Eficácia e Efeitos Adversos dos Fármacos Antiepilépticos

Fascículo 2
Eficácia e
Efeitos Adversos
dos Fármacos
Antiepilépticos
Revisão
Atualização
Conduta
Atualização no Tratamento das Crises Epilépticas e das Epilepsias
Drª Elza Márcia Targas Yacubian
CRM/SP 27653
Professora Livre Docente em Neurologia,
Departamento de Neurologia e Neurocirurgia
Universidade Federal de São Paulo
Eficácia e Efeitos Adversos
dos Fármacos Antiepilépticos
Atualização no Tratamento das Crises Epilépticas e das Epilepsias
Elza Márcia Targas Yacubian
Professora Livre Docente em Neurologia, Departamento de Neurologia e Neurocirurgia
Universidade Federal de São Paulo
Efeito
adverso
R
esposta não intencional e nociva a um fármaco que ocorre em doses normalmente utilizadas em
seres humanos com objetivo profilático, diagnóstico ou terapêutico ou ainda visando a modificação de funções fisiológicas.
Organização Mundial de Saúde, 19721
M
ais de 150 anos após a descoberta dos
brometos como primeiro Fármaco Antiepiléptico (FAE) eficaz, os efeitos adversos
continuam representando uma das principais
causas de falha do tratamento da epilepsia
contribuindo para o fracasso do tratamento
em até 40% dos pacientes e representando
um dos principais determinantes do prejuízo
na qualidade de vida de pessoas com epilepsia. Os efeitos adversos dos FAEs podem se
desenvolver de forma aguda ou muitos após o
início do tratamento e podem afetar qualquer
órgão. Os mais comuns são dose-dependente
e reversível 2. Efeitos idiossincrásicos podem
se expressar como um espectro, que chamaremos de síndromes de hipersensibilidade aos
FAEs, desde quadros benignos como erupções cutâneas até erupções acompanhadas
de sintomas sistêmicos e eosinofilia (DRESS
- Drug Rash with Eosinophilia and Systemic
Symptoms), Síndrome de Stevens-Johnson e
necrólise epidérmica tóxica, potencialmente
fatais. Quase todos os FAEs convencionais aumentam o risco de malformações congênitas
quando administrados durante a gravidez e o
potencial de teratogenicidade dos novos FAEs
é ainda desconhecido. Nas últimas duas décadas, foram feitos muitos esforços visando a
redução da carga de toxicidade dos FAEs com
a aplicação de vários métodos para rastrear e
quantificar os efeitos adversos. Perfis de pacientes associados a um risco aumentado de
efeitos adversos específicos foram descobertos através de avanços nas áreas de epidemiologia e farmacogenômica 2. Vários FAEs da
nova geração apresentam melhores perfis de
tolerabilidade e menor potencial de interação
medicamentosa. Em geral, esses avanços têm
expandido as oportunidades para individualizar o tratamento com FAEs, visando melhorar a
eficácia e minimizar o risco de efeitos tóxicos.
Infelizmente, como a eficácia da maioria dos
FAEs continua semelhante, o perfil de efeitos
adversos é o principal fator determinante na
seleção de FAEs 3.
Escolhendo o Fármaco
Antiepiléptico I deal
A escolha do FAE é feita de acordo com o tipo
de crise, eficácia e perfil de efeitos adversos
e este deve, sempre que possível, ser utilizado
Yacubian, E.M.T.
|3
em monoterapia. A razão da conduta é que não
se demonstra superioridade da adição de um
segundo medicamento quando o primeiro não
proporciona controle das crises; com a monoterapia evitar-se-á interação medicamentosa com
maior possibilidade de adesão do paciente ao
tratamento e menor custo4.
