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J Bras Nefrol 2002;24(1):48-55
Revisão: Hiperparatiroidismo secundário – visão atual de aspectos
fisiopatológicos e clínicos
Secondary hyperparathyroidism – an updated view of pathogenic and
clinical aspects
Divino U Mendonça, Rosélia RS Lobão e Aluízio B Carvalho
Disciplina de Nefrologia da Escola PPaulista
aulista de Medicina/Universidade FFederal
ederal de São PPaulo.
aulo. São PPaulo,
aulo, SP
SP,, Brasil
Resumo
Insuficiência renal crônica.
Diálise. Osteodistrofia renal. Hiperparatiroidismo.
Chronic renal failure.
Dialysis. Renal osteodystrophy. Hyperparathyroidism.
O hiperparatiroidismo secundário desenvolve-se precocemente no curso da insuficiência
renal crônica. O déficit de calcitriol e as anormalidades nos receptores de cálcio e vitamina
D parecem ser os primeiros fatores desencadeantes da hipersecreção de paratormônio
e da hiperplasia das paratiróides. Com o avançar da insuficiência renal crônica e
principalmente no decorrer do tratamento dialítico, sobrevém a hiperfosfatemia, que
passa a ser o principal fator de manutenção e agravamento do estado de
hiperparatiroidismo. O difícil controle da hiperfosfatemia tem sido, na maioria dos casos,
a razão do insucesso terapêutico do hiperparatiroidismo secundário. Além disso, a
hiperfosfatemia persistente exerce seus efeitos deletérios de maneira sistêmica, sendo
responsabilizada pelo desenvolvimento de calcificações metastáticas e calcifilaxia. A
prevenção da hiperfosfatemia e do elevado produto cálcio e fósforo na insuficiência
renal melhora não somente a progressão do hiperparatiroidismo secundário e da doença
óssea mas também a morbidade e a mortalidade resultantes das calcificações vasculares.
A presente revisão aborda os aspectos fisiopatológicos atuais do hiperparatiroidismo
secundário, assim como discute as novas propostas terapêuticas para seu controle.
Abstract
Secondary hyperparathyroidism occurs early in the course of chronic renal failure. The
most important factors at this stage are deficit of calcitriol and abnormalities in the calcium
sensor and calcitriol receptors. As renal failure advances, hyperphosphatemia turns into an
additional important pathogenic factor. Reducing hyperphosphatemia is essential and the
first step in the management of secondary hyperparathyroidism. Moreover, the persistent
hyperphosphatemia has been associated with metastatic calcifications and calciphylaxis.
Poor control of hyperphosphatemia aggravates the hyperparathyroidism and bone disease,
increasing morbidity and mortality risk. The present review describes recent advances
regarding the pathogenic aspects of secondary hyperparathyroidism as well as discusses
new therapeutic approaches.
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Hiperparatiroidismo secundário – Mendonça DU et al.
I n t r o d u ç ã o
O hiperparatiroidismo secundário (HPT2º) é uma
complicação freqüente em pacientes com insuficiência
renal crônica (IRC), caracterizado pela hiperplasia das
glândulas paratiróides e hipersecreção de paratormônio (PTH).1-5 O HPT2º é causa da principal desordem
esquelética – a osteíte fibrosa – atualmente apresentada por indivíduos em programa de diálise. No passado, a real prevalência de osteíte fibrosa era mascarada
pela intoxicação alumínica que acometia os pacientes
em larga escala. Após o controle adequado da água
utilizada na diálise e a descontinuidade do uso de quelantes de fósforo contendo alumínio, o HPT2º volta a
tomar lugar de destaque no cenário da doença óssea
do paciente renal crônico.6-12 Além disso, devido à
melhora da qualidade de diálise, o tempo de permanência da população de renais crônicos nesse tipo de
tratamento tem aumentado.13 Tal fato tem sido responsabilizado pelo agravamento do HPT2º, principalmente no que diz respeito a suas graves complicações que
elevam a morbimortalidade do paciente com IRC.2,4,14-17
Aspectos fisiopatológicos
O desenvolvimento do HPT2º inicia-se precocemente no curso da IRC, sendo resultante basicamente do
déficit de vitamina D18-20 e das anormalidades no receptor de cálcio das paratiróides.21-23 Com o avançar
da IRC, a hiperfosfatemia24-26 torna-se importante fator
adicional para o desenvolvimento do HPT2º. A complexa inter-relação desses fatores conduz à hipocalcemia, que é o principal determinante da hipersecreção
do PTH e da proliferação de células das paratiróides.4,23,27-29 Recentemente, Brown et al30 clonaram e caracterizaram um receptor de cálcio (receptor-sensor),
presente em órgãos como paratiróides, rins e outros,
que se localiza na membrana celular acoplado à proteína G. As alterações na concentração extracelular do
cálcio são detectadas por esses receptores, que estimularão ou mesmo inibirão a produção do PTH via
