferreira, Neurolopediatra, Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental Manuel Manita, Centro Hospitalar de Lisboa Central Manuela Santos, Centro Hospitalar do Porto Paulo Coelho, Centro Hospitalar de Coimbra Data da divulgação: 8 de Março de 2011 (v1) Liga Portuguesa Contra a Epilepsia Avenida da Boavista, nº 1015, 6º Andar -­‐ Sala 601 4100-­‐128 Porto, Portugal Telefone/Fax.: 226 054 959 E-­‐mail: [email protected] www.epilepsia.pt/lpce LPCE | COMISSÃO DE TERAPÊUTICA Introdução Depois de um período inicial, prolongado, de escolha de um regime de monoterapia como o mais indicado para o tratamento farmacológico das epilepsias, por volta dos anos sessenta do século passado, e durante cerca de vinte anos, a politerapia vingou (Reynolds e Shorvon, 1981). Ausência de ensaios randomizados em monoterapia, conhecimento limitado da farmacocinética dos fármacos antiepilepticos (FAEs), apreciação reduzida dos efeitos adversos (EAs) dos mesmos, e crença no reforço da eficácia clínica e atenuação dos EAs de dois FAEs se administrados em doses reduzidas, são causas para esta opção (Kwan e Brodie, 2006). No início dos anos 80 do mesmo século, porém, a monoterapia instalou-­‐se, definitivamente, como o regime de eleição. Na verdade, constatou-­‐se que a maioria dos doentes com epilepsias de novo ficavam controlados com um FAE apenas, que a introdução de um segundo FAE diminuía a frequência das crises num número muito limitado de casos, e que a mudança de um regime de politerapia para um de monoterapia diminuía significativamente os EAs e as interacções medicamentosas (IMs) entre eles, sem quebra da eficácia clínica (Shorvon e al., 1978; Schmidt, 1983; Matson e al, 1985). Neste particular, é clássico o trabalho de Brodie e Kwan que mostrou que 64% de doentes com epilepsias de novo entraram em remissão pelo menos durante 1 ano quando tratados apropriadamente (quase sempre em monoterapia), o primeiro FAE escolhido controlando as crises em cerca de 47% dos casos, o segundo e o terceiro fazendo-­‐o em mais 14% dos doentes, e o recurso a dois FAEs trazendo benefício em apenas 3% dos casos (Kwan e Brodie, 2000 1). No entanto, o recurso à politerapia pode ser um imperativo ou uma opção a considerar durante o tratamento farmacológico de um doente. É curioso notar que a percentagem de 64% no estudo de Kwan e Brodie atrás referido subiu para cerca de 68% com o alargamento da evolução dos doentes em cerca de dez anos, à custa, pelo menos em parte, de regimes de politerapia com FAES 2ªG (Brodie e al., 2009). Estudos fármaco-­‐epidemiológicos indicam que a proporção de doentes epilépticos sob politerapia oscila entre 20 a 51% nos de base populacional e até 65% nos de base hospitalar (Kwan e Brodie, 2006). Tal decisão poderá ocorrer: a) Logo de início, ou precocemente se, entre outras possíveis causas, houver previsão de que se está perante um caso refractário ao tratamento farmacológico (Kwan e Brodie, 2000 1; Kwan e Brodie, 2004), ou se se pretender “queimar etapas” tendo em vista a uma cirurgia precoce; b) Mais tardiamente, se os FAEs considerados de primeira linha para um determinado tipo de crise ou síndroma epiléptico falham no seu propósito. Neste caso, a estratégia de actuação pode ser diversa (Deckers, 2002), mas sempre adaptada ao caso particular; uma delas consiste na politerapia de transição, que consiste na instituição deste regime entre dois de monoterapia dado o potencial risco de agravamento das crises quando se inicia o “desmame “ do primeiro FAE e se inicia a titulação do segundo (Garnett e al., 2009); c) Finalmente, nos casos refractários aos FAEs, classicamente considerados quando 2 regimes de FAEs em monoterapia 2 LPCE | COMISSÃO DE TERAPÊUTICA apropriada, ou um de monoterapia e outro de duoterapia, não se revelam eficazes (Kwan e Brodie, 2004). Os critérios de fármacoresistência foram revistos recentemente pela ILAE ( Kwan e al., 2010). Evidente se torna, hoje em dia, que o tratamento das epilepsias refractárias não se esgota na possibilidade de politerapia, e que outra alternativas, a ponderar no decurso da evolução desta epilepsias, como sejam a neuroestimulação vagal, a estimulação cerebral profunda e a cirurgia ablativa, estão á nossa disposição. Contudo, se a escolha do primeiro FAE