A Tabela 1 mostra os FAEs disponíveis no
Brasil e mais utilizados no tratamento das crises epilépticas. O princípio mais importante na
escolha do FAE é selecionar o medicamento
mais eficaz para o tipo de crise ou síndrome
epiléptica em questão, o que pode ser encontrado nos guias baseados em evidência 5. Este
deve ser escalonado lentamente até dose máxima tolerada definida como a maior quantidade
de FAE que o paciente é capaz de tomar sem
apresentar efeitos adversos. Se estes ocorrerem, a medicação deve ser reduzida até a dose
imediatamente inferior à que os produziu, ou
seja, a dose máxima tolerada4. Piridoxina (vitamina B6) e corticosteroides como o Hormônio
Adrenocorticotrófico (ACTH), são utilizados principalmente no tratamento da Síndrome de West
e epilepsias graves da infância. Dieta cetogênica ou Dieta Atkins modificada são alternativas
terapêuticas para o tratamento de epilepsias
refratárias aos FAEs6.
Para o tratamento das crises focais em geral, deve-se preferir o FAE tradicional carbamazepina, especialmente em sua formulação de liberação controlada,
a qual permite administração em duas tomadas diárias
na dose de cerca de 600-800 mg/dia para adultos e
10-20 mg/kg/dia para crianças. Pode-se ainda considerar o perfil do paciente na escolha do FAE mais
apropriado individualmente.
Para tratamento das crises generalizadas
primárias em geral, valproato/divalproato é
considerado o FAE de primeira escolha por sua
eficácia nos três tipos de crises que coexistem
nesta condição: mioclonias, ausências e crises
tônico-clônicas generalizadas. É utilizado na
dose de 500-1500 mg para adultos e 10-60
mg/kg/dia para crianças. Para o tratamento das
crises de ausência, etosuximida (usualmente
usada na dose de 750 mg/dia para adultos e
10-20 mg/kg/dia para crianças) e valproato terão resultados semelhantes e, algumas vezes,
a associação de ambos proporcionará melhor
controle das crises. Da mesma forma, pode-se
ainda considerar o perfil do paciente na escolha
do FAE mais apropriado individualmente.
Tabela 1. Lista dos principais tipos de crises epilépticas e a indicação individualizada dos fármacos antiepilépticos para tratamento dos mesmos5.
Crises Focais
Crises Focais Secundariamente
Crises Generalizadas
Generalizadas
Tipos de crises
Ausências Mioclônicas Atônicas/tônicas
Fármacos
carbamazepina
carbamazepina
etosuximida
valproato
valproato
valproato
clonazepam
de primeira
escolha
Fármacos
fenitoína
fenitoína
clonazepam fenobarbital
clonazepam
fenobarbital
fenobarbital
lamotrigina
lamotrigina
nitrazepam
de segunda
gabapentina
lamotrigina
topiramato
topiramato
lamotrigina
escolha
pregabalina
oxcarbazepina
topiramato
lacosamida
topiramato
lamotrigina
oxcarbazepina
topiramato
valproato
vigabatrina
4 | Eficácia e Efeitos Adversos dos Fármacos Antiepilépticos
Tabela 2. Principais medicações utilizadas para tratamento das epilepsias atualmente disponíveis no Brasil,
doses habituais e de manutenção e formas de administração.
Fármaco
Dose inicial/
Doses
Doses de
Número de
antiepiléptico
dia (mg)
habituais (mg) manutenção (mg) tomadas/dia
carbamazepina
100-200
600-800
400-2000
2-4
clobazam
clonazepam
fenitoína
fenobarbital
gabapentina
lacosamida
lamotrigina
oxcarbazepina
pregabalina
topiramato
valproato/divalproato
vigabatrina
10
1
100-200
50-100
300-400
50-100
12,5-25
150-300
150-300
25
250-300
500-1.000
20
4
100-600
100-200
2.400
200-400
200-400
900-1.200
150-600
100-200
1.000
3.000
Outros FAEs como os benzodiazepínicos
diazepam, clonazepam, nitrazepam e clobazam são utilizados como fármacos adjuntivos
ou em situações agudas pois sua utilização
crônica promove o desenvolvimento de tolerância, ou seja, perda da eficácia ao longo
do tempo.
