Hemato 5 - Anemias Megaloblásticas.
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Aula do dia 07 de abril de 2011 Prof. Ramon Gorgot ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS A anemia megalobástica significa que existem blastos ou eritoblastos grandes dentro da medula óssea. As anemias macrocíticas têm o mesmo significado, porém neste caso as células estão circulando. Na anemia macrocítica as células estão na circulação. Na anemia megaloblástica as células estão na medula. A diferença é a fase de maturação e o tamanho. As anemias megaloblásticas são causadas por defeito na síntese do DNA em células precursoras da medula óssea. São causadas por deficiência de vitamina B12 e ácido fólico, que são substâncias essenciais para a síntese de DNA. A anemia megacariocítica é o aumento dos megacariócitos, é diferente das anemias megaloblástica e macrocítica. A vitamina B12 e o ácido fólico têm importante função na duplicação da célula, ou seja, na síntese de DNA e duplicação celular. Elas entram na rota metabólica sendo importantes na divisão celular. O mecanismo de ação não é tão importante neste momento, apenas deve-se considerar sua importância na divisão celular. Vitamina B12 e ácido fólico são complementares, eles utilizam uma via comum. Para ocorrer a duplicação, é necessário que as duas estejam presentes, tanto a vitamina B12 quanto o ácido fólico. A vitamina B12 é encontrada principalmente em carne bovina, mas também em outros tipos de carne, assim como leite e ovos. Ela é “termo-estável”, ou seja, a carne pode ser batida, cozinhada ou fervida e a vitamina não se altera. Diferentemente, o ácido fólico é encontrado nas verduras e legumes, e é considerado “termo-lábil”, ou seja, se cozinhado perde-se a qualidade do ácido fólico como vitamina a ser incorporado no nosso metabolismo. A necessidade diária destes nutrientes é pequena (aproximadamente 1 micro-grama por dia). As reservas de vitamina B12 e ácido fólico no organismo humano são bastante distintas, sendo que elas se mantêm por cerca de 5 anos (vitamina B12) após a absorção e 3 meses (ácido fólico). Isto é, se a pessoa parar de consumir carne ou parar de absorver vitamina B12 por algum motivo, ainda resta no organismo uma reserva suficiente para os próximos 5 anos. Com relação ao ácido fólico, estas reservas são mais curtas e podem chegar a até 3 meses apenas. Existe uma diferença significativa entre as reservas destes compostos. O ácido fólico também pode ser utilizado em gestantes ou em mulheres que desejam engravidar, sendo utilizado como conduta de rotina nos sistemas de saúde. Estudos mostram que o uso de ácido fólico 3 meses antes da concepção ou durante a gravidez previnem máformações congênitas. O ácido fólico tem seu uso indicado como preventivo para evitar formação de anormalidades congênitas. Para a absorção de vitamina B12 é necessário que tenha o chamado fator intrínseco, que é produzido pelas células parietais do estômago. Doenças que atacam o estômago, onde deixem de ter as células parietais e assim acaba a produção de secreção intra-luminal, poderão interromper a produção de fator intrínseco. O fator intrínseco é produzido a partir de um estímulo (secreção). Para a vitamina B12 ser absorvida, ela formará um complexo junto ao fator intrínseco que será absorvido na mucosa ileal, onde estão receptores para este complexo. A cobalamina (vitamina B12) liberada do complexo penetra na mucosa unida a uma proteína celular que permite sua interiorização. Após, é liberada e cedida ao plasma. No trato digestivo, a vitamina B12 e o fator intrínseco irão se unir no estomago. E a cobalamiona será absorvida nos últimos 30cm do íleo. Se não houver a ligação da cobalamina com o fator intrínseco, não haverá a absorção no íleo. A transcobalamina que passa, pega a cobalamina localizada dentro da célula, mas para passar a cobalamina da luz do intestino para dentro das células intestinais que vão liberar cobalamina, é feito através do fator intrínseco secretado pelas células parietais do estomago. A ausência do fator intrínseco causada por doença autoimune, ou seja, existe um anticorpo contra o fator intrínseco ou contra a célula parietal, nós chamamos de anemia perniciosa. A anemia perniciosa é uma anemia megaloblástica. A anemia perniciosa é um quadro onde especificamente o mecanismo da diminuição do fator intrínseco é causado por doença auto-imune, contra a célula parietal. A retirada total do estomago provoca ausência de fator intrínseco, porém