ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

ANEXO I
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Integrilin 0,75 mg/ml, solução para perfusão intravenosa
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Integrilin contém 0,75 mg/ml de eptifibatide.
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução para perfusão intravenosa
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicação terapêutica
Integrilin é indicado na prevenção, na fase inicial, de um enfarte do miocárdio em doentes com angina
instável ou enfarte do miocárdio sem onda-Q, em que o último episódio de toracalgia tenha ocorrido
num período de 24 horas e com alterações ECG e/ou subida dos níveis de enzimas cardíacas.
Os doentes com maior probabilidade de beneficiarem do tratamento com Integrilin são os que
apresentam um risco elevado de desenvolver enfarte do miocárdio nos 3-4 dias subsequentes à
instalação de sintomas de angina aguda, incluindo, por exemplo, os doentes com probabilidade de
serem submetidos precocemente a PTCA (ver 5.1).
Integrilin destina-se a ser utilizado em associação com ácido acetilsalicílico e heparina não
fracccionada.
4.2
Posologia e modo de administração
Este produto destina-se a ser utilizado, exclusivamente, no hospital por médicos especialistas com
experiência no tratamento de síndromes coronárias agudas.
Integrilin, solução para perfusão intravenosa, deve ser utilizado em conjunto com Integrilin, solução
injectável.
Adultos (≥ 18 anos de idade) com angina instável ou enfarte do miocárdio sem onda-Q: A
posologia recomendada é de um bólus intravenoso de 180 micrograma/kg, administrado o mais cedo
possível após o diagnóstico, seguido de uma perfusão contínua de 2,0 micrograma/kg/min,
administrada durante um período máximo de 72 horas, até ao início de cirurgia de bypass aortocoronário com enxerto (CABG) ou até à alta hospitalar (a situação que primeiro se verificar). Se for
efectuada uma Intervenção Coronária Percutânea (ICP) durante a terapêutica com Integrilin, a
perfusão deve ser mantida durante 20-24 horas após a ICP de modo a atingir-se uma duração máxima
global da terapêutica de 96 horas.
A perfusão deve ser imediatamente interrompida se o doente necessitar de uma cirurgia cardíaca
urgente ou de emergência durante o tratamento com Integrilin. Se o doente necessitar de cirurgia semielectiva, a perfusão de Integrilin deve ser atempadamente interrompida de modo a permitir que
decorra um período de tempo suficiente para se obter a normalização da função plaquetária.
2
4.3
Contra-indicações
Integrilin não deve ser utilizado no tratamento de doentes com:
sinais de hemorragia gastrintestinal, hemorragia genito-urinária macroscópica ou outras
hemorragias anómalas activas no período de 30 dias antes do tratamento;
história de acidente vascular cerebral nos 30 dias anteriores ou de qualquer acidente vascular
cerebral hemorrágico;
antecedentes conhecidos de doença intracraniana (neoplasia, malformação arteriovenosa,
aneurisma);
grande cirurgia ou traumatismo grave nas últimas 6 semanas;
história de diátese hemorrágica;
trombocitopenia (< 100.000 células/mm3);
tempo de protrombina > 1,2 vezes o valor de controlo ou International Normalized Ratio
(INR) ≥ 2,0;
hipertensão grave (pressão arterial sistólica > 200 mm Hg ou pressão arterial diastólica
> 110 mm Hg sob terapêutica anti-hipertensiva);
depuração de creatinina < 30 ml/min ou insuficiência renal grave;
insuficiência hepática clinicamente significativa;
administração parentérica concomitante ou planeada de outro inibidor da GP IIb/IIIa;
hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Hemorragia
Integrilin é um fármaco antitrombótico que actua por inibição da agregação plaquetária; o doente
deverá, portanto, ser mantido sob cuidadosa observação para despiste de sinais de hemorragia durante
o tratamento (ver 4.8). O risco de hemorragia poderá ser maior nas mulheres, nos idosos e em doentes
com baixo peso corporal. Estes doentes devem ser mantidos sob cuidadosa observação para despiste
de sinais de hemorragia.
O risco de hemorragia é mais comum no local de acesso arterial em doentes submetidos a
procedimentos arteriais percutâneos. Devem observar-se cuidadosamente todos os locais de potencial
hemorragia, como por exemplo, locais de inserção de catéteres, locais de punção arterial, venosa ou
por agulha, locais de desbridamento e áreas gastrintestinal, genito-urinária e retroperitoneal.
Antes da perfusão de Integrilin devem realizar-se os seguintes exames laboratoriais para identificação
de alterações hemostáticas pré-existentes: hematócrito ou hemoglobina, contagem de plaquetas,
creatinina sérica, tempo de protrombina (PT) e tempo parcial de tromboplastina activada (aPTT). Nos
doentes submetidos a ICP, dever-se-á, também, determinar o tempo de coagulação activada (ACT).
Uma vez que Integrilin inibe a agregação plaquetária, deve usar-se de precaução ao utilizar este
medicamento com outros fármacos que afectam a hemostase, incluindo trombolíticos, anticoagulantes
orais, soluções de dextrano (ver 6.2), adenosina, heparinas de baixo peso molecular, sulfimpirazona,
prostaciclina, agentes anti-inflamatórios não esteróides, dipiridamol, ticlopidina e clopidogrel.
A experiência terapêutica com Integrilin é limitada nos doentes em que se encontra geralmente
indicada uma terapêutica trombolítica (por ex., enfarte agudo do miocárdio transmural com novas
ondas Q patológicas ou supradesnivelamento dos segmentos ST ou bloqueio de ramo esquerdo no
ECG). Não se recomenda, portanto, a utilização de Integrilin nestas circunstâncias.
Não existe qualquer experiência sobre o uso simultâneo de Integrilin e de heparinas de baixo peso
molecular. Assim, não se recomenda a co-administração de heparinas de baixo peso molecular com
Integrilin.
A perfusão de Integrilin deve ser imediatamente interrompida se surgirem situações que requeiram
uma terapêutica trombolítica ou se o doente tiver de ser submetido a uma CABG de emergência ou
requerer uma bomba intra-aórtica ligada a um dispositivo em balão.
3
Tratando-se de procedimentos de emergência, deverão ser iniciados imediatamente após a suspensão
de Integrilin.
Na eventualidade de ocorrer uma hemorragia grave, não controlável por meio de compressão, deve
interromper-se imediatamente a perfusão de Integrilin e a administração concomitante de qualquer
heparina não fraccionada.
Procedimentos arteriais
No decurso do tratamento com eptifibatide, verifica-se um aumento significativo das taxas de
hemorragia, especialmente na área da artéria femoral, no local de inserção da bainha do catéter.
Certifique-se de que só a parede anterior da arterial femoral é puncionada. As bainhas arteriais podem
ser removidas quando os valores da coagulação normalizam (por ex., quando o tempo de coagulação
activada [ACT] é inferior a 180 segundos (geralmente 2-6 horas após a interrupção do tratamento com
heparina). Após remoção da bainha de introdução, deve assegurar-se a hemostase mantendo o doente
sob cuidadosa observação.
Trombocitopenia
Integrilin inibe a agregação plaquetária, mas não parece afectar a viabilidade das plaquetas. Conforme
demonstrado em ensaios clínicos, a incidência de trombocitopenia foi baixa e semelhante nos doentes
tratados com Integrilin e nos doentes que receberam placebo. Se o doente registar uma descida
confirmada das plaquetas para níveis < 100.000/mm3, deve suspender-se a administração de Integrilin
e de heparina não fraccionada e proceder-se à conveniente monitorização e tratamento do doente. Não
existem dados sobre a utilização de Integrilin em doentes com trombocitopenia prévia devido à
administração parentérica de outros inibidores da GP IIb/IIIA, sendo, como tal, necessário proceder à
sua cuidadosa monitorização.
Administração de heparina
Recomenda-se a administração de heparina salvo nos casos em que exista contra-indicação (tal como
antecedentes de trombocitopenia associada à utilização de heparina). No caso de um doente que pesa
≥ 70 kg, recomenda-se a administração de uma dose em bólus de 5.000 unidades, seguida de uma
perfusão intravenosa constante de 1.000 unidades/hora. Se o doente pesar < 70 kg, deve administrar-se
um bólus de 60 unidades/kg, seguido de uma perfusão de 12 unidades/kg/h. Deve proceder-se à
monitorização do tempo parcial de tromboplastina activada (aPTT) por forma a manter um valor
compreendido entre 50 e 70 segundos; acima de 70 segundos, poderá haver um aumento do risco de
hemorragia.
Caso seja necessário efectuar uma ICP, o tempo de coagulação activada (ACT) deve ser monitorizado
de modo a manter-se um valor compreendido entre 300-350 segundos. A administração de heparina
deve ser interrompida se o ACT exceder 300 segundos, não devendo ser reiniciada até que o ACT
desça para um valor inferior a 300 segundos.
Monitorização dos valores laboratoriais
Antes de administrar Integrilin por perfusão, recomenda-se a realização dos seguintes exames
laboratoriais para identificação de alterações hemostáticas pré-existentes: tempo de protrombina (PT)
e aPTT, níveis séricos de creatinina, contagem plaquetária, hemoglobina e níveis de hematócrito.
Dever-se-ão também monitorizar a hemoglobina, hematócrito e a contagem plaquetária nas 6 horas
após o início da terapêutica e, pelo menos, uma vez por dia, subsequentemente, enquanto o doente se
mantiver sob terapêutica (ou mais frequentemente, caso se observem sinais de diminuição marcada).