Nos últimos anos foram introduzidos no
Brasil sete novos FAEs: oxcarbazepina, ga-
10-60
2-8
300-400
100-200
1.200-4.800
200-600
100-800
600-2.400
150-600
100-600
500-3.000
2.000-4.000
1-2
1-2
2
1
3
2
2
2
2
2
1-3
1-2
bapentina, lamotrigina, topiramato, pregabalina, vigabatrina e lacosamida. A lamotrigina e
o topiramato são considerados FAEs de amplo
espectro representando alternativa adequada
para tratamento de pacientes com crises focais
e com crises generalizadas que apresentam
efeitos adversos intoleráveis com os FAEs tradicionais. Por seu melhor perfil farmacocinético, vários dos novos FAEs têm encontrado in-
Tabela 3. Classificação dos efeitos adversos dos fármacos antiepilépticos, prevenção e manejo (modificada
de Perucca & Gilliam2).
Descrição
Tipo A Efeitos atribuídos aos mecanismos de ação do fármaco.
Usualmente vistos no início
do tratamento ou após a titulação, usualmente vão se
reduzindo com o tempo ou
após redução da dose. Previsível, reversível
Exemplos
Prevenção
Manejo
Sonolência, fadiga, tontura, desequilíbrio, visão
borrada ou dupla, dificuldade de concentração,
problemas de memória,
irritabilidade e depressão.
Comece com doses baixas; titule
gradualmente
até a dose mínima necessária
Reduza a dose;
modifique o esquema de doses;
troca de FAE se
estas medidas
não são eficazes
Yacubian, E.M.T.
|5
Tipo B Efeitos idiossincrásicos incomuns (0.1-1%) ou raros
(<0.1%) por vulnerabilidade
individual; primeiras semanas de tratamento; imprevisíveis; alta morbidade e
mortalidade; reversíveis
Reações máculo-papulares cutâneas, reações
hematológicas, hepáticas
ou pancreáticas.
Comece com doses baixas; titule
gradualmente até
a dose mínima
necessária. Evite
em populações
de risco
Retire o FAE. Institua medidas de
suporte. Substitua o agressor
pelo FAE de menor risco de reação cruzada
Tipo C São reações crônicas rela- Perda e ganho de peso, de- Escolha o FAE Suplementação
cionadas à exposição cumu- ficiência de folato e vitami- de acordo com o ácido fólico, cállativa do fármaco
na D, retinopatia, desordens perfil do paciente cio, vitamina D;
do tecido conectivo
substitua o FAE
se necessário
Tipo D São efeitos teratogênicos
Malformações fetais
Evitar o FAE em
e carcinogênicos
e pseudolinfoma
mulheres em idade fértil
Tipo E São aqueles decorrentes da Aumento risco reações alér- Evitar politerapias Ajustar as dointeração de fármacos.
gicas pela adição da lamotri- desnecessárias
ses; mensurar
gina ao valproato; queda da
níveis séricos
lamotrigina por anticoncepcionais hormonais; sintomas
vestíbulo-cerebelares por administração de bloqueadores
de canais de sódio
dicação em pacientes com comorbidades como alterações hepáticas e renais, obesidade, cefaleia
e transtornos do humor. Nestes casos sua indicação deveria ser considerada em monoterapia e
algumas vezes, como primeira opção terapêutica. Na Tabela 2 estão listadas das doses e formas
de administração dos FAEs.
Guiando
a I ndicação
Terapêutica
pelos
Perfis
de
Efeitos A dversos
Efeitos adversos dos FAEs podem ser classificados em cinco classes: tipo A. Efeitos agudos, relacionados às propriedades farmacológicas do fármaco; tipo B. Efeitos idiossincrásicos; tipo C.
