morfologia e solubilidade da mistura hpmc/pva na

MORFOLOGIA E SOLUBILIDADE DA MISTURA HPMC/PVA
NA PRODUÇÃO DE GRÂNULOS PARA LIBERAÇÃO
CONTROLADA DE TEOFILINA
1
*Venina dos Santos, 2Valéria W. Angeli, 2Kellen C. B. de Souza, 1Gláucio A. Carvalho,
2
Juliana S. Fávero, 2Diogo S. Miron, 1Rosmary N. Brandalise
1*
Centro de Ciências Exatas e Tecnologia (CCET) – [email protected]
2
Centro de Ciências da Saúde (CECS)
Universidade de Caxias do Sul, Caxias do Sul, RS
A busca por terapias que visem à diminuição dos efeitos adversos de alguns fármacos é um dos objetivos a serem
alcançados no desenvolvimento de novas formas farmacêuticas. Os principais componentes para formulações de
revestimento, por película, são poliméricos. O fármaco utilizado no estudo foi a teofilina. Esse trabalho se propôs
avaliar a morfologia e a característica de solubilidade dos polímeros Hidroxipropil metil celulose(HPMC), Poli(álcool
vinílico)(PVA) e da mistura HPMC/PVA-25/75 em meios que simulam pH de fluido intestinal e estomacal. Grânulos
foram desenvolvidos com teofilina e HPMC/PVA-25/75, com posterior desenvolvimento de cápsulas. As cápsulas
produzidas atenderam os limites de variação descritos na literatura. Foi possível observar, na composição HPMC/PVA25/75, sinergismo entre os componentes da mistura. O uso do PVA, em maior quantidade na mistura, permite o
controle da solubilidade nos meios estudados, além de ser um polímero solúvel em água o que torna o processo de
recobrimento uma tecnologia limpa quando comparada com o recobrimento convencional.
Palavras-chave: HPMC, PVA, solubilidade, fluidos biológico, teofilina.
Morphology and solubility of blend HPMC/PVA
in production granules for controlled release of theophillin
The search for therapies aimed at reducing the adverse effects of some drugs is one of the goals to be achieved in the
development of new pharmaceutical forms. The main components for formulations of film coating are polymeric. The
drug used in the study was theophiIlin. This work is proposed to evaluate the morphology and the characteristic
solubility of the polymer hydroxypropyl methyl cellulose(HPMC), poly(vinyl alcohol) (PVA) and blend HPMC/PVA25/75 in ways that simulate pH of intestinal fluid and stomach. Granules were developed with theophiIlin and
HPMC/PVA-25/75 with further development of capsules. The capsules are produced in accordance with the limits of
variation described in the literature. It was observed in the composition HPMC/PVA-25/75, synergism between the
components of the blend. The use of PVA in greater quantity in the blend allows the control of the solubilization in the
media studied, besides being a water-soluble polymer which makes the process of coating a clean technology when
compared to conventional coatings.
Keywords: HPMC, PVA, solubility, biological fluids, theophillin
Introdução
Muitos sistemas de liberação de fármacos são poliméricos, a rede polimérica forma a matriz
para o encapsulamento e subseqüente liberação controlada de fármacos.[1] O mecanismo e a cinética
de liberação de fármacos são dependentes das propriedades de solubilidade, inchamento e erosão do
polímero. Para fármacos solúveis em água, a liberação ocorre predominantemente por difusão com
uma contribuição limitada da erosão da matriz e difusão anômala, resultado da relaxação das
cadeias poliméricas.[2] Diferentes formas farmacêuticas de uso oral podem ser preparadas
objetivando liberação imediata do fármaco no sistema gastrintestinal, ou para que o mesmo tenha o
seu tempo de liberação controlado. O perfil de liberação do fármaco no organismo pode ser
controlado utilizando-se misturas poliméricas com diferentes solubilidades em pH de fluidos
biológicos.
O hidroxipropil metil celulose(HPMC) é amplamente usado como polímero na liberação
controlada de fármacos[3-6], devido a sua aceitabilidade, a variedade de viscosidades. O poli(álcool
vinílico)(PVA) tem sido estudado na liberação de fármacos, e a alta porcentagem de polímero
solúvel em água, dependendo da temperatura, pode influenciar a liberação do fármaco.[3] O
conhecimento e controle de parâmetros tais como: solubilidade, polaridade, massa molar e
degradação de polímeros têm permitido avanços nos estudos da eficiência na liberação de fármacos.