Se a contagem plaquetária descer para níveis inferiores a 100.000/mm3 será necessário proceder à
contagem adicional das plaquetas para excluir a existência de trombocitopenia. Dever-se-á suspender
o tratamento com heparina não fraccionada. Em doentes submetidos a ICP, deve determinar-se
também o ACT.
Deve proceder-se à monitorização dos doentes para despiste de hemorragia e instituir um tratamento
se tal for necessário (ver 4.9).
Imunogenicidade
4
Em indivíduos que receberam doses múltiplas de Integrilin, não se observou uma resposta
imunogénica ou formação de anticorpos contra o Integrilin. A experiência sobre a re-administração de
Integrilin é limitada. Em caso de repetição do tratamento com Integrilin, não é previsível que se
registe qualquer reacção alérgica ou diminuição da resposta terapêutica.
Insuficiência hepática
A experiência em doentes com insuficiência hepática é muito limitada. Administrar com precaução em
doentes com insuficiência hepática cuja coagulação seja susceptível de ser afectada (ver 4.3, tempo de
protrombina).
Insuficiência renal
A dose habitual de Integrilin pode ser administrada, com segurança, a doentes com insuficiência renal
ligeira a moderada (depuração da creatinina [Clcr] ≥ 30 ml/min). A experiência em doentes com
insuficiência renal mais grave é limitada.
Utilização pediátrica
Não foram estabelecidas a segurança e eficácia em crianças e adolescentes com < 18 anos de idade.
Assim, não se recomenda a sua utilização em doentes com menos de 18 anos.
4.5
Interacções medicamentosas e outras
Integrilin não pareceu aumentar o risco de hemorragias major e minor associadas ao uso concomitante
de warfarina e de dipiridamol. O risco de hemorragia não pareceu aumentar em doentes tratados com
Integrilin que apresentavam um tempo de protrombina (TP) > 14,5 segundos e que se encontravam
também a ser medicados com warfarina.
Os dados relativos à utilização de Integrilin em doentes medicados com agentes trombolíticos são
limitados. Não se obtiveram quaisquer provas consistentes de que Integrilin aumentasse o risco de
hemorragias major ou minor associadas à utilização de um activador de plasminogénio tecidular, tanto
no estudo da ICP como num estudo sobre o enfarte agudo do miocárdio; contudo, o Integrilin pareceu
aumentar o risco de hemorragia quando administrado com estreptoquinase, num estudo sobre o enfarte
agudo do miocárdio.
Num estudo sobre o enfarte agudo do miocárdio em que participaram 181 doentes, o Integrilin (em
regimes posológicos de um bólus injectável de até 180 micrograma/kg, seguido de uma perfusão de
até 2 micrograma/kg/min, durante um período de até 72 horas) foi administrado concomitantemente
com estreptoquinase (1,5 milhões de unidades durante 60 minutos). Com as velocidades de perfusão
máximas (1,3 micrograma/kg/min e 2,0 micrograma/kg/min) estudadas, verificou-se que Integrilin
esteve associado a um aumento da incidência de hemorragia e de transfusões em comparação com a
incidência registada nos casos em que a estreptoquinase foi utilizada isoladamente.
4.6
Gravidez e aleitamento
Não foram realizados estudos clínicos com o Integrilin em mulheres grávidas. Não foram realizados
estudos na reprodução numa espécie animal em que o eptifibatide apresente uma actividade
farmacológica semelhante à humana. Como tal, apenas se recomenda o uso de Integrilin durante a
gravidez se os benefícios para a mãe compensarem o risco potencial para o feto.
Desconhece-se se Integrilin é excretado no leite humano. Recomenda-se a interrupção do aleitamento
durante o período de tratamento.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Integrilin destina-se a ser utilizado em doentes hospitalizados. Não se dispõe de dados sobre doentes
tratados com Integrilin fora do ambiente hospitalar.
4.8
Efeitos indesejáveis
5
A maioria dos efeitos indesejáveis observada em doentes tratados com Integrilin esteve geralmente
relacionada com hemorragias ou com acidentes cardiovasculares, que ocorrem frequentemente nesta
população de doentes.
No ensaio PURSUIT, que envolveu cerca de 11.000 doentes, aos quais se administrou a dose
terapêutica recomendada, a hemorragia foi a complicação mais frequente observada durante a
terapêutica com Integrilin. A administração de Integrilin encontra-se associada a um aumento da
incidência de hemorragias major e minor segundo os critérios do grupo do estudo Thombolysis in
Myocardial Infarction (TIMI).
Hemorragia
As hemorragias minor foram as complicações mais frequentes associadas à administração de Integrilin
(13,1 % com Integrilin vs. 7,6 % com placebo). As hemorragias minor foram definidas como
hematúria espontânea macroscópica, hematemese espontânea, observação de perda sanguínea com
descida de hemoglobina superior a 3 g/dl, ou superior a 4 g/dl na ausência de observação de uma fonte
hemorrágica. Os episódios hemorrágicos foram mais frequentes em doentes submetidos a uma
terapêutica concomitante com heparina no decurso de uma ICP quando o ACT excedeu 350 segundos
(ver 4.4, utilização de heparina).
As hemorragias major foram definidas como hemorragias intracranianas ou como descida das
concentrações de hemoglobina superior a 5 g/dl. Foram referidas mais frequentemente hemorragias
major em doentes tratados com Integrilin do que nos que receberam placebo, i.e., 10,8 % vs. 9,3 %,
respectivamente. Contudo, Integrilin não pareceu aumentar o risco de hemorragia intracraniana, a qual
foi referida em casos raros (0,1 % em doentes tratados com Integrilin vs. 0,06 % nos que receberam
placebo). Nos doentes submetidos a cirurgia de CABG, a incidência de hemorragias registada com
Integrilin não aumentou em comparação com o placebo.
A incidência de episódios hemorrágicos graves ou potencialmente fatais foi de 1,9 % com Integrilin
vs. 1,1 % com placebo. O tratamento com Integrilin aumentou apenas ligeiramente a necessidade de
transfusões sanguíneas (11,8 % vs. 9,3 %, placebo).
No subgrupo de doentes submetidos a ICP, foi observada hemorragia major em 9,7 % dos doentes
tratados com Integrilin vs, 4,6 % dos doentes tratados com placebo.
Outros efeitos indesejáveis
Globalmente, no mesmo ensaio, a incidência de referências a eventos adversos graves, não
hemorrágicos, foi semelhante nos doentes tratados com Integrilin e nos que receberam placebo.
Os eventos relatados mais frequentemente (registados em ≥ 2 % em todos os grupos) foram os
relacionados com a doença subjacente, nomeadamente, fibrilhação auricular, hipotensão, insuficiência
cardíaca congestiva, paragem cardíaca e choque.
No Quadro I, a seguir, apresentam-se os eventos adversos referidos no período de 30 dias após o início
do tratamento com Integrilin. Os doentes com angina instável/enfarte do miocárdio sem onda Q
(EMSOQ) [ensaio PURSUIT] receberam um bólus intravenoso de 180 micrograma/kg, seguido de
uma perfusão contínua de 2,0 micrograma/kg/min durante um período de até 72 horas (96 horas, caso
tivessem sido submetidos a uma ICP).
6
Quadro 1. Eventos Adversos Relatados no PURSUIT aos 30 Dias*
Evento Adverso
Placebo
Eptifibatide
(N=4.696)
(N=4.679)
9,3 %
10,8 %
Hemorragia Major
Tipo ou Localização da
Hemorragia Major
Artéria Femoral de Acesso
1,3
2,7
Relacionada com a CABG
6,7
6,5
Genito-urinária
0,3
0,8
Gastrintestinal
0,4
1,5
Retroperitoneal
0,04
0,2
Oral/Orofaríngea
0,2
1,6
Descida da
1,5
1,4
Hemoglobina/Hematócrito
Intracraniana
0,06
0,1
7,6 %
13,1 %
Hemorragia Minor
Tipo ou Localização da
Hemorragia Minor
Artéria Femoral de Acesso
1,3
3,3
Relacionada com a CABG
2,7
2,8
Genito-urinária
1,6
3,9
Gastrintestinal
0,8
2,8
Oral/Orofaríngea
0,3
3,0
Descida da
1,4
1,4
Hemoglobina/Hematócrito
18,7 %
19,0 %
Qualquer Evento Adverso
Não Hemorrágico
Cardiovascular
Hipotensão
6.2
6.9
Fibrilhação Auricular
6.4
6.3
Insuficiência Cardíaca
5.5
5.1
Congestiva
Choque
2.5
2.6
Paragem cardíaca
2.7
2.3
Bloqueio Aurículo-ventricular
1.3
1.5
Flebite
1.5
1.4
Fibrilhação Ventricular
1.4
1.3
Taquicardia Ventricular
1.1
1.1
Hematológico/Linfático
Trombocitopenia
< 0.1
0.2
Neurológico
Isquemia cerebral
0.5
0.4
*Não foi determinada a causalidade em todos os eventos adversos.
7
O Quadro 2 (em baixo) ilustra a incidência de hemorragias segundo os critérios do TIMI e por
procedimentos cardíacos invasivos no ensaio PURSUIT.