Efeitos adversos crônicos; tipo D: retardados, relacionados à exposição pré-natal ao FAE; e tipo E.
Secundários à interação de fármacos2,3.
Benzodiazepínicos
Benzodiazepínicos como clonazepam, nitrazepam e clobazam são muito utilizados como adjuvantes no tratamento das crises epilépticas.
Os efeitos adversos são numerosos, incluindo
efeitos neurológicos e psiquiátricos, sedação,
problemas de memória, hiperatividade, efeitos
6 | Eficácia e Efeitos Adversos dos Fármacos Antiepilépticos
de abstinência e desenvolvimento de tolerância,
ou seja, perda de eficácia ao longo do tempo. A
sonolência é mais comum com benzodiazepínicos com meias-vidas longas como clonazepam
cuja meia-vida se estende por 20-80 horas.
Tolerância aparece mais rapidamente com benzodiazepínicos com meias-vidas curtas. Insônia
de rebote pode ocorrer após a retirada7. Hipersecreção brônquica é comumente observada
em lactentes e crianças pequenas8.
Carbamazepina
Frequentes e/ou importantes: Exige introdução lenta pois causa sedação, cefaleia, borramento visual. Em superdosagem, carbamazepina causa nistagmo, ataxia de marcha e
sonolência. Hiponatremia sintomática pode
ocorrer ocasionalmente e, se não reconhecida, pode prejudicar o controle das crises o que
resulta em incremento das doses de carbamazepina prescritas, agravando o problema. Como
indutor forte da atividade do citocromo P450
pode produzir deficiência de vitamina D resultando em osteopenia e osteoporose8.
Idiossincrásicos: Erupções cutâneas ocorrer
logo após a ingestão em até 5-10% ou mais
dos pacientes e se
não é imediatamente
interrompida, podem
ocorrer toxicidade
sistêmica grave (Figura 1). Etnias orientais são mais sujeitas a formas graves
de hipersensibilidade (reação tipo B)8.
Importante: Bradicardia significativa
e bloqueio cardíaco
foram verificados em
indivíduos susceptíveis (aqueles com
anormalidades cardíacas pré existentes
e idosos) 8.
Fenitoína
Frequentes e/ou importantes: Os efeitos da
fenitoína sobre o sistema nervoso central são
relacionados à dose e representados por sinais
vestíbulo-cerebelares e incluem nistagmo, incoordenação e ataxia (efeitos tipo A). A estes,
mais comuns, devem ser acrescentados ainda,
sonolência e alterações de humor, náuseas, alterações extrapiramidais e alterações mentais.
Doses elevadas podem causar agravamento das
crises epilépticas8.
Uso crônico: Podem ocorrer erupções cutâneas, alterações cosméticas faciais, acne e hipertrofia gengival (efeitos tipo C). Ainda, atrofia
cerebelar (Figura 2).
Outros: Reações de hipersensibilidade, neuropatia periférica, lúpus eritematoso sistêmico e
linfoma. Ocasionalmente, e, raramente, alterações da medula óssea, incluindo anemia megaloblástica e tendência
a sangramento, além
de hepatotoxicidade.
Como indutor forte
do sistema P-450,
fenitoína pode resultar em redução dos
níveis séricos de folato e de vitamina D
com consequentes
osteomalácia e aumento de risco de
fraturas ósseas8.
Importante: A administração de fenitoína
por via intravenosa
deve ser realizada
em veia calibrosa e
de forma lenta pois,
por seu pH muito elevado, pode resultar em irritação e destruição tecidual significativa no membro em que é administrado, quadro denominado
Síndrome da Mão Violácea9. A administração de
fenitoína intravenosa deve ser realizada sob monitorização cardíaca, pois, por sua ação antiarrítmica, pode também causar hipotensão, arritmias
e colapso, se realizada de forma rápida.
Figura 1. Efeito tipo B da carbamazepina. Erupção máculo-papular, mais comuns em orientais com antígeno
leucocitário humano HLA-B*1502 e HLA-A*31012.