a utilizar já não é tarefa fácil, mais difícil se torna a decisão de quais FAEs associar a fim de se obter o melhor compromisso eficácia clínica/tolerabilidade. Os melhores conhecidos mecanismos de acção (MA) e os perfis farmacocinéticos e farmacodinâmicos mais favoráveis dos que denominaremos FAES de 2ª geração (FAES2ºG) em relação aos FAES de 1ªgeração (FAEs1ªG), determinam menos EAs e IMs mas iguais perfis de eficácia (Kwan e Brodie, 2006), e constituem actualmente uma arma farmacológica poderosa no tratamento das epilepsias refractárias, quer em monoterapia, quer como tratamento de adição (French e al., 2004). Por essa razão, contribuíram, decididamente, para o aparecimento e do termo “politerapia racional” nas estratégias da terapia farmacológica das epilepsias (Ferrendelli, 1995). Significa ele o processo de selecção de combinações de FAEs com resultados superiores ao resultante da escolha ao acaso, com recurso às que têm um melhor índice terapêutico (razão entre a dose mínima terapêutica e a tóxica), uma menor possibilidade de ocorrência de EAs e IMs, e, eventualmente, diferentes MAs (Deckers, 2002; Sánchez-­‐Álvarez e al., 2005); tenta-­‐
se, ao mesmo tempo, o controlo de múltiplos tipos de crises que respondem a diferentes FAEs (Lee e Dworetzky, 2010) (para uma revisão exaustiva sobre aspectos clínicos e farmacológicos dos FAEs importantes na politerapia racional, consultar Armijo e Herranz, 2007 2) Importa também ter em conta algumas noções que nos serão úteis para melhor compreender este assunto. Assim, quando duas drogas são adicionadas em conjunto diversas factos ocorrer no que respeita á sua eficácia clínica/ou aparecimento de EAs: a) a combinação não trás qualquer benefício, ou pode mesmo ser desvantajosa (efeito infra-­‐
aditivo ou antagonista); b) podem ocorrer benefícios e/ou EAs que são menores ou iguais aos efeitos que ocorrem quando as duas são dadas separadamente (efeito aditivo); c) podem acorrer benefícios e/ou EAs superiores aos efeitos que acorrem quando as duas são utilizadas separadamente (efeito supra-­‐aditivo ou sinergístico) (French e Faught, 2009; St. Louis, 2009 2). 3 LPCE | COMISSÃO DE TERAPÊUTICA Uma vez que a associação de FAES pode potenciar o aparecimento de EAs, este é um dos argumentos contra o regime de politerapia (consultar ST. Louis, 2009 1 para revisão exaustiva das estratégias de minimização dos EAs dos FAEs). No entanto, se ela for realizada com a participação de pelo menos um dos FAEs2ªG, essa possibilidade é muito mais remota. E´, também, a que favorecemos na nossa prática clínica O outro argumento forte contra a politerapia é, exactamente, a possibilidade de ela potenciar o aparecimento de EAs aditivos ou supra-­‐aditivos (Kwan e Brodie, 2006). Contra ele, o de que a eficácia clínica e EAs dos FAEs está relacionado mais com a chamada “carga” total de FAEs do que com o seu número, conceito que desenvolveremos mais adiante. Neste trabalho faremos uma revisão da literatura sobre este tema e produziremos directrizes que permitam nortear a nossa decisão de recorrer à politerapia para o tratamento dos nossos doentes. Não deixaremos de juntar, sempre que acharmos apropriado, opiniões ou estratégias pessoais, uma vez valorizarmos muito as que resultam da experiência empírica, baseada em muitos anos de prática clínica. Não nos referiremos á politerapia em determinadas populações, como seja a mulher em idade fértil da vida e os idosos, a tratar noutra comissão ou ocasião. Método A estratégia de pesquisa realizada de forma a identificar os artigos científicos incluiu: 1) Pesquisa na Medline e na Medscape 2) Pesquisa na Cochrane Library. 3) Referências citadas nos artigos seleccionados. 4) Arquivo pessoal 4 LPCE | COMISSÃO DE TERAPÊUTICA Equação de pesquisa para a Medline (Pubmed; 1966-­‐Fev 2011): 1.
epilep* AND polytherapy [TI,AB] 2.
(“Drug Therapy, Combination”[Mesh] OR “Drug Synergism”[Mesh]) AND “Anticonvulsants”[Mesh] AND “Epilepsy”[Mesh] 3.
1 OR 2 (Limit Humans) Foram aplicados filtros de pesquisa de forma a identificar estudos observacionais ou experimentais, revisões (incluindo revisões sistemáticas e meta-­‐análises) e guidelines: 1.
“Epidemiological Studies”[Mesh] OR “Clinical Trials as Topic”[Mesh] OR “Epidemiologic Research Design”[Mesh] 2.
