Anti-ulcerosos Inibidores da Bomba de Prótons (IBP).

Recomendações da Câmara Técnica Nacional de Medicina Baseada em Evidências do
Sistema Unimed
Anti-ulcerosos inibidores da bomba de
prótons (IBP)
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I – Elaboração Final: 30/06/2007
II – Autores: Dr Álvaro Koenig**, Dra. Sandra de Oliveira Sapori Avelar**, Dra
Lélia Maria de Almeida Carvalho**, Dra. Célia Maria da Silva**, Dra Izabel Cristina
Alves Mendonça*, Bibliotecária – Mariza Cristina Torres Talim**, Dr Alexandre
Pagnoncelli∗, Dr Carlos Augusto Cardim de Oliveira*, Dra Claudia Regina de O.
Cantanheda*, Dra Izabel Cristina Alves Mendonça*, Dr Jurimar Alonso*, Dr Luiz
Henrique P. Furlan*, Dra Silvana M Bruschi Kelles*.
Declaração de isenção de conflito de Interesses
Os membros da Câmara Nacional de Medicina Baseada em Evidências
declaram que não mantêm nenhum vínculo empregatício, comercial ou
empresarial, ou ainda qualquer outro interesse financeiro com a indústria
farmacêutica ou de insumos para área médica. Todos os membros da Câmara
Nacional de Medicina Baseada em Evidências trabalham para o Sistema
Unimed.
III – Previsão de Revisão: ___ / ___ / _____
IV – Tema: Anti-ulcerosos inibidores da bomba de prótons (IBP) (Omeprazol,
lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol, rabeprazol e tenatoprazol).
V – Especialidade Envolvida: clínica médica, gastrenterologia, medicina
intensiva.
VI – Questão Clínica:
1. Os diversos IBP apresentam a mesma eficácia clínica?
2. Em quais situações clínicas os IBP são superiores aos antagonistas H2?
* Membro da CTNMBE
** Membro da Câmara Estadual de MBE
2
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VII – Enfoque: Tratamento
VIII – Introdução: Entre as doenças associadas ao ácido gástrico, a doença do
refluxo gastroesofágico (DRGE) é a mais prevalente. Na população geral, a
prevalência real da DRGE é difícil de ser estabelecida devido ao espectro variado
de sintomas, mas estima-se que mais de11% da população geral experimente
pirose quase diariamente e que, em um terço da população, este sintoma ocorra
pelo menos a cada três dias; 40 a 60% dos portadores de refluxo podem ser
portadores de esofagite erosiva, detectada por via endoscópica. A DRGE depende
não só da ocorrência do refluxo propriamente dito, mas também da duração da
exposição da mucosa do esôfago ao conteúdo ácido, assim como do pH do
estômago.
Fatores que interferem com a velocidade de esvaziamento do esôfago e
aqueles relacionados com a capacidade de defesa da mucosa esofágica são
também determinantes da ocorrência da doença, da intensidade da lesão da
mucosa e da gravidade dos sintomas. O controle dos sintomas da DRGE, bem
como a cicatrização da esofagite erosiva, dependem da capacidade de se elevar o
pH gástrico e de mantê-lo mais alto (pH>4,0) por um período o mais longo
possível, o que é alcançado de forma eficaz através do uso de inibidores de
bomba de prótons.
A enzima ATPase hidrogênio/potássio, existente na célula parietal gástrica
tem importante papel na síntese de ácido clorídrico e pode ser inibida por este
grupo de medicamentos. O tratamento da doença do refluxo gastroesofágico tem
importância não só na promoção do alívio dos sintomas, com reflexos sobre a
qualidade de vida,como também na prevenção de complicações da esofagite
erosiva, como estenoses, esôfago de Barrett e adenocarcinoma de esôfago. Os
inibidores de bomba de prótons foram introduzidos em 1988 com a droga
omeprazol e representam potentes supressores da secreção ácida gástrica. São
eficazes no tratamento das doenças dependentes do ácido gástrico, entre elas, a
DRGE e no tratamento da infecção pelo Helicobacter pylorii. O esomeprazol é o
isômero S do omeprazol. (1,3)
3
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IX – Metodologia:
•
Fonte de dados: biblioteca Cochrane, Pubmed e centros de avaliação de
tecnologias em saúde.
