Hepatite auto imune 1

Texto de apoio ao curso de Especialização
Atividade física adaptada e saúde
Prof. Dr. Luzimar Teixeira
Hepatite Autoimune
Stéfano Gonçalves Jorge
INTRODUÇÃO
A hepatite autoimune (HAI) é uma doença causada por um distúrbio do sistema
imunológico, que passa a reconhecer as células do fígado (principalmente hepatócitos)
como estranhas e desencadeia uma inflamação crônica e destruição progressiva das
mesmas. Cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, colangite autoimune e
outras hepatopatias crônicas que têm bases imunológicas, pelas suas manifestações
colestáticas e pela resposta insatisfatória à corticoterapia, são consideradas à parte.
Mesmo a HAI provavelmente é um conjunto de doenças diferentes, como pode-se
observar pelas manifestações, achados laboratoriais, evolução e resposta ao
tratamento tão distintos que o diagnóstico faz-se por meio de um sistema de score
(pontuação) e há descrições de subtipos diferentes de hepatites autoimunes, descritos
abaixo.
Para melhor compreender a HAI, é necessário entender alguns termos:
•
•
•
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•
•
•
•
anticorpos são substâncias produzidas pelo sistema imunológico para destruir
vírus, bactérias e outros agentes nocivos;
para produzir anticorpos, o sistema imune precisa reconhecer esse agente
nocivo como estranho ao organismo;
praticamente todas as substâncias têm moléculas em sua superfície que podem
ser analisadas pelas nossas células do nosso sistema imune;
ao encontrar um antígeno, nosso sistema têm a capacidade de diferenciar o
que é nosso e normal do que é estranho e deve ser eliminado (nesse caso,
chamamos essas moléculas que deflagram a imunidade de antígenos);
nas doenças autoimunes, nosso sistema imunológico reconhece como
antígenos (auto-antígenos) componentes de alguma de nossas células normais
(no caso da HAI, componentes dos hepatócitos);
esse erro pode ser causado por uma bactéria, substância tóxica ou vírus que
têm, em sua superfície, um antígeno muito semelhante a algum componente de
nossas células (o que acaba "confundindo" o sistema imunológico) - chamamos
esses agentes de gatilhos;
após esse erro, o organismo passa a produzir anticorpos (auto-anticorpos)
contra células específicas, levando a uma doença auto-imune.
geralmente, o tratamento é baseado em suprimir o sistema imunológico, não
tratando a causa da doença, uma vez que não temos ainda como alterar esse
erro.
DIAGNÓSTICO
A hepatite autoimune é caracterizada por:
•
anticorpos contra pontos específicos dos hepatócitos (nucleares, citosólicos ou
microssomais);
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•
•
•
aumento nas gamaglobulinas (proteínas do sistema imunológico),
especialmente a IgG;
pelo menos hepatite de interface (necrose em saca-bocado ou hepatite
periportal) à biópsia hepática;
melhora com a corticoterapia;
os primeiros sintomas surgem em períodos de exacerbação da doença,
podendo ser fatais;
ausência de achados clínicos ou laboratoriais que indiquem outra causa para a
hepatite além da HAI.
Como não há um exame específico para a HAI, o diagnóstico é baseado em um
score (sistema de pontos), onde características da HAI "ganham" pontos e
características que sugiram outras causas "perdem" pontos. Antes do tratamento,
pontuação maior de 15 significa diagnóstico de certeza e de 10 a 15 seria uma
"provável" HAI. Como uma das características da HAI é a melhora com a
corticoterapia, há pontuação após o tratamento: acima de 17, certeza e entre 12 e 17
provável. Essa diferenciação existe porque precisamos de um diagnóstico provável ou
de certeza para começar um tratamento. Se esse tratamento não surtir nenhum efeito
benéfico, é pouco provável que o diagnóstico de HAI esteja correto.