Meta-­‐Analysis OR Practice Guideline OR Review OR Guideline [PT] Foram consideradas apenas publicações em língua inglesa, francesa ou espanhola. Desta estratégia resultaram 762 referências, tendo sido considerados no final para análise descritiva um total de 37 artigos. A classificação de evidência adoptada foi a seguinte: I -­‐ Nível de evidência elevado 1. Estudos aleatorizados em ocultação com poder estatístico adequado 2. Meta-­‐análise de estudos aleatorizados de qualidade II -­‐ Nível de evidência intermédio 1. Estudos aleatorizados sem ocultação 2. Estudos aleatorizados em amostras pequenas III – Nível de evidência baixo ou indeterminado 1.
2.
3.
4.
5.
Séries prospectivas de casos com controlos concorrentes ou históricos Análises ad-­‐hoc de estudos aleatorizados Pequenas séries de casos sem controlos, descrição de casos Consenso na ausência de evidência de nível I/II Opiniões de peritos 5 LPCE | COMISSÃO DE TERAPÊUTICA A classificação das recomendações foi feita de acordo com as da Academia Americana de Neurologia (Getchius et al., 2010): Nivel A-­‐ estabelecido como eficaz, ineficaz, ou nocivo (ou útil/predictivo ou inútil/não predictivo) para essa condição particular numa população específica (requer pelo menos dois estudos consistentes de classe I). Nível B-­‐ Provavelmente eficaz, ineficaz ou nocivo (ou útil/predictivo ou inútil/não predictivo) para essa condição particular numa população específica (requer pelo menos um estudo de classe I ou dois consistentes de classe II) Nível C-­‐ Possivelmente eficaz, ineficaz ou nocivo (ou útil/predictivo ou inútil/não predictivo) para essa condição particular numa população específica (requer pelo menos um estudo de classe II ou dois estudos consistentes de classe III) Nível U-­‐ informaçaõ inadequada ou imcompatível; em função do conhecimento actual, o tratamento (teste ou predictor) não está provado 6 LPCE | COMISSÃO DE TERAPÊUTICA Resultados Dada a ausência praticamente total de efeito terapêutico com a administração de mais de dois FAEs (Kwan e Brodie, 2000 1), facto também por nós constatado na nossa prática clínica, consideramos que o termo “politerapia” deve significar, por norma, dois FAEs apenas, que o recurso à trioterapia deve ser bem ponderado, uma vez trazer uma percentagem muito pequena de eficácia clínica, e que a utilização de 4 FAEs não deverá ser utilizada (Sánchez-­‐Álvarez e al., 2005; Kwan e Brodie, 2006). Monoterapia secundária ou politerapia após monoterapia primaria falhada? Embora um assunto muito discutido, são escassos os estudos randomizados (evidência nível I) (Deckers, 2002; Kwan e Brodie, 2006) que comparem uma estratégia de segunda tentativa de monoterapia contra uma de politerapia imediata nas epilepsias de novo não controladas eficazmente com um primeiro regime de monoterapia, a grande maioria sendo de natureza prospectiva e observacional (evidência de nível III/IV) (Deckers e al., 2000). Alguns deles sugeriram que 12 a 45% dos doentes que falham por ineficácia clínica o primeiro regime de monoterapia ficam controlados com um segundo regime idêntico, e que 9 a 36% o ficam com politerapia (embora não tenham incluído epilepsias de novo) (Deckers, 2002). Na base de dados de Glasgow, contudo, constatou-­‐se uma tendência não significativa favorecendo um regime de combinação de FAEs sobre um de segunda monoterapia nos doentes que falharam o primeiro FAE por ineficácia clínica (Kwan e Brodie, 2000 2). O único estudo randomizado (Beghi e al., 2003), com 157 doentes, tentou, em vão no que respeita à eficácia clínica e tolerabilidade, determinar se um regime de politerapia era superior a um de monoterapia secundária em doentes em que a primeira tentativa de monoterapia se revelou ineficaz, incluindo, num braço, doentes com segundo regime de monoterapia, e no outro, doentes em que se associou um FAE adjuvante. Contudo, também neste estudo houve uma tendência não significativa para menos doentes referirem ou abandonarem o estudo por EAs no braço da terapêutica combinada. Portanto, este é um assunto que não está resolvido, e que deverá ser decidido caso a caso. 7 LPCE | COMISSÃO DE TERAPÊUTICA Dificuldades inerentes à politerapia A escolha da politerapia óptima para cada caso é uma tarefa difícil por diversas razões (Lee e Dworetzky, 2010; Kwan e Brodie, 2004)). A primeira, e