•
Palavras-chaves: Proton pump inhibitor.
•
Desenhos dos estudos buscados: ensaios clínicos controlados, revisões
sistemáticas e estudos farmacoeconômicos.
•
Período pesquisado: até 2007.
•
População incluída e excluída: todos
O grau de recomendação tem como objetivos dar transparência às
informações, estimular a busca de evidência científica de maior força e auxiliar a
avaliação crítica do leitor, o responsável na tomada de decisão junto ao paciente.
Nível de Evidência Científica por Tipo de Estudo - “Oxford Centre for
14
Evidence-based Medicine” - última atualização maio de 2001
Grau de
Nível de
Tratamento/
Recomendação
Evidência
Prevenção – Etiologia
Diagnóstico
Revisão Sistemática (com
1A
Revisão Sistemática (com homogeneidade)
homogeneidade)
de Ensaios Clínicos Controlados e
de Estudos Diagnósticos nível 1 Critério
Randomizados
Diagnóstico de estudos nível 1B, em
diferentes centros clínicos
A
1B
1C
B
2A
Ensaio Clínico Controlado e Randomizado
com Intervalo de Confiança Estreito
Coorte validada, com bom padrão de
referência Critério Diagnóstico testado
em um único centro clínico
Resultados Terapêuticos do tipo “tudo ou
Sensibilidade e Especificidade
nada”
próximas de 100%
Revisão Sistemática (com homogeneidade)
de Estudos de Coorte
Revisão Sistemática (com
homogeneidade)
de estudos diagnósticos de nível > 2
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Coorte Exploratória com bom padrão de
2B
Estudo de Coorte (incluindo Ensaio Clínico
Randomizado de Menor Qualidade)
Referência Critério Diagnóstico
derivado ou validado em amostras
fragmentadas
ou banco de dados
Observação de Resultados Terapêuticos
2C
(outcomes research)
Estudo Ecológico
3A
Revisão Sistemática (com homogeneidade)
de Estudos Caso-Controle
Revisão Sistemática (com
homogeneidade)
de estudos diagnósticos de nível > 3B
Seleção não consecutiva de casos, ou
3B
Estudo Caso-Controle
padrão de referência aplicado de forma
pouco consistente
C
D
4
5
Relato de Casos (incluindo Coorte ou
Estudo caso-controle; ou padrão de
Caso-Controle de menor qualidade)
referência pobre ou não independente
Opinião desprovida de avaliação crítica ou baseada em matérias básicas (estudo
fisiológico ou estudo com animais)
X – Principais estudos encontrados:
a) Úlcera gástrica – tratamento agudo
• Revisão sistemática com o objetivo de comparar taxas de cicatrização de
úlceras gástricas em pacientes tratados com IBP, drogas antagonistas do receptor
H2 da histamina, ou placebo. As intervenções empregadas nos estudos foram
tratamentos curtos (<6 meses) com IBP (omeprazol, rabeprazol, pantoprazol,
esomeprazol ou lansoprazol), comparado com antagonistas H2 ou placebo. Os
pacientes incluídos foram aqueles com diagnóstico de úlcera gástrica confirmado
endocopicamente; os portadores de úlcera duodenal concomitante ou aqueles
com úlcera gástrica complicada com hemorragia ou perfuração foram excluídos.