Etosuximida
Frequentes e/ou importantes: Sintomas gastrintestinais (anorexia, náuseas, vômitos, dores
abdominais e diarreia). Soluços e cefaleia. Superdosagem pode promover sedação e alterações comportamentais 8.
Graves: Síndrome de hipersensibilidade aos FAEs 8.
Yacubian, E.M.T.
|7
Fenobarbital
Frequentes e/ou importantes: Fenobarbital e
seus congêneres têm efeitos sedativos relacionados à dose os quais podem ser inaceitáveis em
um número significativo de pacientes. Estes efeitos por vezes ocorrem em concentrações que seriam consideradas sub terapêuticas. A sedação
pode às vezes não ser evidente mas se expressar
como alterações do humor (principalmente depressão) e cefaleia,
e, em crianças,
alterações do humor e deterioração
comportamental e
cognitiva. Paradoxalmente, enquanto
adultos
tornam-se
deprimidos,
crianças podem se
tornar hiperativas
quando expostas a
fenobarbital (efeitos tipo A) 8.
Graves: Hepatite, colestase, trombocitopenia,
agranulocitose, síndrome de hipersensibilidade
aos FAEs.
Gabapentina
Frequentes e/ou importantes: Além de sintomas vestíbulo-cerebelares, figuram aumento de
apetite e ganho de peso. Alterações comportamentais também são descritas 8.
Lacosamida
Frequentes e/ou
importantes: Tontura, cefaleia, diplopia, náusea, vômito
e borramento visual
(efeitos tipo A) 8.
Graves: Aumento
do intervalo PR no
eletrocardiograma.
Contraindicado para
pacientes com bloqueio átrio-ventricular de 2º e 3º graus8.
Outros: Alterações
do tecido conjuntivo como síndroCuidado: Efeitos
me ombro -mão,
tipo A muito acencontratura
de
tuados
quando
Dupuytren e Dolacosamida é coença de Peyronie
-administrada com
podem determinar
outros bloqueadoa retirada deste
res de canais de
FAE (efeitos tipo
sódio como carC) (Figura 3). Em
bamazepina, fenisuperdosagem potoína e lamotrigina.
dem surgir sinais
Figura 2. Efeitos tipo C da fenitoína. Hipertrofia gengivestíbulo-cerebeLamotrigina
val, acne, hirsutismo, atrofia cerebelar.
lares, como nisFrequentes
e/
tagmo e ataxia de
ou
importantes:
marcha. FenobarErupções cutâneas, cefaleia, náusea, diplobital é um indutor forte do sistema do citocromo
pia, tontura, ataxia, tremor, astenia, ansiedade,
P450, a sua utilização prolongada pode causar
agressividade, irritabilidade, insônia, vômitos,
deficiência de vitamina D e, eventualmente,
diarréia, confusão mental, alucinações e transosteomalácia. Os bancos de gestação internatornos do movimento.
cionais mostram atualmente que fenobarbital é
Graves: Erupção cutânea de natureza alérgica
o segundo FAE mais teratogênico, acarretando
principalmente malformações cardíacas 8.
em 10% dos pacientes em 2-8 semanas após
8 | Eficácia e Efeitos Adversos dos Fármacos Antiepilépticos
o início deste FAE que pode evoluir para DRESS,
Síndrome de Stevens-Johson e necrólise epidérmica tóxica (efeitos do tipo B). Fatores de risco:
1. Co-administração de lamotrigina com valproato; 2. Doses iniciais muito elevadas; 3. Titulação muito rápida. Comece com doses baixas e
titule lentamente.
Serão necessários
3 meses ou mais
para atingir doses
terapêuticas ótimas.
Anormalidades hematológicas e insuficiência hepática 8.
Cuidado: Atenção
especial na gestação pois os níveis
séricos são reduzidos em mais da
metade. No período
pós-parto reduzir a
dose para níveis anteriores à gestação.