primordial, assenta no facto de serem escassos e pouco robustos os estudos clínicos sobre as melhores combinações de FAEs, seja entre FAEs1ªG, entre FAEs1ªG e FAEs2ªG, ou entre FAEs2ªG (ver mais adiante). Depois, a escolha da politerapia é, frequentemente, determinada pela escolha individual do primeiro FAE utilizado em monoterapia, de que podem resultar combinações que são “naturais” para determinado clínico mas não necessariamente as mais indicadas para esse caso particular. Também, a escolha de determinada associação pode ser determinada pela maior ou menor facilidade com que ela é levada a cabo (por exemplo, adicionar LTG ao VPA pode tornar-­‐se dificil pela necessidade de titulação criteriosa daquela). Finalmente, os EAs de uma medicação combinada podem ser subvalorizados em detrimento da sua eficácia clínica, sempre que o doente conseguiu uma melhoria significativa do seu bem-­‐estar. Politerapia deve ser realizada com pelo menos um FAE2ªG Torna-­‐se necessário considerar 2 cenários diferentes, um respeitante á eventual politerapia com dois FAES 1ºG, outro á politerapia com um FAE 1ºG e um FAE 2ªG ou com dois FAEs 2ªG. No primeiro caso, a que se reportam artigos até ao início da década de 90 do século passado, essa combinação estava praticamente limitada a FAEs inibidores selectivos dos canais de sódio e contavam com frequentes EAs e IMs (ver tabela II sobre interacções medicamentosas dos FAEs). Mesmo assim, parecia haver evidência, embora limitada, de as combinações de fenitoina (PHT) com fenobarbital (PB), ou da carbamazepina (CBZ) com valproato (VPA) serem eficazes (French e Faught, 2009; Stafstrom, 2010)). 8 LPCE | COMISSÃO DE TERAPÊUTICA Contudo, é nossa convicção que esta primeira estratégia perdeu, à luz dos FAES 2ªG, qualquer indicação, e deve ser abandonada. Resta-­‐nos, deste modo, as estratégias em que tomam parte os FAEs2ªG, e em que, por conseguinte, a politerapia racional pode e deve ser equacionada. Preciso é ter ainda presente, como desenvolveremos mais à frente, que os referidos possíveis efeitos aditivos e supra-­‐aditivos resultantes da combinação de duas drogas podem não só se manifestar na eficácia clínica mas também, e de maneira negativa, nos EA, tornando-­‐se, desta forma, uma associação desvantajosa. O papel dos mecanismos de acção dos FAEs na politerapia Os MA dos FAEs estão referidos na tabela 1. A escolha da sua combinação racional baseada nesta propriedade pode não ser tarefa fácil dado que muitos deles têm vários mecanismos, embora a maioria tenha um principal ou primário. Há evidência, embora pouco robusta, de benefício em termos de eficácia clínica de associações de FAEs com apenas um, mas diferente, MA (por exemplo, um bloqueador dos canais de sódio e um GABAérgico) (Deckers e al., 2000), ou com vários MA (Kwan e Brodie, 2000) baseado na possibilidade de interagirem mais sinergicamente do que os de MA semelhantes (Kwan e Brodie, 2006; Brodie e Sills, 2011), e esta é a opção que tende a ser mais favorecida, embora, valha a verdade, este princípio de não recorrer a associações de FAEs com MA semelhantes apenas deva ser correctamente aplicado aos FAEs inibidores selectivos dos canais de sódio (Brodie e Sills, 2011). A par da existência de considerações teóricas, apoiadas por escassos estudos (Cereghino e al., 1975), de que “pequenos efeitos em múltiplos alvos” (associação de PHT e CBZ menos eficaz do que a associação de qualquer um deles com PB) pode ser mais favorável do que “grandes efeitos em um alvo apenas”, também o contrário (Kaminski e al., 2009; Barcs e al., 2000) é defendido. Por outro lado, outra causa para a selecção de combinações de FAEs por MA é o facto de FAEs com MA idênticos poderem ter perfis semelhantes de EA (por exemplo, a combinação de CBZ com oxcarbazepina (OXC) pode exacerbar o aparecimento de hiponatrémia). Contudo, os MA responsáveis pela eficácia de um determinado FAE podem não ser os mesmos comprometidos com os EAs (Lee e Dworetzky, 2010). Em resumo, a escolha de politerapia racional tendo em conta os MAs dos FAEs, de aparência lógica, não está definitivamente assente, embora haja uma clara tendência para a escolha dos que têm MA diferentes. 