Quadro 2. Hemorragia (Critérios TIMI) por Procedimentos no Ensaio PURSUIT
Major
Minor
Placebo
Eptifibatide
Placebo
Eptifibatide
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
Doentes
4.577
4.604
4.577
4.604
Incidência Global de Hemorragias
425 (9,3 %) 498 (10,8 %) 347 (7,6 %) 604 (13,1 %)
Distribuição por Procedimentos:
CABG
375 (8,2 %)
377 (8,2 %) 157 (3,4 %) 156 (3,4 %)
Angioplastia sem CABG
27 (0,6 %)
64 (1,4 %)
102 (2,2 %) 197 (4,3 %)
Angiografia sem angioplastia ou
11 (0,2 %)
29 (0,6 %)
36 (0,8 %)
102 (2,2 %)
CABG
Exclusivamente Terapêutica Médica
12 (0,3 %)
28 (0,6 %)
52 (1,1 %)
149 (3,2 %)
As percentagens baseiam-se no número total de doentes cuja classificação TIMI foi determinada.
As complicações hemorrágicas mais comuns estiveram associadas a procedimentos invasivos
cardíacos (relacionados com CABG ou no local de acesso da artéria femoral). As hemorragias major
foram raras no ensaio PURSUIT na grande maioria dos doentes que não foram submetidos a CABG
no período de 30 dias após a sua inclusão no estudo.
Parâmetros laboratoriais
As alterações observadas durante o tratamento com Integrilin resultam da sua acção farmacológica já
conhecida, i.e., inibição da agregação plaquetária. Deste modo, as alterações dos parâmetros
laboratoriais associadas a hemorragia (por ex., tempo de hemorragia), são frequentes e previsíveis.
Não se observaram diferenças aparentes entre os doentes tratados com Integrilin ou com placebo
relativamente aos parâmetros da função hepática (TGO/AST, TGP/ALT, bilirrubina, fosfatase
alcalina) ou da função renal (creatinina sérica e ureia sanguínea).
4.9
Sobredosagem
No homem, a experiência com uma sobredosagem de Integrilin é extremamente limitada. Não existe
qualquer indicação de ocorrência de eventos adversos graves associados à administração acidental de
doses elevadas em bólus, de uma perfusão rápida descrita como sobredosagem ou de doses elevadas
cumulativas. No ensaio PURSUIT, 9 doentes receberam doses em bólus e/ou em perfusão superiores
ao dobro das especificadas no protocolo, ou foram identificados pelo investigador como tendo
recebido uma sobredosagem. Nenhum destes doentes sofreu qualquer hemorragia excessiva, embora
tenha sido relatada, num doente submetido a CABG, uma hemorragia moderada. Especificamente,
nenhum doente sofreu uma hemorragia intracraniana.
Potencialmente, uma sobredosagem de Integrilin poderá resultar em hemorragia. Devido à sua curta
semi-vida e rápida depuração, a actividade do Integrilin pode ser prontamente revertida por
interrupção da perfusão. Assim, embora Integrilin possa ser dialisado, é improvável que seja
necessário o recurso a diálise.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: AGENTE ANTITROMBÓTICO (Inibidor da agregação plaquetária excl. a
heparina), código ATC: B01A C16.
8
O eptifibatide, um heptapeptido cíclico sintético, que contém seis aminoácidos, incluindo uma
cisteínamida e um resíduo mercaptopropionil (desamino cisteinil), é um inibidor da agregação
plaquetária, pertencente à classe dos RGD (arginina-glicina-aspartato)-miméticos.
O eptifibatide inibe, reversivelmente, a agregação plaquetária, impedindo a ligação do fibrinogénio, do
factor de von Willebrand e de outros ligandos de adesão aos receptores da glicoproteína (GP) IIb/IIIa.
O eptifibatide inibe a agregação plaquetária em função da dose administrada e da concentração
utilizada, conforme demonstra a agregação plaquetária ex vivo ao utilizar-se difosfato de adenosina
(ADP) e outros agonistas da indução da agregação plaquetária. O efeito do eptifibatide é observado
imediatamente após a administração de uma dose intravenosa em bólus de 180 micrograma/kg.
Quando este regime é seguido de uma perfusão contínua de 2,0 micrograma/kg/min, na presença de
concentrações fisiológicas de cálcio, provoca uma inibição > 80 % da agregação plaquetária ex vivo
induzida pelo ADP em mais de 80 % dos doentes.
A inibição das plaquetas foi rapidamente revertida, verificando-se um retorno da função plaquetária
aos valores basais (> 50 % da agregação plaquetária) 4 horas após a interrupção de uma perfusão
contínua de 2,0 micrograma/kg/min. Em doentes com angina instável ou enfarte do miocárdio sem
onda-Q e na presença de concentrações fisiológicas de cálcio (anticoagulante D-fenilalanil-L-propil-Larginina clorometil cetona [PPACK]), a determinação da agregação plaquetária ex vivo, induzida pelo
ADP, revelou uma inibição, dependente da concentração, com uma CI50 (concentração inibitória de
50 %) de aproximadamente 550 ng/ml e uma CI80 (concentração inibitória de 80 %) de
aproximadamente 1.100 ng/ml.
Ensaio PURSUIT
O principal ensaio clínico realizado sobre a Angina Instável (AI)/Enfarte do Miocárdio Sem Onda Q
(EMSOQ) foi o PURSUIT. Este ensaio, que envolveu 726 centros em 27 países, consistiu num estudo
com dupla ocultação, distribuição aleatória, controlado com placebo, em que participaram
10.948 doentes com AI ou EMSOQ. Os doentes só poderiam ser incluídos no estudo se tivessem
sofrido isquemia cardíaca em repouso (≥ 10 minutos) nas 24 horas anteriores e se:
apresentassem alterações do segmento ST: infradesnivelamentos > 0,5 mm durante menos de
30 minutos ou supradesnivelamento persistente do segmento ST > 0,5 mm, não requerendo
terapêutica de reperfusão ou fármacos trombolíticos, inversão da onda T (> 1 mm),
ou aumento dos níveis da CK-MB.
Os doentes foram distribuídos aleatoriamente pelo placebo, pelo tratamento com Integrilin
administrado sob a forma de um bólus de 180 micrograma/kg, seguido de uma perfusão de
2,0 micrograma/kg/min (180/2,0), ou pelo Integrilin administrado num bólus de 180 micrograma/kg
seguido de uma perfusão de 1,3 micrograma/kg/min (180/1,3).
A perfusão foi mantida até ser concedida alta hospitalar, até à realização do bypass aorto-coronário
por enxerto (CABG) ou durante um período de até 72 horas, dependendo da situação que primeiro
ocorresse. Na eventualidade de ser efectuada uma ICP, a perfusão de Integrilin era mantida nas
24 horas subsequentes ao procedimento, permitindo administrar o fármaco durante um período de até
96 horas.
O ramo de 180/1,3 foi interrompido após uma análise intermédia, conforme pré-especificado no
protocolo, quando os dois ramos do tratamento activo pareciam registar uma incidência semelhante de
hemorragias.
Os doentes foram tratados de acordo com os padrões adoptados habitualmente pelo centro de
investigação; as frequências da angiografia, ICP e CABG diferiam, portanto, amplamente de local
para local e de país para país. Treze por cento dos doentes que participaram no PURSUIT foram
tratados com ICP durante a perfusão do fármaco; cerca de 50 % destes doentes receberam stents
intracoronários; 87 % foram submetidos a tratamento médico (sem ICP durante a perfusão de
Integrilin).
A grande maioria dos doentes foi medicada com ácido acetilsalicílico (75-325 mg uma vez por dia).
9
A heparina não fraccionada foi administrada por via intravenosa ou subcutânea, de acordo com o
critério do médico, geralmente sob a forma de um bólus intravenoso de 5.000 U, seguido de uma
perfusão contínua de 1.000 U/h. Foi recomendado um valor aPTT alvo de 50-70 segundos. Um total
de 1.250 doentes foi submetido a uma ICP no período de 72 horas após a distribuição aleatória,
recebendo heparina não fraccionada intravenosa para manter um tempo de coagulação activada (ACT)
de 300-350 segundos.
O principal parâmetro de avaliação final do estudo consistiu na ocorrência de morte por qualquer
causa ou de novo enfarte do miocárdio (EM) (avaliado por um Comité de Eventos Clínicos mantido
sob ocultação) no período de 30 dias após a distribuição aleatória.
Em comparação com o placebo, a administração de Integrilin em doses de 180/2,0, reduziu
significativamente a incidência de eventos contemplados pelo parâmetro de avaliação final
(Quadro 3), correspondendo a uma redução de cerca de 15 eventos por cada 1.000 doentes tratados.
Quadro 3. Incidência de Morte/EM Avaliado pelo CEC (População "Tratada de
Acordo com a Distribuição Aleatória")
Tempo
a
:
Placebo
Integrilin
30 dias
743/4.697 (15,8 %) 667/4.680 (14,3 %)
Teste do χ2 de Pearson da diferença entre o placebo e Integrilin.
Valor de p
0,034a
Os resultados registados em relação ao parâmetro de avaliação final primário foram principalmente
atribuídos à ocorrência de enfarte do miocárdio.
A redução da incidência de eventos relacionados com o parâmetro de avaliação final, registada nos
doentes tratados com Integrilin, foi observada na fase inicial do tratamento (nas primeiras 7296 horas), persistindo no decurso dos 6 meses, sem que se observasse qualquer efeito significativo
sobre a mortalidade.
Os doentes mais susceptíveis de beneficiar de um tratamento com Integrilin são os que se encontram
em maior risco de desenvolver enfarte do miocárdio nos primeiros 3-4 dias após a manifestação da
angina aguda.