Score Diagnóstico para HAI
Gênero
feminino
Marcadores virais
+2
Fenótipos HLA
IgM anti-HAV ou HBsAg
-3
B8-DR3 ou DR4 +1
Fosfatase alcalina / AST
HCV RNA
-3
Resposta
tratamento
> 3 vezes
-2
anti-HCV / RIBA
-2
completa
+2
< 3 vezes
+2
todos negativos
+3
parcial
0
falência
0
ao
Gamaglobulina ou IgG
Hemotransfusão
> 2,0 vezes
+3
sim
-2
sem resposta
-2
1,5 - 2,0 vezes
+2
não
+1
recaídas
+3
1,0 - 1,5 vezes
+1
Álcool
-
-
< 1,0 vezes
0
< 25 g/d
+2
-
-
ANA, SMA ou anti-LKM1
> 60 g/d
-2
-
-
> 1:80
+3
Outra doença autoimune
-
-
1:80
+2
paciente ou parente
1:40
+1
Achados histopatológicos
< 1:20
0
hepatite lobular e necrose em
+3
ponte
Pré-tratamento
Anticorpo
mitocôndria
anti-
necrose em ponte
+2
definitivo
> 15
positivo
-2
rosetas
+1
provável
10-15
infiltrado plasmocitário intenso
+1
Pós-tratamento
Drogas
+1
Score Diagnóstico
sim
-2
alterações biliares
-1
definitivo
> 17
não
+1
alt. sugest. de outra patologia
-3
provável
12-17
CLASSIFICAÇÃO
São descritos 3 subtipos de HAI, com características laboratoriais e clínicas
diferentes, mas o tratamento é idêntico. No futuro, é possível que cada um deles tenha
um tratamento específico para a sua causa, com melhores resultados.
Subtipos da HAI
Tipo 1 (80%)
Tipo 2 (4%)
Tipo 3 (3%)
Auto-anticorpos característicos ANA, AML
Anti-LKM1
Anti-SLA/LP
Auto-anticorpos associados
Anti-actina, pANCA
Anti-LC1
ANA, AML
Autoantígenos
desconhecido
P450 IID6 (CYP2D6) tRNP
Idade
16-30 anos
2-14 anos
20-40 anos
Gênero
Feminino (70%)
Feminino
Feminino (91%)
Tireoidite
autoimune
Tireoidite autoimune
Diabetes
Sinovite
Sinovite
Doenças imunológicas comuns
Vitiligo
Colite
ulcerativa
Colite
ulcerativa
Tireoidite autoimune
Doença de Graves
Doença de Graves
Aparecimento agudo
40%
Comum
Comum
HLAs associados
DR3, DR4
B14, DR3
DR3
Alelos susceptíveis
DRB1*0301, DBR1*0401 C4A-QO, DRB1*07
desconhecido
Hepatite fulminante
Sim
Sim
-
Rápida
Sim
Cirrose aos primeiros sintomas Sim (25%)
Tratamento
Prednisona com ou sem azatioprina
ANA ( anticorpo antinúcleo ); AML ( anti músculo liso ); Anti-LKM1 ( microssomo fígado/rim 1 ); antiSLA/LP ( anti antígeno solúvel hepático/fígado pâncreas ); anti-LC1 ( anti citosol hepático tipo 1 );
pANCA ( anticorpos citoplasmáticos anti-neutrofílicos perinucleares ).
Essa divisão em três subtipos procura apenas agrupar características semelhantes
laboratoriais e clínicas, mas não é definitiva. Os auto-anticorpos descritos em cada um
deles pode existir nos demais. Se dividirmos a HAI pelo auto-anticorpo encontrado,
teremos outras classificações.