9 LPCE | COMISSÃO DE TERAPÊUTICA Antes de iniciar politerapia Ao considerar politerapia, deve ter-­‐se em mente alguns factos (St. Louis, 2009 2; Lee e Dworetzky, 2010): a) necessidade de classificar cuidadosamente o tipo de crises ou síndromas epilépticos para implementação dos FAEs mais adequados; b) privilegiar um regime com as doses mais baixas possíveis dos FAEs, dado que o controlo das crises pode ser conseguido com níveis plasmáticos mais baixos que o habitual; c) a monoterapia inicial em curso pode influenciar a escolha do FAE a associar; uma vez parecer ser preferivel introduzir drogas com amplo espectro de acção, FAEs como o VPA, LTG, TPM, LEV ou zonisamida (ZNS) devem ser preferidos; se está em curso um FAE indutor enzimático, deverá ser introduzido um com interacções farmacocinéticas pouco relevantes, como o TPM, LEV, ZNS ou a PGB; d) possibilidade de ocorrência de interacções farmcocinéticas (efeitos resultantes da adição de um fármaco a outro já administrado, incluindo alterações da absorção, metabolismo, ligação às proteínas e excreção), que podem aumentar o risco de EAs e diminuir a eficácia (ver tabela 2). Os FAEs com maior possibilidade destas interacções são os metabolizados pelo fígado, especialmente através do sistema citocromo P450. Estão neste caso o VPA, o PB, a CBZ, a fenitiona (PHT), a primidona (PRM) e, se bem que menos, o topiramato (TPM) e a OXC. Pelo contrário, as que têm menor probabilidade, por não serem metabolizadas pelo fígado, são a gabapentina (GBP), a pregabalina (PGB), o levetiracetam (LEV) e a vigabatrina (VGB). A coadministração de FAEs indutores enzimáticos (FB, PHT, CBZ) com FAES indutíveis (LTG, TPM, entre outros) acelera o metabolismo destes, com diminuição da respectiva concentração e eficácia; e) possibilidade de interacções farmacodinâmicas (de que a sedação, a alopécia e as perturbações cognitivos são exemplos) quando a combinação de fármacos origina mais toxicidade ou benefício aditivo, na ausência de alterações das respectivas concentrações. Deste modo, e embora cientes de não se tratar de um assunto consensual, parece lógico que um regime de politerapia contemple FAEs com diferentes MA, que evite os que têm EAs semelhantes e os que são indutores ou inibidores enzimáticos, minimizando, deste modo, os EAs, e maximizando a eficácia clínica (Ferrendeli, 1995). Dado que a participação de pelo menos um FAE2ªG neste regime nos parece indiscutível, o problema é saber quais as doses adequadas da cada, uma vez não haver possibilidade de monitorização das respectivas concentrações séricas. Neste caso, é fundamental a vigilância apertada de sinais de toxidade (Salas-­‐Puig, 2000). 10 LPCE | COMISSÃO DE TERAPÊUTICA Como iniciar politerapia Uma das estratégias para introduzir um FAE adjuvante (Armijo e Herranz, 2007 1; St. Louis, 2009 2; Brodie e Sills, 2011), e que se coaduna com a nossa maneira de actuar, é manter a dose do actual e titular gradualmente o segundo, se possível com múltiplos MA, até à dose pretendida. Se surgirem EAs indesejáveis, podemos actuar de duas maneiras, ou diminuindo a dosagem do actual (os EAs dose-­‐dependentes podem ser farmacodinamicamente mediados pelos dois FAEs, e não apenas pelo FAE adjuvante; é o que pode acontecer, por exemplo, com a administração de TPM ao VPA, em que o aparecimento de eventuais EAs devem ser tratados com a diminuição da dose deste), ou reduzindo a do adjuvante (e, desta maneira, aceitando uma dose-­‐alvo menor que a pretendida). No caso da politerapia de transição (Armijo e Herranz 1, 2007; Garnett e al., 2009; Brodie e Sills, 2011)) estratégia que adoptamos frequentemente na nossa prática clínica, um dos métodos mais utilizados (principalmente se a causa desta decisão se deve a ineficácia clínica e não a EAs intoleráveis) consiste na manutenção da dose do FAE em curso e aumento progressivo da do que se adiciona, com “desmame” posterior e lento (tempo variável de caso para caso) do inicial. Em caso de necessidade de politerapia de transição devido à presença de AEs indesejáveis, torna-­‐se importante adoptar um esquema flexível de redução da dose do primeiro FAE para assegurar tolerabilidade adequada ao novo FAE (para leitura exaustiva das diversas titulações e “desmames” de acordo com o FAE em causa, consultar estudo SPECTRA em Garnett e al., 2009). Efeitos deletérios da politerapia E´preciso ter em conta que a politerapia pode tornar-­‐se um sobretratamento sempre que o número de FAEs se torna excessivo e