este quadro não caracteriza uma anemia perniciosa porque não existe a doença auto-imune. Quando existem outras razões para ausência do fator intrínseco, que não a produção de anticorpos contra a célula parietal e contra o fator intrínseco, não se chama de anemia perniciosa. Quando suspeita de anemia perniciosa, pode ser solicitado exame laboratorial de dosagem de anticorpo anti célula parietal (mais barato e mais disponível) ou anti fator intrínseco. Ambos exames fazem o mesmo diagnóstico. O transporte da vitamina B12 é feito pela usa proteína carreadora, a transcobalamina II. Recém nascidos com deficiência congênita de transcobalamina II provocarão uma anemia megaloblástica severa. Quando acontecer este quadro (muito raro), deve-se realizar pesquisa de deficiências de vitaminas ou então solicitar alguns exames genéticos (muito caros). Não é rotina pedir exame que comprove a ausência de transcobalamina. A vitamina B12 é essencial para a produção normal das células do sangue e a função do tecido nervoso. A vitamina B12 participa de todas as rotas metabólicas em que há duplicação celular. Ela é importante tanto para a célula sanguínea quanto para a célula neurológica, sendo mais importante para a célula do sangue porque se duplica mais rapidamente. Por exemplo, a formação de leucócitos demora 6 horas, hemáceas leva 4-5 dias, plaquetas até 3 dias. O tecido que mais sofre na ausência da vitamina B12 é o tecido medular e por isso que o quadro mais comum são as anemias. Em células periféricas do tecido neurológico, a vitamina B12 atua importantemente em células do tecido com a função de proteção, localizando-se externamente ao tecido neurológico protegendo-o. Quando se perde a vitamina B12, perde-se esta capa protetora do tecido neurológico e consequentemente temos muita sintomatologia neurológica. Isto tornase bem importante porque nunca se deve usar ácido fólico no tratamento de uma anemia megaloblástica, pois se houver deficiência de vitamina B12, a anemia será tratada (são da mesma rota metabólica) e vai melhorar o quadro de anemia, porém permanecerá o problema neurológico. A anemia é tratada mas o problema neurológico é agravado. Se ocorrer o contrario e der vitamina B12 em quem tem ácido fólico, não causa nenhuma intercorrência. Então, ácido fólico em paciente com deficiência de vitamina B12 pode ocasionar uma neurite periférica bem severa, com perda motora e hipo ou hiperreflexia. Os folatos são substâncias amplamente distribuídos nos alimentos vegetais e animais, podem ser destruídos pelo calor durante a preparação dos mesmos. A dieta normal deve conter 200-400mg/dia, sendo a necessidade diária de 200-300mg/dia (quantidades maiores são necessárias na gravidez e lactação). Geralmente as várias formas de folato são absorvidas na metade superior do intestino delgado. A vitamina B12 é absorvida no íleo. Doenças que acometem o intestino delgado e/ou o íleo podem causar deficiência desses dois tipos de vitamina (B12 e folato). Do ponto de vista cirúrgico, existem quadros clínicos de pacientes que sofreram agressão ou ferimento por arma de fogo e houve retirada de parte do intestino. O paciente recupera-se bem e apresenta um bom estado geral, com exames normais, e alguns anos depois (5 anos, no caso da vitamina B12) surge um quadro de anemia. Na consulta, sempre deve-se investigar possíveis causas de anemia, uma anamnese bem detalhada e investigada pode auxiliar na determinação do diagnóstico e agilizar a utilização do melhor tratamento a ser indicado. Exame físico também pode ser determinante porque na inspeção da pele pode aparecer uma cicatriz e ao investigar a origem desta, pode surgir a historia de o paciente ter sofrido um assalto, foi baleado e teve parte do intestino retirado. Assim, pode-se que ele traga o laudo de hospitalização e da cirurgia realizada para confirmar a história. Também necessitam atenção diferenciada pacientes vegetarianos. Eles possuem deficiência de vitamina B12, normalmente nessa faixa de 5 anos ou mais. As vezes o vegetariano faz uso de alguma outra vitamina ou então nos restaurantes do gênero é comum haver acréscimo de vitamina no preparo do alimento. No passado, quando não existiam casas especializadas em alimentação vegetariana, era mais comum casos de anemia nesta população. Hoje, porém, existem meios mais práticos de evitar tal quadro. A retirada de parte do estômago como procedimento de emagrecimento é um caso mais atual para causar anemia. Ao retirar o