Introdução à Cancerologia
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Introdução à Cancerologia Deilson Elgui de Oliveira Professor Assistente Doutor de Patologia Fac. Medicina - UNESP Botucatu, SP, Brasil [email protected] Maio de 2011 Autorizado o uso não-comercial, desde que referida a autoria e toda a produção derivada compartilhada sob a mesma licença (Creative Commons 2.5 Brasil) Do que trata a cancerologia? Termos originalmente empregados por Hipócrates (427-347a.C.) • carcinos = tumor; • carcinoma = tumor maligno; • cancer = úlcera maligna incurável. Homeostasia dos tecidos Proliferação Estímulo (e.g., TNF, anti-APO-1, Fas-L) POPULAÇÃO CELULAR Morte Celular Diferenciação Inibição Modificado de WILLIAMS GT. Cell 65:1097-8, 1991. [PMID: 1648446] (e.g., bcl-2, sinais do ambiente) Terminologia vigente Tumores • Neoplásicos • Não-neoplásicos (e.g., inflamação, hematomas, etc. Neoplasias Cânceres • Neoplasias benignas • Neoplasias malignas (cânceres) Comportamento de neoplasias Células de neoplasias benignas proliferam localmente, não invadem e não se disseminam no organismo Tempo Adaptado de NCI/NIH, USA. Understanding Cancer. Arte de Joanne Kelly © 2004 Células de neoplasias malignas (cânceres) invadem os tecidos adjacentes, infiltram os vasos e podem se disseminar pelo organismo. Neoplasias benignas vs. malignas ? ? Comportamento de neoplasias Tumores benignos Não invadem e não geram metástases* Tumores malignos Invadem e podem gerar metástases Tumores limítrofes (borderline) Comportamento incerto (em virtude de dificuldade diagnóstica ou informações insuficientes sobre a história natural da doença) Peça #0118 e #0119 Peça #1963 Peça #2959 Peça #1474 Neoplasias: aspectos macroscópicos 1. Planos de simetria i.e., poucos ou múltiplos 2. Homogeneidade 6. Alterações degenerativas e.g., congestão, necrose, ulceração. 3. Regularidade dos limites/bordas 7. Tipo de crescimento 4. Número de lesões 8. Tipo de implantação 5. Relações com o tecido i.e., invasivo, não-invasivo, com pseudocápsula. i.e., exofítico ou endofítico e.g., séssil, polipóide 9. Estrutura e.g., sólido, cístico, papilífero, esquirroso, estenosante, etc. Cânceres: aspectos microscópicos Normal Câncer Elevado número de células em proliferação Alteração do tamanho/forma do núcleo celular e da relação núcleo/citoplasma Alteração do tamanho e da forma da célula Perda de características de especialização celular Alteração da arquitetura tecidual Limites pouco precisos do tecido neoplásico Modificado de NCI/NIH, USA. Understanding Cancer. Arte de Joanne Kelly © 2004 Nomenclatura de neoplasias Prefixo Significado adeno- glândular condro- cartilagem eritro- eritrócitos hemangio- vasos sangüíneos hepato- fígado lipo- tecido adiposo linfo- linfócitos melano- células pigmentadas mielo- medula óssea mio- tecido muscular osteo- tecido ósseo Adaptado de NCI/NIH, USA. Understanding Cancer. Arte de Joanne Kelly © 2004 Epidemiologia dos cânceres Estatística global dos cânceres em 2002 * PARKIN et al. CA Cancer J Clin. 55(2):74-108, 2005. [PMID: 15761078] * * Etiologia e distribuição dos cânceres Canadá Câncer de próstata Europa Câncer de pulmão EUA Câncer de cólon China Câncer de fígado América Central Câncer de cérvix Japão África Central Sarcoma de Kaposi Câncer de estômago Brasil Câncer de mama Austrália Câncer de Pele Epidemiologia dos cânceres Incidência mundial de cânceres, exceto cânceres de pele não-melanoma, em 2002 (por 100.000 