resulta um balanço risco/benefício sub-­‐óptimo. Assim, é frequentemente necessário reduzir a dosagem dos FAEs, atitude que muitas vezes não se acompanha de diminuição da eficácia clínica. Deste modo, também, se minimizam os EAs e as IMs, para já não mencionar os custos. Estes aspectos são tanto mais verdadeiros quanto consideramos determinados grupos etários ou situações específicas, como é o caso dos idosos e institucionalizados (frequentemente polimedicados), adultos (no que respeita a problemas de desmineralização óssea) ou das mulheres em idade fértil da vida. Paradoxalmente, o sobretratamento pode acompanhar-­‐se também de aumento das crises, ocorrência que se controla com a redução da dosagem dos FAEs (St. Louis, 2009 2). 11 LPCE | COMISSÃO DE TERAPÊUTICA Para além do risco aumentado de EAs mais ou menos aceitáveis pelo doente, a politerapia está também ligada a um risco acrescido de teratogenicidade e de SUDEP (St. Louis, 2009 2). Uma das causas para o facto da politerapia poder se pior tolerada que a monoterapia tema ver com a eventual superior “carga” total de FAEs que este regime pode originar. Este conceito diz respeito á soma das doses de FAEs prescrita diariamente. Se a razão desta “carga” vs a dose diária de FAE definida para esse doente excede 2, é possível admitir maior número de EAs (St. Louis, 2009 2). Ainda no que respeita a este assunto, um estudo italiano recente, realizado em 809 doentes de vários centros terciários, revelou que a frequência de EAs foi semelhante para o grupo em mono e polterapia (LEV/CBZ, LTG/CBZ e LEV/OXC, como combinações mais frequentes) e não se correlacionou com a “carga “ de FAES, provavelmente também pela intervenção do clínico em cada situação especial. Estes resultados seriam consistentes com a hipótese de que a ocorrência de EAs é mais determinada pela susceptibilidade individual, tipos de FAEs escolhidos e experiência do clínico do que do número e “carga” dos FAEs (Canevini et al., 2009) Combinações mais “racionais”de FAEs (ver tabela 3) Apesar do muito esforço nesse sentido, é difícil predizer qual a melhor combinação de FAEs para uma determinada crise ou síndroma epiléptico, em parte devido ao facto de a maioria deles afectarem múltiplos sistemas neurotransmissores ou canais iónicos, tornando impossível delinear qual o mecanismo celular responsável pelo efeito sinergético. Neste aspecto, os estudos pré-­‐clínicos, com recurso ao método isobolográfico, têm-­‐se mostrado de algum valor para a decisão da politerapia ideal ao identificarem numerosas associações, mesmo entre FAE1ºG, potencialmente sinergéticas (Stafstrom, 2010). Particularizando, há evidência de que o LEV, devido ao seu muito particular, e único, MA, quando em associação com muitos dos FAES utilizados na clínica, nomeadamente os que acentuam a neurotransmissão GABAérgica (VPA, PB, Clonazepam), pode aumentar a sua actividade anticonvulsivante, levando a efeitos aditivos/sinergísticos na protecção das crises ((Kaminski e al., 2009). Os ensaios clínicos sobre que combinações de FAEs escolher são escassos e, na grande maioria, pouco robustos. Um dos randomizados, duplamente cego, com placebo, com inclusão de 130 doentes, tentou, em vão, já que não se encontrou uma diferença significativa entre os dois grupos, determinar se um regime de politerapia com CBZ/VPA era superior em eficácia clínica e tolerabilidade a um de monoterapia com CBZ apenas, nas epilepsias de novo (Deckers e al., 2001). Mostrou, no entanto, que os EAs dose-­‐dependentes 12 LPCE | COMISSÃO DE TERAPÊUTICA associados a uma terapêutica combinada poderiam ser reduzidos tendo em linha de conta o conceito de “carga” de FAEs. O outro (Beghi e al., 2003), com 157 doentes randomizados, já referido atrás, englobou maioritariamente FAEs1ªG e, mais frequentemente, a associação CBZ/LTG, reconhecida como má escolha (Kwan e Brodie, 2006; Lee e Dworetzky, 2010). Finalmente, um terceiro, que pretendeu comparar a VGB à GBP como adjuvantes nas crises parciais não controladas inicialmente por monoterapia, também não mostrou diferenças entre os dois FAEs no que respeita à eficácia clínica, e foi terminado prematuramente devido aos efeitos campimétricos da VGB (Lindberg e al., 2000). Também revisões sistemáticas de ensaios de terapêutica de adição de fase III com FAEs 2ªG (Kwan e Brodie, 2006; Lee