Os desfechos avaliados foram melhora ou cicatrização endoscopicamente
confirmadas. A eficácia foi relatada em diferentes períodos de tratamento,
variando de duas a oito semanas. Dezesseis ensaios randomizados (n=3.762)
foram incluídos. Destes, quatro (n=973) compararam IBP e placebo, nove
(n=2,193) compararam IBP e ranitidina e três (n=596), novos IBP (lansoprazol,
pantoprazol ou rabeprazol) com omeprazol. Os resultados foram consistentemente
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menores nos pacientes que receberam placebo, os quais continuaram com
úlceras não cicatrizadas no decorrer do ensaio, sendo a maior taxa de cura em
todos os estudos igual a 39%. As maiores taxas de cura foram observadas com
ranitidina, mas 52% dos pacientes tratados com este medicamento continuaram
com úlcera. Para os que receberam IBP, 67% obtiveram cura até o final do
tratamento. (5)
• Revisão sistemática com o objetivo de avaliar a eficácia de IBP comparada
com placebo e antagonistas H2 na redução das taxas de novos sangramentos,
cirurgia e morte nos casos de sangramento gastrintestinal associados com doença
péptica ulcerosa. Nove ensaios controlados (n=1.829) foram incluídos. O valor de
OR para novos sangramentos indicou redução de 50% para os tratados com IBP
(OR 0,50; IC95% 0,33 a 0,77; p=0,002; NNT 9; IC95% 6 a 13). Para cirurgia os
resultados foram também favoráveis aos IBP (OR 0,47; IC95% 0,29 a 0,77,
p=0,003; NNT 17; IC95% 12 a 35). Para mortalidade, não houve significância para
os tratamentos (OR 0,92; IC95% 0,46 a 1.83, p=0.81; NNT 323, IC95%: 47 a
infinito). (6)
• Revisão sistemática com o objetivo de avaliar a eficácia dos IBP no controle
de sangramento agudo de úlceras pépticas. As medicações IBP, empregadas por
via oral ou intravenosa, foram comparadas a placebo e antagonistas H2. Vinte e
quatro ensaios controlados e randomizados (n = 4.373) foram incluídos. Não
houve diferença quanto à mortalidade por qualquer causa (OR 1,01; IC95% 0,74 a
1,40). Os IBP reduziram significantemente mais as taxas de novos sangramentos
(OR 0,49; IC95% 0,37 a 0,65). IBP reduziram também as indicações cirúrgicas
(OR 0,61; IC95% 0,48 a 0,78). (7)
b) Dispepsia funcional
Revisão sistemática com o objetivo de determinar a eficácia dos IBP na
redução de sintomas em adultos com dispepsia funcional comparado com
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placebo, agentes pró-cinéticos e antagonistas H2. Cinco estudos compararam
omeprazol (10, 20 ou 40 mg por dia) com placebo, um estudo comparou
lansoprazol (15 mg/dia) com placebo e um estudo comparou omeprazol (10 ou 20
mg/dia) com ranitidina (150 mg/dia). O desfecho principal medido foi o número de
pacientes sem sintomas (excelente) ou sintomas leves (bom) após o tratamento
completo. Sete estudos (n=2.957) foram incluídos. Seis ensaios (n=2.368)
compararam IBP com placebo e um ensaio comparou IBP com antagonista H2.
Em cinco dos seis ensaios, os números foram informados pelos autores e no sexto
este número foi estimado pelos revisores com base nos resultados das medidas
de efeito apresentadas. IBPs foram mais efetivos que placebo (OR 1,81; IC95%
1,49 a 2,20) para o desfecho excelente. Para os resultados excelente e bom
agregados, o valor de OR foi 1,53 (IC95% 1,29 a 1,81) em favor dos IBP. Apenas
um estudo comparou IBP e antagonistas H2 e o resultado não foi significante para
resultados bom e excelente (OR 1,01; IC95% 0,72 a 1,43 e OR 1,38; IC95% 0,92
a 2,01, respectivamente). Não houve diferença significante nos três estudos que
compararam efeitos adversos entra IBP e placebo (OR 0,97; IC95% 0,68 a 1,39).