RNA-mensageiro (RNAm). No HPT2º, anormalidades
na expressão do receptor de cálcio têm sido responsabilizadas pela proliferação celular e pela conhecida
disfunção das paratiróides em detectar as variações do
cálcio extracelular.5,15,17,28,29,31,32 Embora se acredite que
a hiperplasia das paratiróides seja inicialmente causada por uma hiporregulação (downregulation) desses
receptores de cálcio, recente estudo em ratos urêmicos indicou que a hiperplasia pode preceder as anor-
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malidades do receptor.33 Independentemente da seqüência desses fatos, Gogusev et al15 detectaram uma
reduzida expressão dos receptores de cálcio nas células paratiroideanas de pacientes com HPT2º, quando
comparadas a de indivíduos normais. Essa hiporregulação mostrou-se mais acentuada nas glândulas com
hiperplasia do tipo nodular que do tipo difusa. O desenvolvimento da hiperplasia nodular tem sido também atribuído a anomalias genéticas. Falchetti et al34
observaram a perda de um alelo do cromossoma 11
em glândulas paratiroideanas aumentadas de alguns
pacientes em diálise, responsabilizando essa mutação
genética pelo desenvolvimento de quadros graves de
HPT2º. Esses resultados sugerem que a proliferação
tumoral autônoma das paratiróides, nessa circunstância, poderia ser conseqüência da inativação de um gene
supressor tumoral localizado no cromossoma 11.
Outro fator responsável na gênese do HPT2º é o
déficit de vitamina D, particularmente do calcitriol ou
1,25(OH)2D3, seu metabólito mais ativo. Nas glândulas
paratiróides, a vitamina D pode agir de forma direta,
ligando-se a seus receptores presentes na superfície
das células, inibindo a transcrição do RNAm do PTH.
Essa ação acarreta a redução da síntese hormonal e a
proliferação celular,14,20,23,28 assim como, para os receptores de cálcio, alguns estudos têm demonstrado uma
redução da expressão do receptor de vitamina D nas
paratiróides de pacientes com HPT2º, principalmente
nas áreas de proliferação nodular quando comparadas às de proliferação difusa.1,4,5,14,28 Essas alterações
parecem ser fundamentais na gênese do HPT2º e podem explicar a relativa ineficiência no tratamento com
vitamina D, particularmente naqueles pacientes com
hiperplasia nodular, o que caracteriza os quadros de
HPT2º autônomo. Nessa situação, a hipersecreção de
PTH ocorre mesmo na vigência de níveis normais, ou
até mesmo elevados, de cálcio e/ou vitamina D.
O controle da hiperfosfatemia tem sido de fundamental importância no manuseio do HPT2º, uma vez
que estudos clínicos e experimentais têm demonstrado que, na presença de níveis elevados de fósforo, a
terapia com vitamina D é pouco efetiva. Além disso, a
hiperfosfatemia tem sido implicada como importante
fator de risco na mortalidade de indivíduos em diálise.35 Após a teoria do trade off, proposta por Bricker &
Slatopolsky25,36 na década de 70, vários autores têm
demonstrado a importância do fósforo na fisiopatogenia do HPT2º.24,26,37-41 Inicialmente, os estudos apontavam para um papel indireto do fósforo sobre o PTH,
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via hipocalcemia. Dessa forma, a hiperfosfatemia, por
aumentar a resistência óssea ao PTH e inibir a produção de vitamina D, estimularia secundariamente a produção de PTH pela redução da calcemia.1,4,42 Entretanto, um efeito direto do fósforo na secreção de PTH,
como também na proliferação das células paratiroideanas, tem sido demonstrado in vitro e in vivo.24,28,43-46 Esse
efeito ocorre por um mecanismo pós-transcripcional
em que se evidencia o aumento da expressão do RNAm
do PTH. Embora o efeito direto do fósforo sobre a glândula esteja bem estabelecido, até o momento não se
identificou um receptor específico desse mineral nas
células paratiroideanas. Entretanto, estudos têm relatado que a hiperfosfatemia reduz a expressão dos receptores de cálcio e da vitamina D, causando resistência da glândula aos efeitos terapêuticos do cálcio e do
calcitriol.47,48
Finalmente, outro fator que pode participar de forma indireta na patogênese do HPT2º é a resistência
óssea à ação calcêmica do PTH,49-51 que se baseia em
um menor incremento da calcemia frente às elevações
desse hormônio. Assim, sabe-se que pacientes com IRC
necessitam de maiores níveis de PTH para manter a
calcemia e o turnover ósseo normais. Nesse sentido, a
análise histomorfométrica de biópsias ósseas de indivíduos em diálise tem apontado para valores de PTHintacto (PTHi), duas a três vezes o limite superior do
método, como ideais para a manutenção do turnover
ósseo normal.9,12,52 Uma provável causa para a resistência óssea do paciente urêmico baseia-se na presença de uma hiporregulação de receptores de PTH nas