habitantes) Homens Mulheres Cavidade oral Nasofaringe Faringe (outros) Esôfago Estômago Cólon/Reto Fígado Pâncreas Laringe Pulmão Melanoma cutâneo Mama Colo uterino Corpo uterino Ovário Próstata Testículo Rins Bexiga Cérebro/SNC Tireóide Linfomas não-Hodgkin Linfomas de Hodgkin Mieloma múltiplo Leucemias 1200k 1100k 1000k 900k 800k 700k 600k 500k 400k 300k 200k 100k Baseado em PARKIN et al. CA Cancer J Clin. 55(2):74-108, 2005. [PMID: 15761078] 0 100k 200k 300k 400k 500k 600k 700k 800k 900k 1000k 1100k 1200k Os cânceres no Brasil Tipos de câncer mais incidentes na população brasileira, estimados para 2010 e excluindo-se câncer de pele não-melanoma. Fonte: INCA. Estimativa 2008 - Incidência de câncer no Brasil (http://www.inca.gov.br/) Principais cânceres humanos No sexo feminino: No sexo masculino: Mama Pulmão Pulmão Estômago Estômago Fígado Colo-retal Colo-retal Cervical Esôfago Próstata Fração dos cânceres preveníveis Fonte: OMS apud DANAEI et al. Lancet 366:1784-93, 2005. [PMID: 16298215] Prevenção de cânceres humanos Cânceres de pele não-melanoma • Radiação solar Cânceres de cavidade oral, laringe, pulmão, pâncreas, bexiga, rins • Tabagismo Cânceres de esôfago, laringe, estômago, fígado, pâncreas • Alcoolismo Cânceres de esôfago, estômago, cólon/reto, mama e próstata. • Dieta rica em gordura animal e pobre em fibras. • Alimentos excessivamente salgados, mal-conservados ou preparados com resíduos de combustão. Etiologia das neoplasias Agentes físicos Exemplos: • Radiação UV • Radiações particuladas • Amianto Fatores genéticos Agentes químicos Exemplos: •Hidrocarbonetos aromáticos policíclicos • Aminas aromáticas • Agentes alquilantes Fatores nutricionais Agentes biológicos Exemplos: • HCV e HBV • HPV • Helicobacter pylori Fatores Imunológicos Carcinógenos Quaisquer fatores que causam, favorecem ou agravam o desenvolvimento de cânceres Natureza: Agentes físicos Substâncias químicas Agentes biológicos Misturas complexas Exposições ocupacionais Fatores relacionados ao estilo de vida Qualquer fator que causa, favorece ou agrava o desenvolvimento de cânceres Exemplos de carcinógenos para humanos Físicos • Radiação solar • Radiações ionizantes • Radônio e subprodutos Químicos • • • • • • • Asbestos (Amianto) Benzo[a]pireno Benzeno Berílio e sílica Clorambucil Ciclofosfamida Fenacetim Biológicos • • • • Vírus de Epstein-Barr (EBV) Virus das hepatites B e C (HBV & HBC) Vírus do papiloma humano (HPV) Helycobacter pylori Miscelânea • • • • • Alcoolismo Aflatoxinas Peixes salgados (ao estilo chinês) Terapia de reposição hormonal Tabagismo Tabagismo e câncer de pulmão Avaliação de neoplasias Clínico-laboratorial Radiológico/por imagem Anatomopatológico Neoplasias durante a vida Momentos diferentes... População pediátrica - “Tumores do desenvolvimento” - Neoplasias embrionárias, hematopoiéticas, de partes moles, etc. ... doenças diferentes! População adulta - “Tumores da agressão crônica” - Predominantemente neoplasias epiteliais, incluindo carcinomas. Etiologia do câncer de mama Pacientes com câncer de mama Fatores hereditários Outros fatores Etiopatogenia dos cânceres • Menos freqüentes • Surgimento precoce durante a vida • Poucas alterações genéticas, mas muito significativas • Patogênese relativamente mais simples • Múltiplas doenças • Síndromes de câncer hereditário Cânceres hereditários Fatores genéticos Fatores ambientais Cânceres esporádicos • Mais freqüentes • Surgimento tardio durante a vida • Maior