Os resultados foram também significantemente favoráveis aos IBP quando os
artigos foram classificados de acordo com a qualidade. (8)
c) Refluxo gastroesofágico
• Revisão sistemática com o objetivo de estimar as taxas de cicatrização e
recidiva no tratamento agudo e na manutenção de pacientes com DRGE com IBP
lansoprazol, rabeprazol e pantoprazol comparados com omeprazol, ranitidina e
placebo. Um total de 41 ensaios randomizados (n=11.237) foram incluídos nesta
revisão, 26 (n=6.797) para quadros agudos e 15 (n=4.440) em tratamentos de
manutenção. Para os casos agudos, a taxa global de resolução da azia em quatro
semanas, para os novos IBP, quando comparados ao omeprazol não foi
significantemente diferente(OR 1,02; IC95% 0,94 a 1,11). Houve diferença
favorável aos IBP (todos) quando foram comparados com ranitidina (OR 1,53;
IC95% 1,37 a 1,72). Para a manutenção, as taxas de recidiva com lansoprazol
foram menores que aquelas obtidas com ranitidina ou placebo e não diferentes
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das obtidas com omeprazol. As taxas de recidiva também foram menores para os
IBP (todos) quando comparados com placebo ou ranitidina (P<0.05). A taxa de
cura endoscópica foi de 87% para os tratados com os novos IBP após 12 meses;
40% para ranitidina e 28% para placebo. (9)
• Ensaio controlado e randomizado multicêntrico (n=1.176) comparando a
eficácia de 20mg de esomeprazol e 20 mg de omeprazol, em pacientes com
esofagite erosiva (EE) diagnosticada endoscopicamente e sorologia negativa para
Helicobacter pylori. As tábuas cumulativas de vida para cicatrização em oito
semanas foram semelhantes (esomeprazol - 90,6%; IC95% 88,1% a 93% e
88.3%; IC95% 85,5% a 91,0% - omeprazol). Os medicamentos foram comparáveis
quanto à tolerabilidade. (10)
• Revisão sistemática incluindo 22 ensaios randomizados (n=8.402) com o
objetivo de comparar a eficácia em tratamentos curtos com IBP, antagonistas H2 e
pró-cinéticos em adultos com RGE sintomático e ausência de DRGE endoscópica
(ausência de esofagite erosiva à endoscopia). Nos casos de tratamento empírico,
a remissão da pirose foi maior com IBP (RR 0.37; IC95% 0,32 a 0,44 em dois
ensaios), maior para os antagonistas H2 em outros dois (RR 0,77; IC95% 0,60 a
0,99) e melhor para os pró-cinéticos em um (RR 0.86; IC95% 0,73 a 1,01). Em
comparações diretas, os IBP foram superiores aos antagonistas H2 em cinco
ensaios (p < 0.05) e do que os pró-cinéticos em dois (RR 0,53; IC95% 0,32 a
0,87). (11)
d) Úlcera péptica, doença do refluxo gastroesofágico e erradicação H.
Pylori
• Revisão sistemática com 41 ensaios randomizados com o objetivo de
comparar a eficácia de IBP no tratamento de curta duração de DRGE (16
ensaios), úlcera péptica (9 ensaios) e infecção por H. pylori (9 ensaios).
Esomeprazol na dose de 40mg foi superior a omeprazol 20mg no tratamento da
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DRGE e da úlcera péptica, mas não para a erradicação do H. pylori. Para todas as
demais comparações entre IBP novos comparados ao omeprazol, não houve
diferença significante para os resultados.
Comentários dos revisores: os casos em que o esomeprazol foi superior ao
omeprazol, a dose empregada para o primeiro foi o dobro da empregada para o
segundo, portanto eventuais diferenças entre os IBP devem-se provavelmente a
diferenças nas doses empregadas. (12)
• Revisão sistemática para determinar a efetividade de intervenções na
prevenção da toxicidade gastrintestinal alta causada pelo uso de AINE
(antiinflamatórios não esteróides). Foram selecionados 40 ensaios randomizados
empregando análogos de prostaglandinas (AP). Antagonistas H2, ou IBP. Todas
as doses empregadas de misoprostol reduziram significantemente o risco de
úlceras com diagnóstico endoscópico. A dose de 800 ug/dia foi superior a 400
ug/dia (RR=0,17 e RR=0.39, respectivamente), p=0.0055). Não foram observadas
diferenças entre as doses nos casos de úlcera duodenal. Misoprostol foi causa de
diarréia, especialmente nas doses mais elevadas. Doses padrão de antagonistas
H2 também foram efetivas em reduzir o risco das úlceras duodenais (RR=0,36;
IC95% 0,18 a 0,74), mas não das úlceras gástricas (RR=0,73; IC95% 0,50 a 1,09).