células ósseas,49-51 basicamente nos osteoblastos, como
conseqüência da retenção de fósforo16 e de toxinas
urêmicas.53 Recentemente, a real presença da resistência óssea ao PTH tem sido questionada após o advento de novos ensaios capazes de determinar especificamente a seqüência 1-84 do PTH, chamado de
whole-PTH.54,55 Esses estudos detectaram no plasma uma
molécula biologicamente inativa, provavelmente o fragmento PTH 7-84, que, juntamente com o PTH 1-84, é
medido pela maioria dos radioimunoensaios já existentes. Dessa forma, não haveria uma resistência óssea ao PTH, e sim valores superestimados do hormônio medidos pelos ensaios do tipo “intacto”. No
entanto, esses estudos envolvendo o whole-PTH não
foram capazes de negar categoricamente a teoria da
resistência óssea ao PTH na IRC. Além disso, Slatopolsky et al56 observaram em ratos urêmicos possíveis efeitos bloqueadores do fragmento 7-84 sobre a atividade
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do PTH 1-84, sugerindo um novo mecanismo para a
resistência óssea na uremia.
Aspectos clínicos
A forma de apresentação clínica do HPT2º tem se
modificado nas últimas décadas, uma vez que dores
ósseas, fraqueza muscular, prurido, rotura de tendão,
calcificação metastática e deformidades esqueléticas
eram mais comumente observados. Atualmente, a grande maioria dos pacientes em diálise é oligossintomática graças às medidas preventivas e ao precoce controle do HPT2º. No entanto, importantes problemas
clínicos têm emergido nos últimos anos, como hiperfosfatemia, calcificação coronariana e calcifilaxia.
Recentemente, Block et al35 demonstraram, em uma
grande série de indivíduos em hemodiálise, que níveis séricos de fósforo maiores que 6,5 mg/dL eram
marcadores de mortalidade cardiovascular. A hiperfosfatemia em diálise tem como causas principais a não
restrição dietética, o uso incorreto de quelantes, a incapacidade da diálise em remover adequadamente o
fósforo e a liberação de fósforo pelo osso conseqüente ao HPT2º não-controlado. A restrição dietética de
fósforo requer a supervisão contínua de um nutricionista especializado em pacientes com IRC. Tal tarefa
muitas vezes torna-se árdua, pois a restrição de fósforo se faz por restrição protéica na dieta, o que, além
de oferecer risco de desnutrição, não conta, na maioria das vezes, com a aderência do paciente. Em relação aos quelantes de fósforo, os mais utilizados atualmente são o acetato e o carbonato de cálcio, cujos
efeitos têm se mostrado similares.57 A inconveniência
do uso de quelantes à base de cálcio reside no fato de
se administrar continuamente sais de cálcio ao paciente em diálise, o que poderia induzir o desenvolvimento de calcificações metastáticas e calcifilaxia. Além disso, há que se atentar para o momento no qual o
quelante deve ser administrado, isto é, durante ou
imediatamente após a refeição que contenha proteínas. A inadvertida prescrição de quelantes de fósforo,
fixada somente às principais refeições, comumente
acarreta ineficácia do tratamento. Embora a diálise de
quatro horas seja limitada na remoção do fósforo,58
um estudo recente sobre diálise noturna diária demonstrou um decréscimo significante dos níveis de fósforo
quando comparada à diálise convencional.59 Foi surpreendente que a ingestão de fósforo pôde ser aumentada em 50% nos indivíduos sob diálise noturna e que,
em nenhum deles, houve necessidade do uso de que-
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lantes de fósforo. Ao lado dos problemas que contribuem para a manutenção da hiperfosfatemia, está a
liberação de fósforo do osso conseqüente à reabsorção óssea do HPT2º, muitas vezes negligenciada pelo
nefrologista.60
As conseqüências clínicas da hiperfosfatemia persistente são graves, principalmente no que diz respeito às calcificações de tecidos moles. Parfitt61 demonstrou que o grau de elevação do produto cálcio x fósforo
(Ca x P) correlacionou-se à incidência de calcificações
metastáticas. Dentre elas, a mais importante é a que
ocorre nas artérias coronarianas, freqüentemente observada em indivíduos urêmicos por meio da tomografia computadorizada por feixe de elétrons. Braun
et al62 observaram que os escores de cálcio em coronárias de pacientes em diálise eram 2,5 a 5 vezes maiores
que os de indivíduos não dialisados, com ou sem doença cardiovascular, e que tais calcificações estiveram associadas ao produto Ca x P maior que 55 mg2/dL2. Recentemente, foi observado que as calcificações
coronarianas são mais freqüentes na população jovem
americana em diálise que em seus pares não-dialisados.63 Além disso, nesse estudo, o fósforo sérico e o
produto Ca x P foram mais elevados naqueles pacientes com calcificação coronariana, assim como a duração da diálise e a ingestão diária de cálcio.