Auto-anticorpos associados à HAI
Auto-anticorpos
Auto-antígenos
ANA
Histonas,
ribonucleoproteínas
AML
Componentes actínicos e não actínicos HAI tipo 1
Anti-LKM1
P450 IID6 (CYP2D6)
Anti-SLA/LP*
tRNP
HAI tipo 1, tipo 3 e hepatite crônica
criptogênica
pANCA
Desconhecido
HAI tipo 1
criptogênica
Receptor
asialoglicoproteína*
Glicoproteína
transmembrana
Actina*
Actina polimerizada F
Anti-LC1*
Formiminotranferase, ciclodeaminase, HAI tipo 2, doença em mais jovens e
argininosuccinatoliase
mais agressiva
(ser)sec
Implicações Clínicas
centrômeros,
HAI tipo 1
HAI tipo 2 e Síndrome autoimune
poliglandular tipo 1
e
hepatite
crônica
hepatocítica Todas as HAI, reflete atividade da
doença e tendência a recidiva
HAI tipo 1, doença em mais jovens e
baixa freqüência de remissão
* em estudo ou de uso limitado
Portanto, essas subdivisões têm função didática (para ensino) e científica (para
comparar tratamentos e investigar as causas da doença). Não há utilidade do ponto de
vista prático.
TRATAMENTO
A prednisona, sozinha ou em associação com a azatioprina, produz remissão
(normalização) clínica, bioquímica e histológica em 65% dos portadores de hepatite
autoimune severa dentro de 2 anos. A expectativa de vida após tratamento em 10 e 20
anos são acima de 80% e é igual à da população da mesma região, idade e sexo.
Portadores de doença com o mesmo grau de agressividade, se não tratados, têm uma
mortalidade de 50% em 3 anos e 90% em 10 anos.
O risco-benefício da corticoterapia (uso de corticosteróides, como a prednisona) em
portadores de doença mais leve não é tão clara. A cirrose se desenvolve em 49% em
15 anos e a mortalidade em 10 anos é de 10%. Com essa evolução mais lenta, o
custo-benefício do tratamento deve ser bem avaliado. Mudanças cosméticas
(espinhas, aumento de peso) ocorrem em 80% dos pacientes em 1 ano de tratamento.
O risco de câncer (fora do fígado) com a corticoterapia é 1,4 vezes o normal.
Consideramos como indicações absolutas de tratamento (onde ele é necessário):
•
•
•
sintomas incapacitantes;
elevação constante e alta de transaminases ( AST e ALT ) e gama-globulinas;
necrose em ponte ou multilobular na biópsia.
Consideramos como indicações relativas (aonde ele possivelmente é necessário):
•
•
•
sintomas moderados;
alterações laboratoriais;
evidências de progressão da doença.
Indicações de Tratamento
Absolutas
Relativas
Nenhuma
AST constantemente acima de 10
AST menor que 10 vezes o normal
vezes o normal
Alteração mínima de AST
ou gamaglobulina
AST constantemente acima de 5 e AST constantemente acima de 5
Sintomas
gamaglobulinas constantemente acima vezes o normal, mas gamaglobulinas
ausentes
de 2 vezes o normal
abaixo de 2 vezes
mínimos
ou
Necrose em ponte
Hepatite periportal
Cirrose inativa
Necrose multilobular
Sintomas leves a
especialmente fadiga
Sintomas incapacitantes
-
Morbidades que podem
piorar com o tratamento
Progressão da doença
-
-
moderados,
Insuficiência
hepática
com
atividade
inflamatória leve
O tratamento da hepatite autoimune é realizado com prednisona (20 mg por dia) ou
prednisona (10 mg por dia) em associação com azatioprina (50 mg por dia), conforme
tabela abaixo. O tratamento combinado é preferível, pois está associado a menor
incidência de efeitos colaterais (10%) que a prednisona sozinha (44%).