estômago, retiram-se também as células parietais do estômago e consequentemente não haverá produção de fator intrínseco e isto produzirá um quadro de anemia em alguns anos, normalmente 5 anos que é o tempo que dura a reserva de vitamina B12 no nosso organismo. Para corrigir uma anemia causada por deficiência de vitamina B12 ou por deficiência de ácido fólico, não se utiliza sulfato ferroso. Se usa a vitamina deficiente em questão. Sulfato ferroso é utilizado em anemia ferropriva, que não é causada por deficiência de vitamina B12 ou de ácido fólico. Se o paciente não possuir estomago, a reposição não deverá ser feita através de comprimidos. A reposição de vitamina deverá ser feita por via injetável. É o caso do paciente que retirou o estômago e 5 anos depois, apareceu caso de anemia. Não havendo estomago, não haverá a produção de fator intrínseco e a absorção da vitamina B12 também não ocorrerá. Retirada do íleo (tumores, doença de Crohn necrosante) também produzirá anemia porque é neste local que a cobalamina (vitamina B12) é absorvida. A necessidade diária de vitamina B12 em nosso organismo é 1 micro-grama por dia para formar sangue. No Brasil, existem disponíveis para comercialização medicamentos com 1000 e 5000 unidades de vitamina B12. Nos EUA está disponível 100 unidades. O organismo absorve a parcela desejada e o resto é eliminado na urina e fezes. Quando utilizada por injeção via intra-muscular, a vitamina B12 é absorvida diretamente pela transcobalamina. Na ausência da rota oral de absorção, o músculo disponibiliza a cobalamina para a transcobalamina. A transcobalamina passa pelo capilar no músculo e pega a cobalamina, levando-a até a medula para ocorrer a formação de sangue. É por esta razão que, não havendo estomago ou íleo, tem que adotar a via injetável. Paciente vegetariano por usar comprimido via oral normalmente porque ele tem toda a via intestinal normal, não apresentando problemas de absorção. São causas comuns de deficiência de cobalamina a anemia perniciosa (uma falência gástrica que ocorre por ausência da secreção de fator intrínseco e a não absorção da vitamina B12) e a gastrectomia total (por emagrecimento ou retirada de tumor, ocorre perda das células parietais produtoras de fator intrínseco). Normalmente é recomendado a pacientes que realizam gastrectomia, que façam reposição vitamínica. A doença de Crohn apresenta um quadro de diarréia crônica e dor abdominal, é uma doença auto-imune que provoca inflamação no íleo deixando-o inflamado e friável. O tratamento da doença de Crohn, em muitas vezes não melhora tanto a absorção quanto poderíamos imaginar. Usa-se antiinflamatórios, corticoides. Não é muito fácil mexer no íleo e nem é muito recomendável, pois o procedimento pode agravar ainda mais o quadro do paciente. A bactéria Diphyllobothrium latum é encontrada em peixes na região da Noruega, em águas geladas, mas por aqui não é encontrada. No início do século XIX era bastante comum em populações de hospícios na França, pois se alimentavam da variedade de peixe que carregava esta bactéria. A anemia causada por esta bactéria é bastante relatada na literatura porque foi muito estudada pela escola francesa de hematologia, referência e modelo da escola brasileira. A anemia perniciosa é uma doença auto-imune que ocorre por ausência de fator intrínseco secretado pelas células da mucosa gástrica que secretam também ácido clorídrico. Anticorpos contra as células parietais do estômago podem levar a atrofia, ocasionando a diminuição da secreção de fator intrínseco. O quadro clínico das anemias megaloblásticas é comum ao das outras anemias: cansaço e palidez. Existem algumas particularidades e a principal delas é a atrofia de papila da língua, sendo que o exame da língua muitas vezes é negligenciado durante a consulta. Em casos de anemia, é importante realizar um exame da língua. Outros sintomas mais específicos são: ardor lingual (a língua fica ressequida, rachada), parestesias, sintomas neurológicos como dificuldades de locomoção, hiperreflexia ou hipo, perturbação mental e até demência. É mais comum na raça branca. Paciente que se apresenta com anemia, descoloração de língua, hipo ou hiperreflexia de membros e VCM alto no hemograma, estes achados já caracterizam um quadro de anemia megaloblástica clássica. O exame físico e a entrevista bem feitos são muito importantes para determinar diagnóstico e, em alguns casos, tornam desnecessária a realização de mais exames. No diagnóstico laboratorial, o primeiro