Paralelamente às calcificações coronarianas, está a
arteriolopatia urêmica cálcica, mais conhecida como
calcifilaxia, que, embora rara, é encontrada principalmente em pacientes com IRC. De patogênese pouco clara, a calcifilaxia caracteriza-se por lesão cutânea que se
assemelha ao livedo reticular, com nódulos violáceos
superficiais, envolvendo principalmente as pontas dos
dedos dos pés, tornozelos, coxas e nádegas. As lesões
progridem, tornam-se hemorrágicas e evoluem para
necrose isquêmica. Outras características da calcifilaxia
são a simetria bilateral, a natureza superficial da lesão,
a presença de pulso distal, homolateral à região da necrose, e a evolução final para gangrena.16,64 A biópsia
dos nódulos de pele mostram a presença de depósitos
de cálcio no interior da parede de pequenas artérias. A
ligação entre calcifilaxia e HPT2º reside em observações
anteriores nas quais a paratiroidectomia (PTX) foi seguida pela melhora sensível das lesões.65-67 O desenvolvimento da calcifilaxia parece depender do meio urêmico associado a um elevado produto Ca x P.65 O elevado
conteúdo de cálcio presente na pele de pacientes com
calcifilaxia68 e a reversão das lesões após a diminuição
da concentração de cálcio do dialisato69 apontam para a
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importância da sobrecarga de cálcio a que pacientes em
diálise são submetidos com o uso de quelantes de fósforo.64 Embora o elevado nível de PTH seja reportado
como fator patogênico da calcifilaxia, um número de
casos de calcifilaxia associados a níveis reduzidos de
PTH tem sido descrito.70 Outros fatores, como obesidade, principalmente em mulheres de raça branca, também têm sido associados à calcifilaxia.71,72 Llach & Forero64 avaliaram 22 pacientes urêmicos com calcifilaxia,
estando a obesidade presente em 16 deles. Todos apresentavam elevado produto Ca x P, porém apenas três
cursavam com níveis elevados de PTH. Em 16 dos 22
pacientes, foram estabelecidas a descontinuidade do uso
de quelantes à base de cálcio e a redução do cálcio do
dialisato (0 a 2 mEq/L) por cinco dias na semana. Dez
pacientes apresentaram melhora significante das lesões
de pele, e seis pacientes evoluíram para resolução total. Assim, o aumento da carga de cálcio a pacientes
com IRC pode predispor ao aparecimento de calcificações vasculares e calcifilaxia.
Aspectos terapêuticos
O principal dilema no tratamento do HPT2º é o
controle da hiperfosfatemia. Os quelantes de fósforo à
base de cálcio estão limitados àqueles pacientes com
fósforo sérico menor que 6 mg/dL ou produto Ca x P
abaixo de 55 mg2/dL2, sem hipercalcemia e/ou evidência de calcificação metastática. Nesse sentido, o advento de quelantes livres de cálcio, alumínio ou magnésio, como o hidrocloreto de Sevelamer, trouxe novas
perspectivas no tratamento dessa condição clínica,
permitindo maior liberdade no uso da vitamina D.73,74
Além disso, essa droga tem um efeito benéfico adicional na redução dos níveis séricos de colesterol e das
lipoproteínas de baixa densidade.