Esquema de tratamento
Início do tratamento
Intervalos pred + aza (mg) pred (mg)
Interrupção do tratamento
pred + aza (mg) pred (mg)
Semana 1 30 + 50
60
7,5 + 50
15
Semana 2 20 + 50
40
7,5 + 50
10
Semana 3 15 + 50
30
5 + 50
5
Semana 4 15 + 50
30
5 + 25
5
Semana 5 10 + 50
20
2,5 + 25
2,5
Semana 6 manutenção
manutenção 2,5 + 25
2,5
Semana 7 manutenção
manutenção -
-
A escolha do esquema depende, portanto, de diversos fatores:
Contra-indicações relativas por medicação
Prednisona
Prednisona + azatioprina
Pós-menopausa
Citopenia
Osteopenia
Neoplasia ativa
Labilidade emocional
Gravidez ou desejo de engravidar
Acne ou sinais cushingóides Intolerância a azatioprina
Obesidade
Baixa atividade da tiopurina metiltransferase
Hipertensão arterial lábil
Tentativa de tratamento curta ( < 6 meses )
Diabetes
-
O tratamento é mantido até remissão ("cura") clínica, bioquímica e histológica,
toxicidade pelas drogas, falência do tratamento ou inabilidade de remissão após 3
anos de tratamento ( resposta incompleta ). Mesmo após a normalização dos exames
laboratoriais, a melhora histológica pode demorar mais 3 a 6 meses, portanto á
necessária uma biópsia para avaliar a melhora histológica antes de interromper o
tratamento, diminuindo os riscos de reativação da doença. A retirada da medicação
também deve ser feita de forma gradual, em 6 semanas.
Alternativas de tratamento em situações especiais
Situação
Opções
Primeira recidiva após
Retratamento com o esquema tradicional
retirada da medicação
Reduzir lentamente a dose de prednisona de modo a manter a mínima dose
Múltiplas recidivas após necessária para sustentar AST < 5 vezes o normal
retirada da medicação
Azatioprina (2 mg/kg dia) indefinidamente após a retirada da prednisona
Altas doses de prednisona (60 mg dia) por 1 mês ou prednisona 30 +
azatioprina 150 por 1 mês seguidas de redução mensal até dose
convencional apenas se houver melhora laboratorial
Falência de tratamento
Tratamentos empíricos, de eficácia
micofenolato mofetil ou ciclosporina)
duvidosa
(6-mercaptopurina,
Transplante hepático se descompensação apesar do tratamento
Resposta incompleta após Prednisona em baixas doses ou azatioprina indefinidamente
3 anos de tratamento
Transplante ao primeiro sinal de descompensação (ascite)
contínuo
Redução ou retirada da droga, dependendo da gravidade
Toxicidade pelas drogas
Manutenção com a droga tolerável
Tratamento com drogas alternativas (6-mercaptopurina, micofenolato mofetil
ou ciclosporina)
Recidivas
Recidivas ocorrem em 49% dos pacientes dentro de 6 meses da retirada do
tratamento e em 74% em 3 anos, pois a causa da doença não é resolvida. Nesses
casos, o tratamento é reiniciado. Essas pessoas que têm recidiva são mais
predispostas a novas recidivas e progressão mais rápida da doença. Por esse motivo,
aqueles que têm múltiplas recidivas podem ter um tratamento alternativo (abaixo), com
bons resultados, sem alteração na sobrevida.
Falência do tratamento
É a deterioração clínica, laboratorial e/ou histológica mesmo com o tratamento
adequado. Utiliza-se então altas doses de prednisona e azatioprina, com melhora
laboratorial em 75% em 2 anos, mas com melhora histológica em apenas 20%. Outros
tratamentos, como 6-mercaptopurina, ciclosporina e tacrolimus não são adequados.
O melhor tratamento para aqueles com falência terapêutica é o transplante hepático.
A sobrevida em 5 anos é de 80% e os autoanticorpos e a hipergamaglobulinemia
desaparece em todos os pacientes em 2 anos. Pode haver recidiva da doença em
17%, mas nesses raramente a recidiva leva a cirrose ou perda do fígado
transplantado.