O fármaco utilizado no experimento foi a teofilina, empregada no tratamento de asma
brônquica, apresenta um baixo índice terapêutico, e por isso requer monitoramento constante de
suas concentrações plasmáticas para evitar possíveis efeitos adversos ao ser humano.
O presente trabalho tem por objetivo preparar e caracterizar a mistura de HPMC/PVA pelas
características morfológicas (MEV) e de solubilidade em diferentes pH, intestinal e estomacal. A
composição HPMC/PVA 25/75 foi selecionada e avaliada por MEV após confecção de grânulos de
teofilina e aditivos.
Experimental
Preparação da mistura de HPMC/PVA
O fármaco utilizado no experimento foi a Teofilina Asky Comercial LTDA.
O Hidroxipropil metil celulose(HPMC) da marca All Chemistry do Brasil Ltda e Poli(álcool
vinílico)(PVA), da marca Pharma Special, ambos de grau farmacêutico. O ácido clorídrico utilizado
da marca Vetec, com pureza 37%.
Para a preparação de filmes dos polímeros puros e da mistura HPMC/PVA, nas composições
75/25, 50/50 e 25/75, foram utilizados reatores de vidro encamisados com capacidade de 500 mL
(Figura 1). A solubilização foi realizada em solução aquosa, na concentração de 5%(m/v), e na
temperatura de 80°C, sob agitação magnética, por 20 minutos. Na seqüência, a solução foi disposta
em placas para secagem em estufa (marca Tecnal, modelo TE-394/2), com circulação de ar, por um
período de 10 horas.
Segundo Demappa e colaboradores[7], a mistura HPMC/PVA (1% m/v) é miscível em água,
para conteúdos superiores a 60% de HPMC, nas temperaturas de 30 e 50°C.
Anais do 10o Congresso Brasileiro de Polímeros – Foz do Iguaçu, PR – Outubro/2009
A composição HPMC/PVA 25/75 foi avaliada e selecionada neste estudo para a confecção
dos grânulos com teofilina porque o mecanismo da liberação do fármaco depende do controle da
propriedade de solubilidade do recobrimento polimérico.
Figura 1 – Reatores de vidro utilizados no desenvolvimento das misturas poliméricas.
Caracterização da mistura de HPMC/PVA
Os tampões, fosfato e ácido clorídrico, utilizados foram preparados e padronizados em
laboratório de acordo com USP 27.[8]
Os polímeros e a mistura (na forma de filme), foram pesados na proporção 1:30
(filme/solução, m/v), em triplicata.
Os ensaios de solubilidade dos polímeros foram realizados na solução tampão fostato pH 6,0,
e tampão ácido clorídrico pH 1,2, sob agitação magnética constante, durante 40 minutos na
temperatura ambiente (25°C).
A morfologia das fases dos polímeros puros e das misturas foi analisada por Microscopia
Eletrônica de Varredura (MEV), num equipamento da marca Superscan, modelo SS-550 com
1,5000 kW de potência. As amostras analisadas foram submetidas à fratura em nitrogênio líquido,
passaram pelo recobrimento de ouro, e foram preservadas em dessecador.
Produção dos grânulos de teofilina com HPMC/PVA - 25/75
Foram preparados grânulos de teofilina utilizando a mistura HPMC/PVA 25/75 como matriz
e como revestimento. A matriz dos grânulos foi obtida a partir dos filmes de HPMC/PVA 25/75
moídos em moinho criogênico marca IKA – Werke, modelo A11básico.
A Tabela 1 apresenta a composição utilizada na formulação dos grânulos de teofilina para
posterior preparação de cápsulas.
A massa úmida, obtida da mistura dos componentes, foi seca em estufa a 55ºC, durante 20
minutos, e, após, foi calibrada com tamises de mesh 24(1,18nm) e 14(720nm). Os grânulos
coletados no tamis de mesh 14 foram revestidos através da adição de solução aglutinante e posterior
Anais do 10o Congresso Brasileiro de Polímeros – Foz do Iguaçu, PR – Outubro/2009
secagem a 55 ºC durante 20 minutos. O processo de revestimento foi realizado em duplicata para a
obtenção dos grânulos revestidos de teofilina.