De acordo com achados epidemiológicos, existem certos indicadores associados a uma maior
incidência de acidentes cardiovasculares, nomeadamente:
idade
frequência cardíaca ou pressão arterial elevadas
dor cardíaca persistente ou recorrente, de origem isquémica,
alterações ECG marcadas (em particular alterações do segmento ST).
elevação das enzimas ou marcadores cardíacos (por ex., CK-MB, troponinas) e
insuficiência cardíaca.
Prolongamento do tempo de hemorragia
A administração de Integrilin por bólus intravenoso e perfusão induz um aumento quíntuplo do tempo
de hemorragia. Este aumento regride rapidamente após suspender-se a perfusão, registando-se o
retorno do tempo de hemorragia aos valores basais decorridas aproximadamente 6 (2-8) horas.
Quando administrado isoladamente, o Integrilin não exerce qualquer efeito mensurável sobre o tempo
de protrombina (TP) ou o tempo parcial de tromboplastina activada (aPTT).
5.2
Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética do eptifibatide é linear e proporcional à dose quando o fármaco é administrado em
bólus compreendidos entre 90 e 250 micrograma/kg e com débitos de perfusão entre 0,5 e
3,0 micrograma/kg/min. No caso de uma perfusão de 2,0 micrograma/kg/min, as concentrações
plasmáticas médias do eptifibatide no estado de equilíbrio variam entre 1,5 e 2,2 micrograma/ml em
doentes com doença arterial coronária. Estas concentrações plasmáticas são rapidamente atingidas
quando a perfusão é precedida de um bólus de 180 micrograma/kg. O grau de ligação do eptifibatide
10
às proteínas plasmáticas humanas é de cerca de 25 %. Na mesma população, a semi-vida de
eliminação plasmática é de cerca de 2,5 horas, a depuração plasmática varia entre 55 e 80 ml/kg/h e o
volume de distribuição é de cerca de 185 a 260 ml/kg. Em indivíduos saudáveis, a excreção renal
representa cerca de 50 % da depuração total do organismo; aproximadamente 50 % da quantidade
depurada é excretada sob a forma inalterada.
Não foram realizados estudos formais de interacção farmacocinética. Contudo, num estudo de
farmacocinética realizado numa população não foi demonstrada qualquer interacção farmacinética
entre Integrilin e os medicamentos administrados concomitantemente a seguir referidos: amlodipina,
atropina, captopril, cefazolina, diazepam, digoxina, diltiazem, difenidramina, enalapril, fentanil,
furosemida, heparina, lidocaína, lisinopril, metoprolol, midazolam, morfina, nitratos, nifedipina e
warfarina.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Os estudos toxicológicos realizados com o eptifibatide incluem estudos de doses únicas e repetidas,
realizados no rato, coelho e macaco, estudos de reprodução no rato e no coelho, estudos de toxicidade
genética in vitro e in vivo e estudos de irritação, hipersensibilidade e antigenicidade. Não se
observaram efeitos tóxicos inesperados num fármaco com este perfil farmacológico, e os efeitos
observados foram preditivos da experiência clínica, sendo a hemorragia o principal evento adverso. O
eptifibatide não exerceu qualquer efeito genotóxico.
Foram realizados estudos teratológicos em que o eptifibatide foi administrado por perfusão
intravenosa a ratos fêmeas prenhes, em doses diárias totais de até 72 mg/kg/dia (cerca de 4 vezes a
dose humana diária máxima recomendada com base na área da superfície corporal), e a coelhas
prenhes em doses diárias totais de até 36 mg/kg/dia (cerca de 4 vezes a dose humana diária máxima
recomendada com base na área da superfície corporal). Estes estudos não revelaram quaisquer sinais
de diminuição da fertilidade nem lesões fetais decorrentes do eptifibatide. Não se dispõe de estudos de
reprodução realizados em espécies animais em que o eptifibatide evidencia uma actividade
farmacológica semelhante à do homem. Estes estudos não são, portanto, apropriados para se avaliar a
toxicidade de eptifibatide na função reprodutora (ver 4.6).
O potencial carcinogénico do eptifibatide não foi avaliado em estudos a longo prazo.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
Ácido cítrico monohidratado, hidróxido de sódio, água para injectáveis.
6.2
Incompatibilidades
O Integrilin não é compatível com a furosemida.
Não existem dados relativos à utilização de Integrilin em associação com Dextrano.
Na ausência de estudos de incompatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros,
excepto os mencionados em 6.6.
6.3
Prazo de validade
3 anos
6.4
Precauções especiais de conservação
Guardar a 2º - 8ºC. Manter o recipiente dentro da embalagem exterior.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
11
Um frasco de 100 ml de vidro de Tipo I, fechado com rolha de borracha butílica e selado com cápsulas
de alumínio.
6.6
Instruções de utilização e manipulação e eliminação
Os estudos de compatibilidade física e química indicam que o Integrilin pode ser administrado através
de um sistema intravenoso com sulfato de atropina, dobutamina, heparina, lidocaína, meperidina,
metoprolol, midazolam, morfina, nitroglicerina, activador de plasminogénio tecidular ou verapamil. O
Integrilin é compatível com Cloreto de Sódio a 0,9 % Injectável e com Dextrose a 5 % em
Normosol R, na presença ou ausência de cloreto de potássio.
Inspeccionar o conteúdo do frasco antes da sua utilização. Não utilizar se contiver partículas ou se
apresentar alteração da cor. Durante a administração, não é necessário manter a solução de Integrilin
ao abrigo da luz. Após a abertura do frasco, eliminar o produto não utilizado.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Bélgica
8.
NÚMERO(S) NO REGISTO COMUNITÁRIO DE MEDICAMENTOS
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
12
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Integrilin 2 mg/ml, solução injectável
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Integrilin contém 2 mg/ml de eptifibatide.
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injectável
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicação terapêutica
Integrilin é indicado na prevenção, na fase inicial, de um enfarte do miocárdio em doentes com angina
instável ou enfarte do miocárdio sem onda-Q, em que o último episódio de toracalgia tenha ocorrido
num período de 24 horas e com alterações ECG e/ou subida dos níveis de enzimas cardíacas.
Os doentes com maior probabilidade de beneficiarem do tratamento com Integrilin são os que
apresentam um risco elevado de desenvolver enfarte do miocárdio nos 3-4 dias subsequentes à
instalação de sintomas de angina aguda, incluindo, por exemplo, os doentes com probabilidade de
serem submetidos precocemente a PTCA (ver 5.1).
Integrilin destina-se a ser utilizado em associação com ácido acetilsalicílico e heparina não
fracccionada.
4.2
Posologia e modo de administração
Este produto destina-se a ser utilizado, exclusivamente, no hospital por médicos especialistas com
experiência no tratamento de síndromes coronárias agudas.
Integrilin, solução injectável, deve ser utilizado em conjunto com Integrilin, solução para perfusão.
Adultos (≥ 18 anos de idade) com angina instável ou enfarte do miocárdio sem onda-Q: A
posologia recomendada é de um bólus intravenoso de 180 micrograma/kg, administrado o mais cedo
possível após o diagnóstico, seguido de uma perfusão contínua de 2,0 micrograma/kg/min,
administrada durante um período máximo de 72 horas, até ao início de cirurgia de bypass aortocoronário com enxerto (CABG) ou até à alta hospitalar (a situação que primeiro se verificar). Se for
efectuada uma Intervenção Coronária Percutânea (ICP) durante a terapêutica com Integrilin, a
perfusão deve ser mantida durante 20-24 horas após a ICP de modo a atingir-se uma duração máxima
global da terapêutica de 96 horas.
A perfusão deve ser imediatamente interrompida se o doente necessitar de uma cirurgia cardíaca
urgente ou de emergência durante o tratamento com Integrilin. Se o doente necessitar de cirurgia semielectiva, a perfusão de Integrilin deve ser atempadamente interrompida de modo a permitir que
decorra um período de tempo suficiente para se obter a normalização da função plaquetária.
13
4.3
Contra-indicações
Integrilin não deve ser utilizado no tratamento de doentes com:
sinais de hemorragia gastrintestinal, hemorragia genito-urinária macroscópica ou outras
hemorragias anómalas activas no período de 30 dias antes do tratamento;
história de acidente vascular cerebral nos 30 dias anteriores ou de qualquer acidente vascular
cerebral hemorrágico;
antecedentes conhecidos de doença intracraniana (neoplasia, malformação arteriovenosa,
aneurisma);
grande cirurgia ou traumatismo grave nas últimas 6 semanas;
história de diátese hemorrágica;
trombocitopenia (< 100.000 células/mm3);
tempo de protrombina > 1,2 vezes o valor de controlo ou International Normalized Ratio
(INR) ≥ 2,0;
hipertensão grave (pressão arterial sistólica > 200 mm Hg ou pressão arterial diastólica
> 110 mm Hg sob terapêutica anti-hipertensiva);
depuração de creatinina < 30 ml/min ou insuficiência renal grave;
insuficiência hepática clinicamente significativa;
administração parentérica concomitante ou planeada de outro inibidor da GP IIb/IIIa;
hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Hemorragia
Integrilin é um fármaco antitrombótico que actua por inibição da agregação plaquetária; o doente
deverá, portanto, ser mantido sob cuidadosa observação para despiste de sinais de hemorragia durante
o tratamento (ver 4.8). O risco de hemorragia poderá ser maior nas mulheres, nos idosos e em doentes
com baixo peso corporal. Estes doentes devem ser mantidos sob cuidadosa observação para despiste
de sinais de hemorragia.
O risco de hemorragia é mais comum no local de acesso arterial em doentes submetidos a
procedimentos arteriais percutâneos. Devem observar-se cuidadosamente todos os locais de potencial
hemorragia, como por exemplo, locais de inserção de catéteres, locais de punção arterial, venosa ou
por agulha, locais de desbridamento e áreas gastrintestinal, genito-urinária e retroperitoneal.