Doses dobradas de antagonistas H2 e IBP foram efetivas em reduzir a ocorrência
de úlceras duodenais e gástricas (RR=0,44; IC95% 0,26 a 0,74 e RR=0,40; IC95%
0,32 a 0,51, respectivamente) e foram melhor toleradas que o misoprostol. (13)
e) Interações medicamentosas
• A freqüência das interações medicamentosas e efeitos adversos das drogas
pantoprazol, omeprazol e lanzoprazol foram estudadas com dados obtidos das
bases de dados do FDA (International Medical Statistics health database). As
interações antagonistas com a vitamina K, embora raras, foram as mais
encontradas, 0,09 por milhão para o omeprazol e 0,11 por milhão para lansoprazol
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e pantoprazol. As interações com benzodiazepínicos ou fenitoína foram ainda
mais raras, sendo relatadas em menos de 10 pacientes para cada droga inibidora
de bomba de prótons. Para o medicamento pantoprazol a freqüência destes
efeitos não foram menores do que para o lanzoprazol e omeprazol. (15)
•
A possível ocorrência de níveis mais altos de omeprazol e pantoprazol em
pacientes que fazem uso destas medicações quando usadas associadamente com
claritromicina no tratamento de infecções por Helicobacter pylori em pacientes
portadores de úlcera gastroduodenal e as possíveis efeitos adversos advindos de
interações com outras drogas foram os objetivos dos autores deste ensaio clínico.
As alterações cinéticas e metabólicas ocorridas após o uso das associações
omeprazol/clarithromicina foram comparadas com as ocorridas após o emprego da
associação pantoprazol/clarithromicina em oito voluntários saudáveis. O estudo foi
do tipo crossover, controlado e randomizado, a idade dos sujeitos incluídos foi de
25-34 anos, todos eram homens e todos EM para CYP2C19. O estudo teve a
duração de sete dias, com um intervalo de 14 dias (washout) para o reinício com a
alternância das drogas (crossover). As drogas foram empregadas nas doses de
20mg duas vezes ao dia para omeprazole, ou 40mg duas vezes ao dia para o
pantoprazol, sempre associados a 500mg de claritromicina. A cinética da
claritromicina não alterada foi avaliada ao final de cada um dos períodos. O
clearance e o volume de distribuição do omeprazol foram reduzidos em 75% e
56% respectivamente após a administração da droga associada à claritromicina.
Não foram observadas alterações na cinética do pantoprazol. A cinética da
claritromicina não se alterou com o emprego de qualquer uma das drogas. (16)
Comentários dos revisores: Ensaio experimental para avaliar alterações
farmacocinéticas realizado em pacientes voluntários saudáveis (estudo fase 1). O
resultado encontrado precisa ser correlacionado com desfechos clínicos para que
se torne relevante.
10
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Sistema Unimed
•
O objetivo deste estudo foi avaliar a farmmacologia dos IBP e rever de
modo breve estudos comparativos deste grupo de medicamentos. Embora
omeprazol, lansoprazol, pantoprazol e rabeprazol compartilhem uma mesma
estrutura química (todos são benzimidazóis com substituições) e um mesmo
mecanismo de ação (inibição da H+/K+-adenosino trifosfatase [ATPase]), cada um
pode diferir dos demais quanto à farmacologia clínica. Nos ensaios clínicos
comparativos encontrados pelos autores no MEDLINE, os IBP administrados uma
vez por dia resultaram em cicatrização endocópica de úlceras duodenais após
quatro semanas de tratamento; em mais de 90% para os casos de úlcera gástrica
após seis semanas de tratamento; e em mais de 90% para os portadores de RGE
erosivo após oito semanas de tratamento. A manutenção do tratamento com
doses diárias tem se mostrado um método efetivo de impedir recidivas de RGE.