No passado, o calcitriol foi considerado o tratamento de escolha para o HPT2º, disponível nas formas oral e endovenosa. No entanto, a hipercalcemia e
a hiperfosfatemia têm sido fatores limitantes desse tipo
de tratamento, além de alguns pacientes com HPT2º
grave não responderem à terapia com vitamina D.75
Para esses pacientes, restam, como alternativas, os
novos análogos de vitamina D ou mesmo a PTX. Muito esforço tem sido feito no sentido de desenvolver
um análogo da vitamina D que possa inibir a produção de PTH sem, contudo, causar hipercalcemia e/ou
hiperfosfatemia. A maioria deles não está disponível
no Brasil. Os compostos 22-oxacalcitriol e 19-nor-1,25
dihidroxivitamina D parecem causar menos episódios
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de hipercalcemia e hiperfosfatemia.76 No entanto, outros estudos têm apresentado resultados controversos.77
Outro análogo da vitamina D, o paricalcitol (19-nor1,25 dihidroxivitamina D2), foi o único composto que
em estudos experimentais apresentou um importante
poder inibitório sobre o PTH sem qualquer efeito hipercalcêmico ou hiperfosfatêmico.78 A razão para isso
parece residir no fato de que o paricalcitol é menos
efetivo que o calcitriol em expressar o receptor intestinal de vitamina D.79-81 Outros compostos, como o doxercalciferol (1α-hidroxivitamina D2) e o alfacalcidol
(1α-hidroxivitamina D3), esse último disponível no
país, necessitam da hidroxilação hepática no carbono
25 antes de exibir sua atividade biológica completa.82,83
Embora sejam drogas que inibam a secreção de PTH,
ainda há necessidade de novos estudos que determinem se elas provocam menos episódios de hipercalcemia e hiperfosfatemia quando comparadas ao calcitriol. Finalmente, os recentemente descritos agentes
calcimiméticos são promissores no controle do HPT2º.8486
Eles aumentam a sensibilidade do receptor de cálcio
pelo cálcio extracelular e inibem a liberação de PTH
das células paratiroideanas. Seus efeitos, demonstrados em animais urêmicos, compreendem a redução do
PTH e da calcemia, além de evitar o desenvolvimento
da hiperplasia da paratiróide.87 Dados preliminares de
pacientes em diálise, utilizando o agente calcimimético R568, mostraram redução significativa do PTH, embora muitos pacientes tenham desenvolvido hipocalcemia sintomática. Outros estudos, em longo prazo,
ainda serão necessários para comprovar a verdadeira
eficácia e os efeitos colaterais desses agentes.
Quando o tratamento clínico do HPT2º falha, o último recurso é a PTX. No passado, o tipo de PTX mais
comumente realizado era a PTX subtotal. Posteriormente, devido às altas taxas de recorrência, esse tipo deu
lugar à PTX total com auto-implante. 88,89 Alguns estudos, no entanto, constataram resultados similares entre os dois tipos de cirurgia.23 Uma opção mais recente
foi a PTX total sem auto-implante, que, embora não
apresentasse recorrência do HPT2º, acarretava hipoparatiroidismo na maioria dos pacientes.90 Atualmente, a cirurgia mais freqüentemente proposta é a PTX
com auto-implante, que pode ser realizada no antebraço ou na região pré-esternal.89-91 Sua vantagem, diferentemente do tipo subtotal, está na facilidade de
acesso ao enxerto no caso de excesso ou mesmo falta
de tecido paratiroideano. Uma alternativa à PTX é a
injeção percutânea, guiada pela ultra-sonografia, de
etanol ou calcitriol na glândula paratiróide, cujos resultados na literatura ainda são pouco consistentes.91,92
Em conclusão, apesar dos avanços no conhecimento da fisiopatogenia do HPT2º e de sua aplicação
no descobrimento de novas medidas terapêuticas, a
melhor arma contra o HPT2º é a prevenção. A gravidade de suas complicações, que resultam no aumento da morbimortalidade do paciente com IRC, exige
formas de tratamento cada vez mais eficazes que venham a proporcionar melhor qualidade de vida ao
paciente em diálise.
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Recebido em 23/11/2001.
Fonte de financiamento e conflito de interesses inexistentes.
Endereço para correspondência:
Aluízio B Carvalho
Hospital do Rim e Hipertensão – FFundação
undação Oswaldo R
amos
Ramos
Rua Borges Lagoa, 960, Vila Clementino
04038-002 São PPaulo,
aulo, SP
SP,, Brasil
Tel.: (0xx11) 5087-8000
E-mail: [email protected]
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