Antes da perfusão de Integrilin devem realizar-se os seguintes exames laboratoriais para identificação
de alterações hemostáticas pré-existentes: hematócrito ou hemoglobina, contagem de plaquetas,
creatinina sérica, tempo de protrombina (PT) e tempo parcial de tromboplastina activada (aPTT). Nos
doentes submetidos a ICP, dever-se-á, também, determinar o tempo de coagulação activada (ACT).
Uma vez que Integrilin inibe a agregação plaquetária, deve usar-se de precaução ao utilizar este
medicamento com outros fármacos que afectam a hemostase, incluindo trombolíticos, anticoagulantes
orais, soluções de dextrano (ver 6.2), adenosina, heparinas de baixo peso molecular, sulfimpirazona,
prostaciclina, agentes anti-inflamatórios não esteróides, dipiridamol, ticlopidina e clopidogrel.
A experiência terapêutica com Integrilin é limitada nos doentes em que se encontra geralmente
indicada uma terapêutica trombolítica (por ex., enfarte agudo do miocárdio transmural com novas
ondas Q patológicas ou supradesnivelamento dos segmentos ST ou bloqueio de ramo esquerdo no
ECG). Não se recomenda, portanto, a utilização de Integrilin nestas circunstâncias.
Não existe qualquer experiência sobre o uso simultâneo de Integrilin e de heparinas de baixo peso
molecular. Assim, não se recomenda a co-administração de heparinas de baixo peso molecular com
Integrilin.
A perfusão de Integrilin deve ser imediatamente interrompida se surgirem situações que requeiram
uma terapêutica trombolítica ou se o doente tiver de ser submetido a uma CABG de emergência ou
requerer uma bomba intra-aórtica ligada a um dispositivo em balão.
14
Tratando-se de procedimentos de emergência, deverão ser iniciados imediatamente após a suspensão
de Integrilin.
Na eventualidade de ocorrer uma hemorragia grave, não controlável por meio de compressão, deve
interromper-se imediatamente a perfusão de Integrilin e a administração concomitante de qualquer
heparina não fraccionada.
Procedimentos arteriais
No decurso do tratamento com eptifibatide, verifica-se um aumento significativo das taxas de
hemorragia, especialmente na área da artéria femoral, no local de inserção da bainha do catéter.
Certifique-se de que só a parede anterior da arterial femoral é puncionada. As bainhas arteriais podem
ser removidas quando os valores da coagulação normalizam (por ex., quando o tempo de coagulação
activada [ACT] é inferior a 180 segundos (geralmente 2-6 horas após a interrupção do tratamento com
heparina). Após remoção da bainha de introdução, deve assegurar-se a hemostase mantendo o doente
sob cuidadosa observação.
Trombocitopenia
Integrilin inibe a agregação plaquetária, mas não parece afectar a viabilidade das plaquetas. Conforme
demonstrado em ensaios clínicos, a incidência de trombocitopenia foi baixa e semelhante nos doentes
tratados com Integrilin e nos doentes que receberam placebo. Se o doente registar uma descida
confirmada das plaquetas para níveis < 100.000/mm3, deve suspender-se a administração de Integrilin
e de heparina não fraccionada e proceder-se à conveniente monitorização e tratamento do doente. Não
existem dados sobre a utilização de Integrilin em doentes com trombocitopenia prévia devido à
administração parentérica de outros inibidores da GP IIb/IIIA, sendo, como tal, necessário proceder à
sua cuidadosa monitorização.
Administração de heparina
Recomenda-se a administração de heparina salvo nos casos em que exista contra-indicação (tal como
antecedentes de trombocitopenia associada à utilização de heparina). No caso de um doente que pesa
≥ 70 kg, recomenda-se a administração de uma dose em bólus de 5.000 unidades, seguida de uma
perfusão intravenosa constante de 1.000 unidades/hora. Se o doente pesar < 70 kg, deve administrar-se
um bólus de 60 unidades/kg, seguido de uma perfusão de 12 unidades/kg/h. Deve proceder-se à
monitorização do tempo parcial de tromboplastina activada (aPTT) por forma a manter um valor
compreendido entre 50 e 70 segundos; acima de 70 segundos, poderá haver um aumento do risco de
hemorragia.
Caso seja necessário efectuar uma ICP, o tempo de coagulação activada (ACT) deve ser monitorizado
de modo a manter-se um valor compreendido entre 300-350 segundos. A administração de heparina
deve ser interrompida se o ACT exceder 300 segundos, não devendo ser reiniciada até que o ACT
desça para um valor inferior a 300 segundos.
Monitorização dos valores laboratoriais
Antes de administrar Integrilin por perfusão, recomenda-se a realização dos seguintes exames
laboratoriais para identificação de alterações hemostáticas pré-existentes: tempo de protrombina (PT)
e aPTT, níveis séricos de creatinina, contagem plaquetária, hemoglobina e níveis de hematócrito.
Dever-se-ão também monitorizar a hemoglobina, hematócrito e a contagem plaquetária nas 6 horas
após o início da terapêutica e, pelo menos, uma vez por dia, subsequentemente, enquanto o doente se
mantiver sob terapêutica (ou mais frequentemente, caso se observem sinais de diminuição marcada).
Se a contagem plaquetária descer para níveis inferiores a 100.000/mm3 será necessário proceder à
contagem adicional das plaquetas para excluir a existência de trombocitopenia. Dever-se-á suspender
o tratamento com heparina não fraccionada. Em doentes submetidos a ICP, deve determinar-se
também o ACT.
Deve proceder-se à monitorização dos doentes para despiste de hemorragia e instituir um tratamento
se tal for necessário (ver 4.9).
Imunogenicidade
15
Em indivíduos que receberam doses múltiplas de Integrilin, não se observou uma resposta
imunogénica ou formação de anticorpos contra o Integrilin. A experiência sobre a re-administração de
Integrilin é limitada. Em caso de repetição do tratamento com Integrilin, não é previsível que se
registe qualquer reacção alérgica ou diminuição da resposta terapêutica.
Insuficiência hepática
A experiência em doentes com insuficiência hepática é muito limitada. Administrar com precaução em
doentes com insuficiência hepática cuja coagulação seja susceptível de ser afectada (ver 4.3, tempo de
protrombina).
Insuficiência renal
A dose habitual de Integrilin pode ser administrada, com segurança, a doentes com insuficiência renal
ligeira a moderada (depuração da creatinina [Clcr] ≥ 30 ml/min). A experiência em doentes com
insuficiência renal mais grave é limitada.
Utilização pediátrica
Não foram estabelecidas a segurança e eficácia em crianças e adolescentes com < 18 anos de idade.
Assim, não se recomenda a sua utilização em doentes com menos de 18 anos.
4.5
Interacções medicamentosas e outras
Integrilin não pareceu aumentar o risco de hemorragias major e minor associadas ao uso concomitante
de warfarina e de dipiridamol. O risco de hemorragia não pareceu aumentar em doentes tratados com
Integrilin que apresentavam um tempo de protrombina (TP) > 14,5 segundos e que se encontravam
também a ser medicados com warfarina.
Os dados relativos à utilização de Integrilin em doentes medicados com agentes trombolíticos são
limitados. Não se obtiveram quaisquer provas consistentes de que Integrilin aumentasse o risco de
hemorragias major ou minor associadas à utilização de um activador de plasminogénio tecidular, tanto
no estudo da ICP como num estudo sobre o enfarte agudo do miocárdio; contudo, o Integrilin pareceu
aumentar o risco de hemorragia quando administrado com estreptoquinase, num estudo sobre o enfarte
agudo do miocárdio.
Num estudo sobre o enfarte agudo do miocárdio em que participaram 181 doentes, o Integrilin (em
regimes posológicos de um bólus injectável de até 180 micrograma/kg, seguido de uma perfusão de
até 2 micrograma/kg/min, durante um período de até 72 horas) foi administrado concomitantemente
com estreptoquinase (1,5 milhões de unidades durante 60 minutos). Com as velocidades de perfusão
máximas (1,3 micrograma/kg/min e 2,0 micrograma/kg/min) estudadas, verificou-se que Integrilin
esteve associado a um aumento da incidência de hemorragia e de transfusões em comparação com a
incidência registada nos casos em que a estreptoquinase foi utilizada isoladamente.
4.6
Gravidez e aleitamento
Não foram realizados estudos clínicos com o Integrilin em mulheres grávidas. Não foram realizados
estudos na reprodução numa espécie animal em que o eptifibatide apresente uma actividade
farmacológica semelhante à humana. Como tal, apenas se recomenda o uso de Integrilin durante a
gravidez se os benefícios para a mãe compensarem o risco potencial para o feto.
Desconhece-se se Integrilin é excretado no leite humano. Recomenda-se a interrupção do aleitamento
durante o período de tratamento.
16
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Integrilin destina-se a ser utilizado em doentes hospitalizados. Não se dispõe de dados sobre doentes
tratados com Integrilin fora do ambiente hospitalar.
4.8
Efeitos indesejáveis
A maioria dos efeitos indesejáveis observada em doentes tratados com Integrilin esteve geralmente
relacionada com hemorragias ou com acidentes cardiovasculares, que ocorrem frequentemente nesta
população de doentes.
