foxo1_e_3_regulando_as_reguladoras

FOXO1 e 3 regulando as reguladoras
Djalma de Souza L. Júnior/ Jaqueline R. Silva/ Jonilson B. Lima
As células reguladoras (Tregs) naturais ou induzidas são capazes de orquestrar a resposta
imune atuando na repressão de uma super ativação das células, colaborando para a tolerância.
Artigos recentes publicados na Nature Immunlogy e na Immunity demonstraram que os fatores
de transcrição foxo 1 e 3 são os verdadeiros “reguladores” do desenvolvimento e funcionalidade
destas células.
No trabalho da Nature, foram mostrados os papéis redundantes de foxo1 e foxo3 em
camundongos deficientes (KO) de tais fatores de transcrição em células TCD4. Estes
camundongos desenvolvem lesões graves, título aumentado de autoanticorpos e intenso
infiltrado de células mononucleares em órgãos vitais, o que acarretam no falecimento precoce. A
intensa inflamação observada deve-se ao aumento e ativação de linfócitos TCD4 no baço e
linfonodos, com elevada produção de IFN-g e IL-17, comparado com os selvagens (WT). Os
camundongos deficientes de foxo1 e foxo 3 tem a mesma quantidade de células Treg, mas com
deficiência funcional, incapazes de inibir a atividade de linfócitos TCD4 ativados. Tal
deficiência é a responsável pela doença autoimune, pois os animais que recebem transferência
adotiva de células Treg de animais WT, não desenvolvem a doença. Assim, foxo1 e foxo 3 são
fundamentais para a diferenciação e função de Tregs. Ainda, na ausência de tais fatores de
transcrição, as Tregs produzem IFN-g e IL-17.
O outro artigo, o da Immunity, avaliou a ativação das células CD4 de camundongos
Cd4Cre foxo1f/f, deficientes de foxo1 apenas em células TCD4. Verificou-se que foxo1 é
essencial na prevenção da ativação sistêmica de linfócitos T. Ainda, que a autoimunidade na
ausência de foxo1 depende da ativação de linfócitos B, pois houve um aumento de tais células no
centro germinativo dos órgãos linfóides periféricos, do título de anticorpos circulantes e do
número de células Tfh (células t helper foliculares).
Surpreendentemente, a ativação de B foi devido à menor quantidade Treg naturais
provenientes do timo. As células Treg de animais foxo1 KOs apresentavam menor expressão de
CTLA-4, CD-25 e CD62L. Dessa forma, além de foxo1 controlar o desenvolvimento das Tregs
no timo, ele também controla a funcionalidade destas células na periferia. Finalmente os autores
observaram que Foxo3 colabora com Foxo1 nos fenótipos de autoimunidade, pois apesar de os
animais nocautes de foxo3 não apresentarem deficiência de células Treg, o duplo KO
(foxo1foxo3) apresenta um quadro de ativação e autoimudade mais grave do que apenas o
foxo1KO. Dessa forma, os fatores de transcrição foxo são importantíssimos para o
desenvolvimento e funcionalidade das células Treg, pois além de regularem a expressão de
CTLA-4 e a funcionalidade das células, atuam no locus do Foxp3 permitindo ou não a sua
transcrição
1- Ouyang W : Nat Immunol. 2010 Jul;11(7):618-27. Epub 2010 May 13
2- Kerdiles YM : Immunity. 2010 Dec 14;33(6):890-904.