indicador a ser observado é a hemoglobina, que deve estar baixo. Nesse caso, o VCM deve estar alto e é o segundo parâmetro mais importante na identificação da anemia megaloblástica. O hematócrito deve estar baixo assim como o número de hemácias também. As hemácias deverão estar bastante baixas (desproporcionalmente baixas) porque elas são grandes e então existem poucas delas. Os eventos ocorrem numa mesma proporção. Por exemplo, numa anemia microcítica, encontraremos o contrário, um VCM baixo e um grande número de células (que são de tamanho pequeno). Quando, no hemograma, aparecer VCM baixo e quadro de anemia, ainda não deve ser introduzido tratamento com utilização de vitamina B12. Deve-se aprofundar a história porque existem outros quadros clínicos que apresentam estas características, como por exemplo tratamento de quimioterapia. Metrotexate também provoca estas alterações. Outros quimioterápicos e mielodisplasia também. É preciso rastrear detalhes da própria história do quadro clinico, como doenças gástricas, intestinais como diarreia crônica, alguma doença inflamatória intestinal. Quadro clínico sem achados característicos destas alterações e sem quimioterapia, é indicativo de iniciar a utilização de vitamina B12. A deficiência de vitamina B12 provoca diminuição de leucócitos e de plaquetas, pois a rota metabólica do megacariócito e do blasto que faz a leucócito é a mesma. Na realidade, “cai” toda a medula. Haverá macrocitose e a medula estará toda caída. Pode-se imaginar que está havendo uma síndrome mielodisplásica. Porém é comum não aparecer leucopenia e plaquetopenia, apresentando dados normais começando apenas uma anemia. Depende da fase em que estiver, pois normalmente quando há leucopenia e plaquetopenia, é porque a anemia está instalada há mais tempo. No diagnóstico diferencial, deve-se atentar para quadros de deficiência de ácido fólico, deficiência congênita de transcobalamina (proteína transportadora da vitamina B12), síndrome mielodisplásica e leucemias (quando apresenta pancitopenia). Em alguns casos de deficiência de transcobalamina II, o diagnóstico é feito por exclusão porque a transcobalamina é difícil de dosar. As leucemias que apresentam muita queda também podem ser confundidas. Numa paciente da santa casa, com quadro de deficiência de vitamina B12, foi pedida dosagem de B12 sérica e o resultado apresentou leucopenia. As leucemias apresentam leucocitose, não leucopenia. A leucopenia é uma diminuição dos glóbulos brancos. A suspeita maior era deficiência de vitamina B12, que apareceu normal no exame. Investigou-se, então, a medula óssea e descobriu-se uma leucemia chamada leucemia aleucêmica, uma leucemia que não apresenta blastos circulantes, o blasto é grande e não consegue sair da medula. No tratamento, nunca deve-se tratar paciente com quadro de macrocitose usando ácido fólico sem ter certeza de que está faltando vitamina B12, pois pode acarretar sintomas neurológicos. Por utilizarem a mesma rota, usa-se a dosagem sérica de vitamina B12 e ácido fólico para determinar qual esta deficiente. A transcobalamina transporta a vitamina B12 e o transportador de ácido fólico carrega o ácido fólico, sem que um provoque interferência no transporte do outro e nem na rota metabólica. Se tratar um paciente com deficiência de vitamina B12 utilizando ácido fólico, haverá uma sobrecarga de ácido fólico e isto provocará interferência na duplicação da célula pelo uso de ácido fólico dando um salto na rota metabólica, sem ter a cianocobalamina junto. É preciso ter cianocobalamina e ácido fólico juntos para agir. Normalmente elas estão juntas agindo, mas pode haver duplicação celular somente com uma, principalmente ácido fólico, e assim surgem problemas neurológicos. O tratamento baseia-se no uso de injeções intra-musculares de vitamina B12, dose de 1000 ou 5000 micro-gramas por dia durante 1 semana, após usar uma vez por semana durante 4 semanas e, após, 1 vez ao mês. Em 3 a 4 dias já ocorre a crise reticulocitária em resposta ao tratamento. Geralmente os sintomas neurológicos são reversíveis. Dependendo da causa (como gastrectomia a partir de anemia), o tratamento é de uso contínuo. Como existe uma reserva que dura 5 anos, durante este período não haverá anemia, mas a anemia seguinte a esse período necessita tratamento. Quando não existe anemia, não adianta usar vitamina B12 porque o organismo não forma reserva. Este é o problema da vitamina B12 e é por isso que tem que tomar sempre. Não ocorre sobrecarga porque utiliza somente 1 micro-grama por dia, e o restante é eliminado na urina e nas fezes sem causar problemas ao organismo. Não acumula, não forma reserva e é por isso que tem que usar para sempre. A vitamina B12 fica estocada principalmente em macrófagos no fígado, no próprio sangue, no músculo, basicamente nas células reticulares. Outros tipos de anemias megaloblásticas por deficiência de vitamina B12: (o professor não falou nada sobre estes tipos de anemias, passou direto, mas estavam em 2 slides) 1. Gastrectomia: a anemia megaloblástica aparece por deficiência de fator intrínseco. 