No ensaio PURSUIT, que envolveu cerca de 11.000 doentes, aos quais se administrou a dose
terapêutica recomendada, a hemorragia foi a complicação mais frequente observada durante a
terapêutica com Integrilin. A administração de Integrilin encontra-se associada a um aumento da
incidência de hemorragias major e minor segundo os critérios do grupo do estudo Thombolysis in
Myocardial Infarction (TIMI).
Hemorragia
As hemorragias minor foram as complicações mais frequentes associadas à administração de Integrilin
(13,1 % com Integrilin vs. 7,6 % com placebo). As hemorragias minor foram definidas como
hematúria espontânea macroscópica, hematemese espontânea, observação de perda sanguínea com
descida de hemoglobina superior a 3 g/dl, ou superior a 4 g/dl na ausência de observação de uma fonte
hemorrágica. Os episódios hemorrágicos foram mais frequentes em doentes submetidos a uma
terapêutica concomitante com heparina no decurso de uma ICP quando o ACT excedeu 350 segundos
(ver 4.4, utilização de heparina).
As hemorragias major foram definidas como hemorragias intracranianas ou como descida das
concentrações de hemoglobina superior a 5 g/dl. Foram referidas mais frequentemente hemorragias
major em doentes tratados com Integrilin do que nos que receberam placebo, i.e., 10,8 % vs. 9,3 %,
respectivamente. Contudo, Integrilin não pareceu aumentar o risco de hemorragia intracraniana, a qual
foi referida em casos raros (0,1 % em doentes tratados com Integrilin vs. 0,06 % nos que receberam
placebo). Nos doentes submetidos a cirurgia de CABG, a incidência de hemorragias registada com
Integrilin não aumentou em comparação com o placebo.
A incidência de episódios hemorrágicos graves ou potencialmente fatais foi de 1,9 % com Integrilin
vs. 1,1 % com placebo. O tratamento com Integrilin aumentou apenas ligeiramente a necessidade de
transfusões sanguíneas (11,8 % vs. 9,3 %, placebo).
No subgrupo de doentes submetidos a ICP, foi observada hemorragia major em 9,7 % dos doentes
tratados com Integrilin vs, 4,6 % dos doentes tratados com placebo.
Outros efeitos indesejáveis
Globalmente, no mesmo ensaio, a incidência de referências a eventos adversos graves, não
hemorrágicos, foi semelhante nos doentes tratados com Integrilin e nos que receberam placebo.
Os eventos relatados mais frequentemente (registados em ≥ 2 % em todos os grupos) foram os
relacionados com a doença subjacente, nomeadamente, fibrilhação auricular, hipotensão, insuficiência
cardíaca congestiva, paragem cardíaca e choque.
No Quadro I, a seguir, apresentam-se os eventos adversos referidos no período de 30 dias após o início
do tratamento com Integrilin. Os doentes com angina instável/enfarte do miocárdio sem onda Q
(EMSOQ) [ensaio PURSUIT] receberam um bólus intravenoso de 180 micrograma/kg, seguido de
uma perfusão contínua de 2,0 micrograma/kg/min durante um período de até 72 horas (96 horas, caso
tivessem sido submetidos a uma ICP).
17
Quadro 1. Eventos Adversos Relatados no PURSUIT aos 30 Dias*
Evento Adverso
Placebo
Eptifibatide
(N=4.696)
(N=4.679)
9,3 %
10,8 %
Hemorragia Major
Tipo ou Localização da
Hemorragia Major
Artéria Femoral de Acesso
1,3
2,7
Relacionada com a CABG
6,7
6,5
Genito-urinária
0,3
0,8
Gastrintestinal
0,4
1,5
Retroperitoneal
0,04
0,2
Oral/Orofaríngea
0,2
1,6
Descida da
1,5
1,4
Hemoglobina/Hematócrito
Intracraniana
0,06
0,1
7,6 %
13,1 %
Hemorragia Minor
Tipo ou Localização da
Hemorragia Minor
Artéria Femoral de Acesso
1,3
3,3
Relacionada com a CABG
2,7
2,8
Genito-urinária
1,6
3,9
Gastrintestinal
0,8
2,8
Oral/Orofaríngea
0,3
3,0
Descida da
1,4
1,4
Hemoglobina/Hematócrito
18,7 %
19,0 %
Qualquer Evento Adverso
Não Hemorrágico
Cardiovascular
Hipotensão
6.2
6.9
Fibrilhação Auricular
6.4
6.3
Insuficiência Cardíaca
5.5
5.1
Congestiva
Choque
2.5
2.6
Paragem cardíaca
2.7
2.3
Bloqueio Aurículo-ventricular
1.3
1.5
Flebite
1.5
1.4
Fibrilhação Ventricular
1.4
1.3
Taquicardia Ventricular
1.1
1.1
Hematológico/Linfático
Trombocitopenia
< 0.1
0.2
Neurológico
Isquemia cerebral
0.5
0.4
*Não foi determinada a causalidade em todos os eventos adversos.
18
O Quadro 2 (em baixo) ilustra a incidência de hemorragias segundo os critérios do TIMI e por
procedimentos cardíacos invasivos no ensaio PURSUIT.
Quadro 2. Hemorragia (Critérios TIMI) por Procedimentos no Ensaio PURSUIT
Major
Minor
Placebo
Eptifibatide
Placebo
Eptifibatide
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
Doentes
4.577
4.604
4.577
4.604
Incidência Global de Hemorragias
425 (9,3 %) 498 (10,8 %) 347 (7,6 %) 604 (13,1 %)
Distribuição por Procedimentos:
CABG
375 (8,2 %)
377 (8,2 %) 157 (3,4 %) 156 (3,4 %)
Angioplastia sem CABG
27 (0,6 %)
64 (1,4 %)
102 (2,2 %) 197 (4,3 %)
Angiografia sem angioplastia ou
11 (0,2 %)
29 (0,6 %)
36 (0,8 %)
102 (2,2 %)
CABG
Exclusivamente Terapêutica Médica
12 (0,3 %)
28 (0,6 %)
52 (1,1 %)
149 (3,2 %)
As percentagens baseiam-se no número total de doentes cuja classificação TIMI foi determinada.
As complicações hemorrágicas mais comuns estiveram associadas a procedimentos invasivos
cardíacos (relacionados com CABG ou no local de acesso da artéria femoral). As hemorragias major
foram raras no ensaio PURSUIT na grande maioria dos doentes que não foram submetidos a CABG
no período de 30 dias após a sua inclusão no estudo.
Parâmetros laboratoriais
As alterações observadas durante o tratamento com Integrilin resultam da sua acção farmacológica já
conhecida, i.e., inibição da agregação plaquetária. Deste modo, as alterações dos parâmetros
laboratoriais associadas a hemorragia (por ex., tempo de hemorragia), são frequentes e previsíveis.
Não se observaram diferenças aparentes entre os doentes tratados com Integrilin ou com placebo
relativamente aos parâmetros da função hepática (TGO/AST, TGP/ALT, bilirrubina, fosfatase
alcalina) ou da função renal (creatinina sérica e ureia sanguínea).
4.9
Sobredosagem
No homem, a experiência com uma sobredosagem de Integrilin é extremamente limitada. Não existe
qualquer indicação de ocorrência de eventos adversos graves associados à administração acidental de
doses elevadas em bólus, de uma perfusão rápida descrita como sobredosagem ou de doses elevadas
cumulativas. No ensaio PURSUIT, 9 doentes receberam doses em bólus e/ou em perfusão superiores
ao dobro das especificadas no protocolo, ou foram identificados pelo investigador como tendo
recebido uma sobredosagem. Nenhum destes doentes sofreu qualquer hemorragia excessiva, embora
tenha sido relatada, num doente submetido a CABG, uma hemorragia moderada. Especificamente,
nenhum doente sofreu uma hemorragia intracraniana.
Potencialmente, uma sobredosagem de Integrilin poderá resultar em hemorragia. Devido à sua curta
semi-vida e rápida depuração, a actividade do Integrilin pode ser prontamente revertida por
interrupção da perfusão. Assim, embora Integrilin possa ser dialisado, é improvável que seja
necessário o recurso a diálise.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: AGENTE ANTITROMBÓTICO (Inibidor da agregação plaquetária excl. a
heparina), código ATC: B01A C16.
19
O eptifibatide, um heptapeptido cíclico sintético, que contém seis aminoácidos, incluindo uma
cisteínamida e um resíduo mercaptopropionil (desamino cisteinil), é um inibidor da agregação
plaquetária, pertencente à classe dos RGD (arginina-glicina-aspartato)-miméticos.
O eptifibatide inibe, reversivelmente, a agregação plaquetária, impedindo a ligação do fibrinogénio, do
factor de von Willebrand e de outros ligandos de adesão aos receptores da glicoproteína (GP) IIb/IIIa.
O eptifibatide inibe a agregação plaquetária em função da dose administrada e da concentração
utilizada, conforme demonstra a agregação plaquetária ex vivo ao utilizar-se difosfato de adenosina
(ADP) e outros agonistas da indução da agregação plaquetária. O efeito do eptifibatide é observado
imediatamente após a administração de uma dose intravenosa em bólus de 180 micrograma/kg.
Quando este regime é seguido de uma perfusão contínua de 2,0 micrograma/kg/min, na presença de
concentrações fisiológicas de cálcio, provoca uma inibição > 80 % da agregação plaquetária ex vivo
induzida pelo ADP em mais de 80 % dos doentes.