Tabela 1 – Composição do grânulo de teofilina com HPMC/PVA 25/75
Componente
Função
Concentração (%)
Teofilina
Princípio ativo
51,3
HPMC/PVA 25/75
Matriz
43,6
HPMC/PVA 25/75
Aglutinante
5,1
Resultados e Discussão
As características dos polímeros e da mistura HPMC/PVA 25/75 foram avaliadas com
respeito às variações na morfologia e na solubilidade em diferentes meios, simulando pH estomacal
e intestinal.
Morfologia da mistura de HPMC com PVA
A Figura 2 ilustra as micrografias de MEV, da superfície de fratura criogênica dos corposde-prova das misturas HPMC/PVA 75/25, 50/50 e 25/75.
HPMC/PVA 50/50
HPMC/PVA 75/25
HPMC/PVA 25/75
Figura 2 – Micrografias de MEV dos polímeros HPMC, PVA e das misturas HPMC/PVA 75/25, 50/50, 25/75 (1000x).
Anais do 10o Congresso Brasileiro de Polímeros – Foz do Iguaçu, PR – Outubro/2009
A mistura HPMC/PVA nas composições 75/25 e 50/50 apresentaram a evidência de
domínios que caracterizam a heterogeneidade e a imiscibilidade da mesma.[9] A composição
HPMC/PVA 25/75, cuja matriz é o PVA, foi a que apresentou a menor evidência de domínios,
creditando a esta composição o melhor sinergismo entre os componentes da mistura.
Caracterização dos grânulos de teofilina com HPMC/PVA 25/75
A análise por microscopia eletrônica de varredura permitiu verificar que foi possível a
obtenção de grânulos de teofilina a partir de uma mistura de HPMC/PVA. Os grânulos
apresentaram forma e tamanho homogêneos, Figura 3(a). Após o processo de granulação foi
possível evidenciar regiões de recobrimento parcial do granulo pela mistura 25/75, evidenciando
um revestimento não homogêneo, Figura 3(b).
(a) 35x
(b) 1000x
Figura 3 – Micrografia de MEV dos grânulos de teofilina usando a mistura HPMC/PVA 25/75 (a) ampliado de 35x, (b) ampliado de 1000x.
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Solubilidade dos polímeros e da mistura HPMC/PVA – 25/75 em diferentes meios
A Tabela 2 apresenta os resultados da solubilidade dos polímeros, e da mistura HPMC/PVA
25/75, nas soluções tampão fosfato (pH 6,0) e solução ácido clorídrico (pH 1,2).
Tabela 2 – Solubilidade dos polímeros HPMC, PVA e a misturas HPMC/PVA 25/75 nas soluções tampão fosfato (pH=6) e solução de ácido
clorídrico (pH=1,2) por um período de 40 minutos, temperatura ambiente (25°C)
Amostras
Tampão fosfato (pH 6,0)
Solução de ácido clorídrico (pH 1,2)
HPMC
Solubilizou
Solubilizou
PVA
Solubilizou
Solubilizou parcialmente
HPMC/PVA-25/75
Solubilizou
Solubilizou parcialmente
De acordo com os resultados de solubilidade apresentados foi possível observar que o
HPMC apresenta boa solubilidade nos tampões utilizados enquanto o PVA não apresenta o mesmo
perfil, sendo menos solúvel no tampão ácido clorídrico, que tem por função simular o fluido
estomacal e, portanto este polímero pode ser o controlador da solubilidade da liberação do fármaco.
Conclusões
A avaliação morfológica dos grânulos desenvolvidos com teofilina e a mistura HPMC/PVA
25/75 permitiu concluir que foi possível a obtenção dos granulados, no entanto o revestimento dos
grânulos não foi homogêneo no método proposto.
Como o perfil de liberação do fármaco no organismo pode ser controlado utilizando-se
misturas poliméricas de diferentes solubilidades em fluidos biológicos, conclui-se que o PVA, por
solubilizar parcialmente no fluido estomacal, apresenta potencial para o controle da solubilização de
fármacos, contribuindo para obtenção de sistemas de liberação modificada em misturas com
HPMC. O HPMC solubiliza totalmente nos meios que simulam o pH estomacal e intestinal.
Agradecimentos
Universidade de Caxias do Sul, BIC/UCS; Empresa VITAMED.
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Anais do 10o Congresso Brasileiro de Polímeros – Foz do Iguaçu, PR – Outubro/2009