2. Má-absorção intestinal: presente nas diarreias crônicas, esteatorréias, tumores intestinais. 3. Secundária ao aumento da utilização: ocorre em síndromes mieloproliferativas, anemia hemolítica, pode ocorrer também na gestação. 4. Anemia por deficiência de absorção da vitamina B12 ao nível do íleo: é uma doença congênita. 5. Anemia megaloblástica por deficiência congênita de transcobalamina II. Anemia megalobástica por deficiência de ácido fólico: é mais frequente que as anemias megaloblásticas por deficiência de vitamina B12. O ácido fólico é encontrado na alimentação normal e suas reservas podem servir por 3 meses. Os folatos são absorvidos na parte proximal do intestino delgado e o composto é armazenado no fígado, podendo ser cedido ao intestino pela via biliar para manter o nível de folato (ciclo êntero-hepático). Causas de deficiência de ácido fólico: má absorção, déficit de ingestão, alcoolismo (bloqueia o ciclo êntero-hepático e diminui a ingestão), gestação (muito frequente) e anemias hemolíticas (os dois últimos por aumento do consumo). No alcoolismo, o uso da bebida faz com que ocorra uma diminuição da alimentação. Como as reservas de ácido fólico duram 3 meses, falta mais cedo ácido fólico. Acaba havendo um déficit de ingestão. Além deste quadro, existe uma interferência direta em nível hepático na rota metabólica do ácido fólico onde existe também o aproveitamento da vitamina B12. O alcoolismo provoca deficiência de folatos também através do bloqueio do ciclo ênterohepático. O alcoolista pode apresentar duas razões para deficiência dos folatos: por ação direta do álcool ou por diminuição da ingesta. Paciente alcoolista tem as células macrocíticas. Aliás, é bem comum realizar diagnóstico de alcoolismo em pacientes que vão a consultório pedir exames laboratoriais de revisão, pois em paciente alcoolista aparece macrocitose no hemograma. Outras causas são as anemias hemolíticas muito graves, pois elas exigem um consumo muito alto de ácido fólico. Como o estoque é muito pequeno, acaba causando quadros de anemia ou ainda agravando uma anemia já instalada. Todos os medicamentos que interferem de alguma forma na rota metabólica do ácido fólico devem ter discutido o seu uso ou não, devido ao perigo de causar outras patologias junto ao quadro anêmico. Existem alguns anti-convulsivantes que fazem isso. A principal droga que entra direto na rota metabólica é o metrotexate (usado em doses baixas no tratamento da artrite reumatóide). Sais de ouro também são usados no tratamento da artrite reumatoide. O diagnóstico laboratorial é baseado na dosagem de ácido fólico no sangue (valores normais: 6-20mg/dl). O hemograma indicará anemia macrocítica e geralmente pode haver diminuição da contagem de todos os elementos do sangue, o VCM também pode estar elevado. O médico deverá pesquisar a dieta do paciente e as características da doença que estão causando. A anemia megaloblástica por si só, assim como a anemia ferropriva, não é uma doença. Tem que procurar de onde ela está vindo, a razão de ela estar acontecendo. Tem que investigar se a patologia vem do colo, do intestino, do estomago, tem que verificar de onde vem a doença. Diferente do que ocorre na anemia por deficiência de vitamina B12, na anemia por deficiência de ácido fólico geralmente não ocorre quadro neurológico, exceto quando presente alcoolismo. O diagnóstico diferencial também inclui síndrome mielodisplásica e leucose (quando ocorrer pancitopenia). O tratamento consiste na administração de ácido fólico por via oral na dose de 1mg/dia (comprimidos são normalmente de 5mg) e a crise reticulocitária ocorre em 4-5 dias. Além de comprimidos, também existe a fórmula em gotas e, ainda, o ácido fólico pode ser manipulado. A vitamina B12 é difícil de ser manipulada (tem pouco resultado e não pode ser manipulada na forma injetável), diferentemente do ácido fólico.