Topiramato
Frequentes e/ou importantes: sonolência,
anorexia, fadiga, nervosismo.
Graves: Alentecimento mental, dificuldades
em encontrar a palavra (relacionados à titulação rápida). Dificuldade de atenção/concentração,
comprometimento da
memória, alentecimento psicomotor. Perda de peso
(10% pacientes).
Parestesias e dor
abdominal, acidose
metabólica, nefrolitíase ou nefrocalcinose. Hipertermia 8.
Figura 3. Efeito tipo C do fenobarbital. Contratura
de Dupuytren em criança de 10 anos, após uso crônico de fenobarbital.
Oxcarbazepina
Frequentes e/ou importantes: Cefaleia, tontura, fadiga, sonolência, ataxia e diplopia.
Graves: Erupção cutânea 2% adultos e 5%
crianças. Reatividade cruzada com carbamazepina em 25%. Hiponatremia (sódio sérico
<125 mmol/l) em 3% pacientes. Usualmente
benigna, pode ser revertida por restrição hídrica
ou redução na dose de oxcarbazepina 8.
Cuidado: Mensurar níveis de sódio em pacientes nefropatas e naqueles que usam diuréticos,
contraceptivos orais e antinflamatórios não esteroidais. Evitar grandes volumes hídricos.
Pregabalina
Frequentes e/ou importantes: Ganho de peso
em 5,6% dos pacientes. Sonolência, tontura,
irritabilidade, distúrbio atencional, redução da
libido, disfunção erétil 8.
Graves: Reações tipo B.
Cuidado: Aconselhar aumento na
ingestão de líquidos
para redução nos
riscos de 1. nefrolitíase; 2. febre após
exercícios físicos ou
exposição ao calor8.
V alproato
Frequentes e/ou importantes: Tremor, em geral discreto e dependente da dose. Efeitos gastrintestinais dependentes da formulação (mais
comuns com ácido valpróico e valproato de sódio), ganho de peso em até 20% dos pacientes,
queda de cabelos com alterações na textura e
cor. Plaquetopenia relacionada à dose pode ser
observada, mas VPA não causa alterações na
hemostasia ou aumenta o risco de sangramento
em procedimentos cirúrgicos 10.
Graves: Insuficiência hepática e necrose pancreática foram relatados em 1: 15.000 pacientes, ocorrendo geralmente em lactentes
gravemente enfermos e crianças pequenas.
Em contraste, elevações nos testes da função
hepática de nenhum significado clínico ocorrem em cerca de 60% dos pacientes tratados
com FAEs. O risco de toxicidade hepática grave, pode ser muito maior em certos grupos de
Yacubian, E.M.T.
|9
risco, em especial lactentes (por exemplo, com
defeitos genéticos metabólicas) 8.
Em mulheres: Valproato pode contribuir para o
desenvolvimento dos ovários policísticos e síndrome do ovário policístico. Esta é provável que
seja de base multifatorial, envolvendo fatores genéticos, dieta e o uso de valproato em monoterapia, em vez de politerapia 11, 12. Teratogenicidade
associada com valproato a qual é dose-dependente e pode ser associada a graves defeitos
congênitos, como a espinha bífida, anomalias
cardíacas, ósseas, e malformações renais, bem
como déficit cognitivo, QI, linguagem e possível
autismo é o principal efeito adverso em mulheres
em idade fértil (efeitos tipo D) 13.
Vigabatrina
Frequentes e/ou importantes: Sintomas vestíbulo-cerebelares, ganho de peso, distúrbios
cognitivos, de memória e comportamentais8.
Graves: Restrição concêntrica do campo visual por retinopatia GABAérgica em pelo menos
30% de adultos e crianças. Esta retinopatia
usualmente não é reversível 8.
10 | Eficácia e Efeitos Adversos dos Fármacos Antiepilépticos
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