A inibição das plaquetas foi rapidamente revertida, verificando-se um retorno da função plaquetária
aos valores basais (> 50 % da agregação plaquetária) 4 horas após a interrupção de uma perfusão
contínua de 2,0 micrograma/kg/min. Em doentes com angina instável ou enfarte do miocárdio sem
onda-Q e na presença de concentrações fisiológicas de cálcio (anticoagulante D-fenilalanil-L-propil-Larginina clorometil cetona [PPACK]), a determinação da agregação plaquetária ex vivo, induzida pelo
ADP, revelou uma inibição, dependente da concentração, com uma CI50 (concentração inibitória de
50 %) de aproximadamente 550 ng/ml e uma CI80 (concentração inibitória de 80 %) de
aproximadamente 1.100 ng/ml.
Ensaio PURSUIT
O principal ensaio clínico realizado sobre a Angina Instável (AI)/Enfarte do Miocárdio Sem Onda Q
(EMSOQ) foi o PURSUIT. Este ensaio, que envolveu 726 centros em 27 países, consistiu num estudo
com dupla ocultação, distribuição aleatória, controlado com placebo, em que participaram
10.948 doentes com AI ou EMSOQ. Os doentes só poderiam ser incluídos no estudo se tivessem
sofrido isquemia cardíaca em repouso (≥ 10 minutos) nas 24 horas anteriores e se:
apresentassem alterações do segmento ST: infradesnivelamentos > 0,5 mm durante menos de
30 minutos ou supradesnivelamento persistente do segmento ST > 0,5 mm, não requerendo
terapêutica de reperfusão ou fármacos trombolíticos, inversão da onda T (> 1 mm),
ou aumento dos níveis da CK-MB.
Os doentes foram distribuídos aleatoriamente pelo placebo, pelo tratamento com Integrilin
administrado sob a forma de um bólus de 180 micrograma/kg, seguido de uma perfusão de
2,0 micrograma/kg/min (180/2,0), ou pelo Integrilin administrado num bólus de 180 micrograma/kg
seguido de uma perfusão de 1,3 micrograma/kg/min (180/1,3).
A perfusão foi mantida até ser concedida alta hospitalar, até à realização do bypass aorto-coronário
por enxerto (CABG) ou durante um período de até 72 horas, dependendo da situação que primeiro
ocorresse. Na eventualidade de ser efectuada uma ICP, a perfusão de Integrilin era mantida nas
24 horas subsequentes ao procedimento, permitindo administrar o fármaco durante um período de até
96 horas.
O ramo de 180/1,3 foi interrompido após uma análise intermédia, conforme pré-especificado no
protocolo, quando os dois ramos do tratamento activo pareciam registar uma incidência semelhante de
hemorragias.
Os doentes foram tratados de acordo com os padrões adoptados habitualmente pelo centro de
investigação; as frequências da angiografia, ICP e CABG diferiam, portanto, amplamente de local
para local e de país para país. Treze por cento dos doentes que participaram no PURSUIT foram
tratados com ICP durante a perfusão do fármaco; cerca de 50 % destes doentes receberam stents
intracoronários; 87 % foram submetidos a tratamento médico (sem ICP durante a perfusão de
Integrilin).
A grande maioria dos doentes foi medicada com ácido acetilsalicílico (75-325 mg uma vez por dia).
20
A heparina não fraccionada foi administrada por via intravenosa ou subcutânea, de acordo com o
critério do médico, geralmente sob a forma de um bólus intravenoso de 5.000 U, seguido de uma
perfusão contínua de 1.000 U/h. Foi recomendado um valor aPTT alvo de 50-70 segundos. Um total
de 1.250 doentes foi submetido a uma ICP no período de 72 horas após a distribuição aleatória,
recebendo heparina não fraccionada intravenosa para manter um tempo de coagulação activada (ACT)
de 300-350 segundos.
O principal parâmetro de avaliação final do estudo consistiu na ocorrência de morte por qualquer
causa ou de novo enfarte do miocárdio (EM) (avaliado por um Comité de Eventos Clínicos mantido
sob ocultação) no período de 30 dias após a distribuição aleatória.
Em comparação com o placebo, a administração de Integrilin em doses de 180/2,0, reduziu
significativamente a incidência de eventos contemplados pelo parâmetro de avaliação final
(Quadro 3), correspondendo a uma redução de cerca de 15 eventos por cada 1.000 doentes tratados.
Quadro 3. Incidência de Morte/EM Avaliado pelo CEC (População "Tratada de
Acordo com a Distribuição Aleatória")
Tempo
a
:
Placebo
Integrilin
30 dias
743/4.697 (15,8 %) 667/4.680 (14,3 %)
Teste do χ2 de Pearson da diferença entre o placebo e Integrilin.
Valor de p
0,034a
Os resultados registados em relação ao parâmetro de avaliação final primário foram principalmente
atribuídos à ocorrência de enfarte do miocárdio.
A redução da incidência de eventos relacionados com o parâmetro de avaliação final, registada nos
doentes tratados com Integrilin, foi observada na fase inicial do tratamento (nas primeiras 7296 horas), persistindo no decurso dos 6 meses, sem que se observasse qualquer efeito significativo
sobre a mortalidade.
Os doentes mais susceptíveis de beneficiar de um tratamento com Integrilin são os que se encontram
em maior risco de desenvolver enfarte do miocárdio nos primeiros 3-4 dias após a manifestação da
angina aguda.
De acordo com achados epidemiológicos, existem certos indicadores associados a uma maior
incidência de acidentes cardiovasculares, nomeadamente:
idade
frequência cardíaca ou pressão arterial elevadas
dor cardíaca persistente ou recorrente, de origem isquémica,
alterações ECG marcadas (em particular alterações do segmento ST).
elevação das enzimas ou marcadores cardíacos (por ex., CK-MB, troponinas) e
insuficiência cardíaca.
Prolongamento do tempo de hemorragia
A administração de Integrilin por bólus intravenoso e perfusão induz um aumento quíntuplo do tempo
de hemorragia. Este aumento regride rapidamente após suspender-se a perfusão, registando-se o
retorno do tempo de hemorragia aos valores basais decorridas aproximadamente 6 (2-8) horas.
Quando administrado isoladamente, o Integrilin não exerce qualquer efeito mensurável sobre o tempo
de protrombina (TP) ou o tempo parcial de tromboplastina activada (aPTT).
5.2
Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética do eptifibatide é linear e proporcional à dose quando o fármaco é administrado em
bólus compreendidos entre 90 e 250 micrograma/kg e com débitos de perfusão entre 0,5 e
3,0 micrograma/kg/min. No caso de uma perfusão de 2,0 micrograma/kg/min, as concentrações
plasmáticas médias do eptifibatide no estado de equilíbrio variam entre 1,5 e 2,2 micrograma/ml em
doentes com doença arterial coronária. Estas concentrações plasmáticas são rapidamente atingidas
quando a perfusão é precedida de um bólus de 180 micrograma/kg. O grau de ligação do eptifibatide
21
às proteínas plasmáticas humanas é de cerca de 25 %. Na mesma população, a semi-vida de
eliminação plasmática é de cerca de 2,5 horas, a depuração plasmática varia entre 55 e 80 ml/kg/h e o
volume de distribuição é de cerca de 185 a 260 ml/kg. Em indivíduos saudáveis, a excreção renal
representa cerca de 50 % da depuração total do organismo; aproximadamente 50 % da quantidade
depurada é excretada sob a forma inalterada.
Não foram realizados estudos formais de interacção farmacocinética. Contudo, num estudo de
farmacocinética realizado numa população não foi demonstrada qualquer interacção farmacinética
entre Integrilin e os medicamentos administrados concomitantemente a seguir referidos: amlodipina,
atropina, captopril, cefazolina, diazepam, digoxina, diltiazem, difenidramina, enalapril, fentanil,
furosemida, heparina, lidocaína, lisinopril, metoprolol, midazolam, morfina, nitratos, nifedipina e
warfarina.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Os estudos toxicológicos realizados com o eptifibatide incluem estudos de doses únicas e repetidas,
realizados no rato, coelho e macaco, estudos de reprodução no rato e no coelho, estudos de toxicidade
genética in vitro e in vivo e estudos de irritação, hipersensibilidade e antigenicidade. Não se
observaram efeitos tóxicos inesperados num fármaco com este perfil farmacológico, e os efeitos
observados foram preditivos da experiência clínica, sendo a hemorragia o principal evento adverso. O
eptifibatide não exerceu qualquer efeito genotóxico.
Foram realizados estudos teratológicos em que o eptifibatide foi administrado por perfusão
intravenosa a ratos fêmeas prenhes, em doses diárias totais de até 72 mg/kg/dia (cerca de 4 vezes a
dose humana diária máxima recomendada com base na área da superfície corporal), e a coelhas
prenhes em doses diárias totais de até 36 mg/kg/dia (cerca de 4 vezes a dose humana diária máxima
recomendada com base na área da superfície corporal). Estes estudos não revelaram quaisquer sinais
de diminuição da fertilidade nem lesões fetais decorrentes do eptifibatide. Não se dispõe de estudos de
reprodução realizados em espécies animais em que o eptifibatide evidencia uma actividade
farmacológica semelhante à do homem. Estes estudos não são, portanto, apropriados para se avaliar a
toxicidade de eptifibatide na função reprodutora (ver 4.6).
O potencial carcinogénico do eptifibatide não foi avaliado em estudos a longo prazo.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
Ácido cítrico monohidratado, hidróxido de sódio, água para injectáveis.
6.2
Incompatibilidades
O Integrilin não é compatível com a furosemida.
Não existem dados relativos à utilização de Integrilin em associação com Dextrano.
Na ausência de estudos de incompatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros,
excepto os mencionados em 6.6.
