Citotoxicidade mediada pelos anticorpos monoclonais

Citotoxicidade mediada
pelos anticorpos
monoclonais terapêuticos
Amanda Moraes
Grupo de Pesquisa Translacional em Linfomas
Coordenação de Pesquisa Clínica/INCA
[email protected]
Origens dos anticorpos monoclonais
G. Köhler and C. Milstein
Nature, 1975, 256 (5517): 495-497
Princípios da tecnologia dos hibridomas
Linfócitos esplênicos obtidos de
animais imunizados
Os linfócitos esplênicos não
sobrevivem em cultura
Hibridomas (fusão de células)
Para um tipo de anticorpo
específico
Fenotipicamente, os hibridomas são
similares às células de mieloma parentais e
produzem grandes quantidades de
anticorpos expressos por linfócitos
derivados de um animal imunizado
Linhagens celulares derivadas de
mieloma humano
As células de mieloma parentais são
eliminadas por cultura em meio
seletivo apropriado
Prêmio Nobel de Medicina ou Fisiologia (1984)
Georges Jean Franz Köhler
1946-1995
César Milstein
1927-2002
Anticorpos monoclonais
Estrutura dos anticorpos monoclonais terapêuticos
Homodímeros de duas cadeias leves e duas cadeias pesadas
A maioria dos anticorpos são da classe IgG
Possuem regiões Fab e Fc
Domínio Fab
Domínio Fc
Anticorpos monoclonais
Os anticorpos monoclonais tornaram-se um componente crítico de
regimes terapêuticos para uma variedade de indicações:
Câncer
Inflamação
Doenças cardiovasculares
Rejeição de transplantes
Doenças infecciosas
Atualmente, 27 anticorpos monoclonais são aprovados pelo FDA para
o tratamento das doenças, sendo 11 direcionados para o câncer.
Anticorpos monoclonais
Natureza dos anticorpos monoclonais terapêuticos
Murino
Quimérico
Humanizado
Humano
Diminuição da imunogenicidade
O = murino
Xi = quimérico
Zu = humanizado
U = humano
Muromomab
Rituximab
Trastuzumab
Ofatumumab
Tositumomab
Cetuximab
Alemtuzumab
Ipilimumab
Catumaxomab
Brentuximab
Bevacizumab
Panitumumab
Mecanismos Efetores
Mecanismos de ação dos anticorpos monoclonais terapêuticos
Neutralizando alvos solúveis (citocinas)
Interferindo nas interações receptor-ligante
Influenciando na sinalização celular (ação direta)
Interferindo diretamente no crescimento celular (inibição da proliferação)
Desencadeando processos de morte celular (direta ou por crosslinking)
Mediando funções efetoras imunes (mecanismos “Fc dependentes”):
Citoxicidade dependente de complemento (CDC)
Citotoxicidade celular dependente de anticorpo (CCDA)
Fagocitose celular dependente de anticorpo (FCDA)
Mecanismos Efetores
Morte celular direta via receptores Fab:
A indução de morte é através das ativação ou downregulação de
proteínas quinases, fosfatases, caspases e membros da família Bcl2
Mecanismos Efetores
Morte celular induzida via crosslinking do anticorpo monoclonal:
O crosslink pode ocorrer através de anticorpos secundários ou por
células com receptores Fc
AcMo
Apoptose
Ac Secundário
FcR
AcMo
NK
Apoptose
Mecanismos Efetores
Citoxicidade dependente de complemento (CDC)
A proteína C1q se liga ao complexo anticorpo monoclonal-antígeno e
ativa a via clássica do sistema complemento
Mecanismos Efetores
Citoxicidade celular dependente de anticorpo (CCDA)
As células efetoras (NK, macrófagos, neutrófilos) se ligam ao
complexo antígeno-anticorpo através do receptor Fc (FcR) e promove
a liberação de granzimas, perforinas e granulisina.
Mecanismos Efetores
Fagocitose celular dependente de anticorpo (FCDA):
Os fagócitos mononucleares e neutrófilos possuem FcRs (que se liga
a porção Fc do anticorpo) e receptores do complemento (CR – que
se ligam a C3b) e ativam a fagocitose.
Mecanismos Efetores
Sinergia dos mecanismo efetores:
O mecanismo dominante pode ser de acordo com o anticorpo
monoclonal utilizado, a localização anatômica , níveis de expressão e
do grau de modulação da molécula alvo.
Mecanismos Efetores
Indução da imunidade adaptativa:
Através da CDC, CCDA e FCDA
Os fragmentos de células tumorais gerados nesses mecanismos
promove o recrutamento das apresentadoras de antígenos (APC)
profissionais.
Porém, o microambiente tumoral é determinante se a resposta
adaptativa vai promover tolerância ou resposta anti-tumoral.
O desafio atual no desenvolvimento de novos anticorpos terapêuticos
Neutralizar fatores tolerogênicos para promover a imunidade adaptativa.
Descoberta de antígenos de superfície celulares específicos das células
tumorais.
Identificação de mecanismos efetores críticos envolvidos na terapia com
anticorpos.
A identificação dos mecanismos subjacentes à resposta clínica de pacientes
tratados com anticorpos monoclonais é fundamental para otimizar sua
aplicação na prática clínica e na melhor seleção de pacientes.
Obrigada!
Amanda Moraes
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