Os IBP também inibem o crescimento do Helicobacter pylori e, quando
adminsitrados em combinação com antibióticos, resultam no melhor tratamento
para a erradicação desta bactéria. Rabeprazol leva a um bloqueio mais rápido da
H+/K+-ATPase do que os demais e, comparado com omeprazol, a um maior efeito
sobre o pHH intragástrico após a primeira dose. Omeprazol e lansoprazol têm um
maior potencial de interação como drogas do que pantoprazol e rabeprazol. Os
autores concluem que a eficácia das várias drogas do grupo dos IBP é semelhante
e que as possíveis diferenças farmacológicas entre eles devam ser lembradas
quando da escolha de um regime terapêutico. (17)
XI - Discussão: Drogas do grupo dos IBP são amplamente usadas. No Canadá
(18) entre os anos de 2003 e 2004, as prescrições aumentaram 15%, passando de
10,8 milhões para 12,4 milhões. Tanto o uso abusivo como o sub-uso destes
medicamento continua a existir e os custos associados a isto são consideráveis. A
agência canadense para drogas e tecnologias em saúde (CADTH) publicou um
documento em 2007 (18) no qual procura identificar e promover as melhores
estratégias para o emprego dos IBP com base nas melhores evidências
disponíveis. Os ensaios clínicos não mostram diferenças clínicas entre as diversas
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drogas deste grupo farmacológico no tratamento das doenças associadas à
produção de ácido pela mucosa gástrica. Não há evidências também para o
emprego de doses mais elevadas dos que as preconizadas para o tratamento da
DRGE. O pantoprazol foi lançado no mercado em 2000 sob forte campanha de
marketing que buscava distingui-lo dos demais por apresentar menores interações
medicamentosas. Todos os IBP são metabolizados no fígado pelas enzimas do
sistema citocromo P450 e não há evidências de que o pantoprazol utilize outras
vias metabólicas. Embora possam existir diferenças quanto às interações
medicamentosas entre os integrantes do grupo dos IBP, não foram encontrados
estudos clínicos fase 3 que demonstrem a relevância clínica destes achados.
XII – Conclusões da Revisão:
1. Todos os representantes IBP apresentam eficácia clinica semelhante
(4,5,10,12)
2. Benefício definido:
a) IBP são superiores aos anti H2 e misoprostol no tratamento de lesões
(úlceras) gastrintestinais induzidas por AINE(4);
b) IBP apresentam eficácia semelhante aos anti H2 e misoprostol na
prevenção e na terapia de manutenção de lesões gastrintestinais induzidas por
AINE (4,13)
c) IBP são superiores a placebo e aos antagonistas H2 na cicatrização de
úlceras pépticas (5)
d) IBP são superiores a placebo e aos antagonistas H2 na redução da chance
de novos sangramentos e de cirurgia em úlceras sangrantes, mas não alteram a
mortalidade (6,7)
e) IBP são superiores aos anti H2 e a placebo no tratamento e manutenção da
doença do refluxo gastroesofágico, tanto no alívio dos sintomas esofagianos como
dos extra-esofagianos (9)
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3. Benefício questionável:
a) No tratamento de sintomas dispépticos e na dispepsia funcional, os
benefícios dos IBP parecem promissores, mas são semelhantes aos dos anti H2
(4, 8, 11)
4. Provável ineficácia
Na profilaxia de úlcera de estresse o uso de anti-ulcerosos (inibidores de
bomba de prótons, bloqueadores H2, sucralfato) apresenta evidências conflitantes
e parece não trazer benefícios em relação à redução do risco de sangramento
digestivo quando comparado ao placebo. O risco de infecção nosocomial também
apresenta evidências conflitantes com alguns estudos demonstrando aumento do
risco com o uso de anti-ulcerosos. Portanto, na profilaxia rotineira de ulcera de
estresse o uso de anti-ulcerosos não estaria justificado, mas sim o controle dos
fatores de risco modificáveis (hipovolemia, desnutrição, anemia, sepse e
hipoalbuminemia).
XIII – Bibliografia:
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Proton Pump Inhibitor Project Overview: Summaries. Volume 1, Issue 1 March 2007
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Câmara Técnica Nacional de Medicina Baseada em Evidências
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