e Dworetzky, 2010), com FAEs1ºG e FAEs2ºG (Deckers, 2002), ou até com FAEs 1ªG apenas (Lee e Dworetzky, 2010), não revelaram qualquer diferença no que respeita á eficácia clínica ou tolerabilidade. De todos eles, eis algumas das combinações referidas como mais frequentemenrte utilizadas Lee e Dworetzky, 2010) (ver também tabela III): a) PB/PHT, CBZ/VPA, CBZ/GBP e VPA/LTG; b) VGB/LTG, VGB/Tiagabina (TGB) e TPM/LTG (a e b com redução de mais de 50% das crises entre 38 e 65%); c) VPA/LTG, LEV/LTG, VPA/LEV e VPA/TPM (nos estudos em que é expresso que os doentes ficaram livres de crises). Indo ao encontro do referido na literatura (Brodie e Yuen, 1997; Pisani e al., 1999; Morris e al., 2000) e da nossa própria experiência, a associação VPA/LTG parece ser aquela com melhores resultados nas epilepsias focais refractáfrias. Também vale a pena referir que, tal como atrás afirmado, não privilegiamos a escolha de dois FAEs1ªG, que não utilizamos a associação CBZ/LTG na nossa prática clínica, e que também a VGB, a TGB e a GBP são hoje raramente. Estas poderão, eventualmente, ser considerads drogas de terceira linha (Kwan e Brodie, 2006). Outra maneira de dividir as possíveis combinações é em função do seu eventual benefício/prejuízo, tendo em conta os diversos tipos de crises (Armijo e Herranz, 2007), com a crítica de que alguns dos FAES referidos, por razões diferentes, caíram em desuso: a) benéficas: VPA+ Etosuximida; VPA + LTG. b) supostamente benéficas: CBZ/OXC + VPA; CBZ/OXC/PHT + GBP/LEV/PGB; LTG/VPA + GBP/LEV/PGB/TGB/TPM/ZNS. c) benéficas ou prejudiciais, que devem ser vigiadas: PB/PRM + CBZ/PHT/VPA; VPA + Clonazepam (CZP); CBZ + CZP; PHT + VPA; CBZ/PHT + TGB/TPM; CBZ/LTG/TGB/VPA + VGB. d) supostamente 13 LPCE | COMISSÃO DE TERAPÊUTICA prejudiciais: PB/PRM + CZP/Clobazam ; PB/PRM + LTG/TGB/TPM; CBZ + PHT; CBZ/OXC/PHT + LTG. Temos conhecimento de apenas 2 publicações respeitantes a recomendações sobre princípios gerais da politerapia e respectivas estratégias terapêuticas. As emanadas da Sociedade Andaluza de Epilepsia (Sanchez-­‐Álvarez e al., 2005), para além de preconizarem, à semelhança do já atrás referido, a utilização de 2 (no máximo 3) FAEs, a escolha dos que têm MA diferentes e o mesmo espectro de acção, e o evitamento dos que podem apresentar interacções antagónicas ou EAs semelhantes (nível III), identifica e divide as combinações de FAEs por grau de recomendação (tabela IV). A segunda publicação (Lawthom e Smith, 2003), recomenda, com grau de evidência baixo (nível III), a associação de um FAE inibidor dos canais de sódio a um GABAérgico CONCLUSÃO Pelo exposto, a falta de evidência robusta sobre quais os FAES a utilizar nos regimes de politerapia, as estratégias terapêuticas frequentemente condicionadas por excessiva individualização, resultante, quer da escolha do primeiro FAE para monoterapia inicial, quer da maior ou menor familiaridade no manejo do FAE que se pretende associar, e a grande variabilidade dos casos clínicos, obrigando frequentemente a uma abordagem também individualizada, são tudo dificuldades que se atravessam para cumprir o objectivo de emitir recomendações sobre politerapia que possam vir a servir de guia para a grande maioria das situações com que nos deparamos no dia a dia. Mesmo assim, não nos escusaremos de as emitir, desejando com isso contribuir para o esclarecimento, tanto quanto possível, deste assunto particular. 14 LPCE | COMISSÃO DE TERAPÊUTICA RECOMENDAÇÕES 1. Em regra, a politarapia deve ser um regime terapêutico a ser implementado quando a monoterapia inicial (apenas 1, ou 2 tentativas) apropriada falha, qualquer que seja a razão. Preconizamos este regime imediatamente após uma primeira tentativa de monoterapia primária (nível U). Se a opção for monoterapia secundária, pode ser útil equacionar um regime de politerapia de transição, entre dois de monoterapia, para obviar a um eventual agravamento da frequência das crises epilépticas durante a fase de transição (nível C). 2. Existem determinadas situações que podem favorecer um regime de politerapia inicial ou precoce, tal como previsão de refractarismo e vantagem de cirurgia precoce (nível U). 3. Idealmente, a politerapia deve ser realizada com dois FAEs, em última análise com três (nível B). Pelo menos um deles deve ser um FAE2ªG, a fim de poder ser implementada uma politerapia “racional”. Dado que favorecemos a monoterapia inicial com um FAE1ªG, a adição deve ser feita recorrendo a um FAE2ªG (nível U). 