heterogeneidade genética • Patogênese complexa • Doença única ou poucas doenças • Agressão crônica Agressão, dano e adaptação celular Agressão Lesão reversível Lesão irreversível Ponto de não-retorno Agressão persistente Agressão Adaptação celular Morte Celular Lesões precursoras de cânceres Tecido normal Hiperplasia Displasia leve Carcinoma in situ Proliferação celular Diferenciação celular Integridade genômica Reversível Arte de Joanne Kelly © 2004 Carcinoma invasor Irreversível Carcinogênese epitelial Célula transformada! •Acúmulo de alterações genéticas iniciais •Crescimento autônomo Novo clone maligno •Potencial invasivo •Maior instabilidade genética Agressão crônica Tecido normal Displasia leve Displasia severa Cinética do crescimento tumoral Células 1012 Limiar diagnóstico (1cm) 109 Câncer não-detectável Câncer detectável Limite da detecção clínica Morte do hospedeiro Tempo Carcinogênese PITOT. Fundamentals of Oncology, 4th ed. 2002. Etapas da carcinogênese Iniciação Promoção Agressão Proliferação Celular Proliferação Celular 2. Fixação da lesão no DNA 1. Lesão nãoletal no DNA Proliferação Celular 3. Proliferação clonal de células iniciadas Proliferação Celular Progressão Proliferação Celular 8. Progressão Tumoral 4. Acúmulo de mutações adicionais Proliferação Celular 7. Proliferação de Células Malignas Proliferação Celular 6. Transformação Celular . ELGUI DE OLIVEIRA D. Tese de doutoramento. UNESP, 2002. - http://bit.ly/bn32vj 5. Proliferação de células geneticamente instáveis Bases moleculares dos cânceres Protoncogenes/Oncogenes Genes supressores de tumor Genes associados à apoptose Genes associados à imortalização e senescência celular Genes associados ao reparo do DNA Micro RNAs (miRNAs) Receptor para fatores de crescimento Receptores para fatores inibidores do crescimento Inibidor do ciclo celular Reparo do DNA Reguladores da apoptose Fatores de transcrição Moléculas de adesão Fatores de Crescimento Transdutores de sinal Inibidores da transdutoção de sinal Reguladores do ciclo celular Reguladores do ciclo celular e da apoptose Biologia dos cânceres Auto-suficiência em estímulos de crescimento Evasão de supressores de crescimento Metabolismo energético alterado Imunoevasão Resistência à apoptose Imortalização Instabilidade genética Inflamação tumor-induzida Estimulação de angiogênese Invasão e metástases Adaptado de HANAHAN & WEINBERG. Cell. 144(5):646-74, 2011. [PMID: 21376230] Desenvolvimento neoplásico HANAHAN & WEINBERG. Cell 100:57-70, 2000. [PMID: 10647931] Progressão tumoral Câncer versus hospedeiro Destruição de órgãos e tecidos Metástases Síndrome Anorexia/Caquexia Sintomatologia Paraneoplásica Os 10 mandamentos para a prevenção dos cânceres 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Eliminar o tabagismo Proteger-se contra a radiação solar Evitar exposição a vírus cancerígenos Evitar exposição a agentes cancerígenos ocupacionais Controlar o peso Restringir a ingestão de gorduras/calorias e aumentar a ingestão de vegetais Cuidar do preparo e armazenamento dos alimentos Manter-se hidratado e limitar a ingestão de bebidas alcoólicas Executar atividade física vigorosa regularmente Eliminar o tabagismo (só para garantir...) 1832-1883 Moisés descendo do monte Sinai, por Gusvave Doré Exo 32:15 – “E Moisés se virou, e desceu do monte, e as duas tábuas do testemunho estavam em suas mãos. As tábuas estavam escritas em ambos os lados, de um lado e do outro estavam escritas.”