4. Um regime de politerapia deve contemplar FAEs com diferentes MA e EAs e evitar os que são indutores ou inibidores enzimáticos, minimizando, deste modo, os EAs, e maximizando a eficácia clínica. Uma vez não ser possível o doseamento sérico dos FAE2ªG, é importante a vigilância clínica de eventuais sinais de toxidade (nível C). 5. A introdução de um FAE adjuvante deve ser realizada com manutenção da dose do actual e titulação gradual do segundo até à dose pretendida. Em caso de EAs indesejáveis, deve ser diminuída a dosagem do actual ou a do adjuvante (nível C). 6. Não há evidência robusta quanto ás melhores combinações de FAES, até porque é preciso ter em conta diversos factores (tipo de crises, de síndroma epiléptico, idade do doente, entre outros). A associação VPA/LTG é de aconselhar nas crises focais (nível C); também todas as associações de CBZ ou VPA com LEV, TPM, ZNS ou PGB podem ser equacionadas, quando nos reportamos a associações de FAE1ªG com FAE2ªG (nível C). Associação CBZ/LTG é uma má escolha (nível C). De entre associações de FAE2ªG, saliente-­‐se TPM/LTG, LEV/LTG (nível C). Não utilizamos actualmente a VGB, a GBP, e a TGB, e não há referências ainda à ESL, nem nós temos experiência substancial com ela. 15 LPCE | COMISSÃO DE TERAPÊUTICA Agradecimento O primeiro autor deste trabalho agradece ao Prof. João Costa toda a ajuda prestada para a elaboração do mesmo. 16 LPCE | COMISSÃO DE TERAPÊUTICA BIBLIOGRAFIA Armijo JA, Herranz JL (1). Politerapia racional en epilepsia. I. Concepto y fundamentos. Rev Neurol 2007; 45:95-­‐109. Armijo JA, Herranz JL (2). Politerapia racional en epilepsia.II. Aspectos clínicos y farmacológicos. Rev Neurol 2007; 45: 163-­‐173. Armijo JA, Herranz JL (3). 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2
+
 Canais Na  Canais Ca  Canais K  Transmissão GABA  Transmissão Glutamato CBZ +++ VPA + + ++ + PHT +++ PB + ++ + BZD +++ GBP + + ++ LTG +++ + TPM ++ ++ ++ LEV* + + + OXC +++ + + PGB ++ ZNS ++ ++ ESL +++ ++ +
FAEs – Fármacos antiepilépticos;  -­‐ Diminuição;  -­‐ Aumento; Na -­‐ Sódio; Ca – Cálcio; K – Potássio; GABA – Ác. Gamaminobutinico. *O LEV actua juntando-­‐se à proteína 2A da vesícula sináptica. Adaptado de Kwann e Brodie, 2006. 20 LPCE | COMISSÃO DE TERAPÊUTICA Tabela II – Interacções comuns dos FAEs mais utilizados nos adultos FAEs Medeia indução pelo CYP Medeia inibição pelo CYP Metabolismo induzível pelo CYP Metabolismo inibido no CYP Ligação às proteínas Outra CBZ +++ ++ ++ ++ ++ -­‐ VPA -­‐ ++ -­‐ -­‐ +++ Absorção lenta c/ os alimentos PHT +++ -­‐ + ++ +++ ↓ absorção c/ os anti-­‐ácidos PH ++ -­‐ + + -­‐ ↓ absorção c/ os anti-­‐ácidos GBP -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ Absorção saturada para doses >1800mg/d LTG +/-­‐ -­‐ +++ -­‐ -­‐ VPA ↓ metabolismo TPM + ++ +++ -­‐ -­‐ -­‐ (>200mg/d, +++) (c/ doses elevadas de PHT) LEV -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ OXC + ++ ++ -­‐ -­‐ -­‐ (doses > 1800mg/d, ++) (c/ doses elevadas de PHT) PGB -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ ZNS -­‐ -­‐ +++ + -­‐ -­‐ ESL ++ ++ -­‐ -­‐ -­‐ drogas c/ repercussão na glucuronidação podem afectar as concentrações de ESL FAEs – Fármacos antiepilépticos; CYP – Citocromo P450; +++ -­‐ Mecanismo principal para interacção com este FAE; ++ -­‐ Mecanismo secundário para interacção com este FAE; + -­‐ Mecanismo possível para interacção com este FAE. Adaptado de: St. Louis(1), 2009 21 LPCE | COMISSÃO DE TERAPÊUTICA Tabela III – Combinações “desejáveis” e “indesejáveis” de FAEs Combinação Desejável Razão, se desejável PHT ou CBZ com: LTG -­‐ OXC -­‐ TPM -­‐ LEV + Possível sinergismo c/ CBZ LTG ou OXC com: GBP ++ Sinergismo potencial PGB ++ “ LEV ++ “ TPM + “ ZNS +/-­‐ Possível efeitos aditivos VPA com: PHT -­‐ CBZ -­‐ LTG +/-­‐ Evidência por ensaio clínico controlado; risco aumentado de erupção cutânea TPM +/-­‐ Benefício por poder controlar o aumento de peso; Risco aumentado de EAs LEV ++ Possível sinergismo ZNS + “ ESL + “ ++ -­‐ Combinação desejável; + -­‐ Combinação potencialmente desejável; -­‐ Combinação potencialmente indesejável; EAs – Efeitos acessórios. Adaptado de: St. Louis(1), 2006. 22 LPCE | COMISSÃO DE TERAPÊUTICA 23