6.3
Prazo de validade
3 anos
22
6.4
Precauções especiais de conservação
Guardar a 2º - 8ºC. Manter o recipiente dentro da embalagem exterior.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Um frasco de 10 ml de vidro de Tipo I, fechado com rolha de borracha butílica e selado com cápsula
de alumínio.
6.6
Instruções de utilização e manipulação e eliminação
Os estudos de compatibilidade física e química indicam que o Integrilin pode ser administrado através
de um sistema intravenoso com sulfato de atropina, dobutamina, heparina, lidocaína, meperidina,
metoprolol, midazolam, morfina, nitroglicerina, activador de plasminogénio tecidular ou verapamil. O
Integrilin é compatível com Cloreto de Sódio a 0,9 % Injectável e com Dextrose a 5 % em
Normosol R, na presença ou ausência de cloreto de potássio.
Inspeccionar o conteúdo do frasco antes da sua utilização. Não utilizar se contiver partículas ou se
apresentar alteração da cor. Durante a administração, não é necessário manter a solução de Integrilin
ao abrigo da luz. Após a abertura do frasco, eliminar o produto não utilizado.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Bélgica
8.
NÚMERO(S) NO REGISTO COMUNITÁRIO DE MEDICAMENTOS
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
23
ANEXO II
A.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO
RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE
B.
CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
24
A.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO
DO LOTE
Nome e endereço do fabricante responsável pela libertação do lote no EEE
SP Labo N.V., Industriepark 30 – 2220 Heist-Op-Den-Berg, Bélgica
Autorização de fabrico emitida em 8 de Abril de 1997 por Ministère des Affaires Sociales de la Santé
Publique et de l'Environnement, Inspection Générale de la Pharmacie, Quartier Vésale, 1e Cité
administrative de l'Etat, 1010 Bruxelas.
B.
CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E À UTILIZAÇÃO A
SEREM CUMPRIDAS PELO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
Medicamento de receita médica restrita.
25
ANEXO III
ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO
26
A. ROTULAGEM
27
INTEGRILIN 0,75 mg/ml - 100 ml
Embalagem exterior (cartonagem)
Integrilin 0,75 mg/ml solução para perfusão intravenosa
eptifibatide
Um frasco de 100 ml contém 75 mg de eptifibatide.
Excipientes: ácido cítrico monohidratado, hidróxido de sódio, água para injectáveis.
1 frasco
75 mg/100 ml
Via intravenosa
Ler o folheto informativo antes da utilização.
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
Inspeccionar o conteúdo do frasco. Não utilizar se contiver partículas.
Exp.
Guardar a 2ºC - 8ºC (no frigorífico). Manter o recipiente dentro da embalagem exterior.
Após a abertura do frasco eliminar o produto não utilizado.
Titular da autorização de introdução no mercado: SP Europe, 73, rue de Stalle, B-1180 Bruxelles,
Bélgica
EU/…
Lote
Medicamento sujeito a receita médica.
Acondicionamento primário (rótulo)
Integrilin 0,75 mg/ml solução para perfusão intravenosa
Via intravenosa
Ler o folheto informativo antes da utilização.
Exp.
Lote
75 mg/100 ml
28
INTEGRILIN 2 mg/ml - 10 ml
Embalagem exterior (cartonagem)
Integrilin 2 mg/ml solução injectável
eptifibatide
Um frasco de 10 ml contém 20 mg de eptifibatide.
Excipientes: ácido cítrico monohidratado, hidróxido de sódio, água para injectáveis.
1 frasco
20 mg/10 ml
Via intravenosa
Ler o folheto informativo antes da utilização.
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
Inspeccionar o conteúdo do frasco. Não utilizar se contiver partículas.
Exp.
Guardar a 2ºC - 8ºC (no frigorífico). Manter o recipiente dentro da embalagem exterior.
Após a abertura do frasco eliminar o produto não utilizado.
Titular da autorização de introdução no mercado: SP Europe, 73, rue de Stalle, B-1180 Bruxelles,
Bélgica
EU/…
Lote
Medicamento sujeito a receita médica.
Acondicionamento primário (rótulo)
Integrilin 2 mg/ml solução injectável
Via intravenosa
Ler o folheto informativo antes da utilização.
Exp.
Lote
20 mg/10 ml
29
B. FOLHETO INFORMATIVO
30
FOLHETO INFORMATIVO
Este folheto contem informações importantes para si.
- Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.
- Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico hospitalar.
Neste folheto:
1.
O que é Integrilin e para que é utilizado
2.
Antes da administração de Integrilin
3.
Como é que Integrilin é administrado
4.
Efeitos secundários
5.
Conservação de Integrilin
Integrilin 0,75 mg/ml solução para perfusão intravenosa
eptifibatide
-
A substância activa é eptifibatide.
Os outros ingredientes são o ácido cítrico monohidratado, hidróxido de sódio e água para
injectáveis.
Titular da autorização de introdução no mercado:
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Bélgica
1.
Fabricante:
SP Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
Bélgica
O QUE É INTEGRILIN E PARA QUE É UTILIZADO
Integrilin solução para perfusão intravenosa: frasco de 100 ml, embalagem com um frasco (para ser
utilizado com Integrilin solução injectável).
Integrilin é um inibidor da agregação plaquetária. Isto significa que ajuda a evitar a formação de
coágulos sanguíneos.
Integrilin é utilizado em doentes com manifestações de insuficiência coronária grave, definida como
dor torácica espontânea e recente, associada a alterações electrocardiográficas ou a alterações
biológicas.
2.
ANTES DA ADMINISTRAÇÃO DE INTEGRILIN
Integrilin não deve ser administrado:
se tem hipersensibilidade (alergia) ao eptifibatide ou a qualquer outro ingrediente de Integrilin;
se teve uma hemorragia recente a nível do estômago, intestinos, bexiga ou de outros órgãos, por
exemplo, se detectou a presença anormal de sangue nas suas fezes ou urina (à excepção de
hemorragia menstrual) no período de 30 dias antes do tratamento;
se teve um acidente vascular cerebral nos 30 dias anteriores ou qualquer acidente vascular
cerebral hemorrágico (assegure-se, também, de que o seu médico se encontra informado sobre
qualquer acidente vascular cerebral que tenha sofrido);
se teve um tumor cerebral ou uma situação que afecte os vasos sanguíneos à volta do cérebro;
se foi submetido a uma grande cirurgia ou teve um traumatismo nas últimas 6 semanas;
se tem ou teve problemas hemorràgicos;
se tem ou teve dificuldade de coagulação do sangue ou uma contagem de plaquetas baixa;
se tem ou teve hipertensão grave (pressão arterial elevada);
31
-
se tem ou teve problemas renais ou hepáticos graves;
se tem sido tratado com outro medicamento do mesmo tipo do Integrilin;
INFORME O SEU MÉDICO SE LHE FOR APLICÁVEL QUALQUER DESTAS CONDIÇÕES. É
IMPORTANTE QUE COLOQUE AS SUAS DÚVIDAS AO SEU MÉDICO OU AO
FARMACÊUTICO HOSPITALAR.
Cuidado especial com Integrilin:
Recomenda-se o uso de Integrilin exclusivamente em doentes adultos hospitalizados em
unidades de cuidados intensivos coronários.
Integrilin não se destina a ser utilizado em crianças ou adolescentes com menos de 18 anos de
idade.
Durante a utilização de Integrilin será mantido sob rigorosa observação para detectar quaisquer
sinais de hemorragia não habitual ou inesperada.
SE TIVER QUALQUER DÚVIDA, COLOQUE-A AO SEU MÉDICO OU FARMACÊUTICO
HOSPITALAR.
Gravidez
Recomenda-se o uso de Integrilin durante a gravidez apenas se sua utilização for muito importante
para o seu caso. O seu médico assistente irá averiguar se este tratamento será ou não demasiado
arriscado para o seu bébé.
Não deixe de informar o seu médico assistente se está grávida ou planeia engravidar.
Aleitamento
Consulte o seu médico ou farmacêutico hospitalar antes de tomar qualquer medicamento. Se estiver a
amamentar, a amamentação deverá ser interrompida durante o período de tratamento.
Tomar Integrilin com outros medicamentos:
Informe o seu médico ou farmacêutico hospitalar se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente
quaisquer outros medicamentos, incluindo medicamentos sem receita médica.
Para evitar a possibilidade de interacções medicamentosas, indique ao seu médico ou farmacêutico
hospitalar quais os medicamentos que se encontra a tomar. Particularmente:
os que diluem o sangue (anticoagulantes orais) ou
medicamentos que evitam a formação de coágulos sanguíneos, incluindo warfarina,
dipiridamol, ticlopidina, ácido acetilsalicílico (excepto na dose que lhe é administrada no
âmbito do tratamento com Integrilin).
3.
COMO É QUE INTEGRILIN É ADMINISTRADO
Integrilin é administrado na veia por injecção directa, seguida de uma perfusão (solução gota a gota).
A dose administrada baseia-se no seu peso. A dose recomendada é de 180 micrograma/kg,
administrados em bólus (injecção intravenosa rápida), seguindo-se uma perfusão (solução gota a gota)
de 2,0 micrograma/kg/minuto durante um período de até 72 horas.
Se for efectuada uma intervenção coronária percutânea (ICP) durante a terapêutica com Integrilin, a
administração da solução intravenosa pode ser mantida durante um período de até 96 horas.
Deverão também ser-lhe administradas doses de ácido acetilsalicílico (aspirina) e de heparina (se não
for contra-indicado no seu caso).
É improvável que lhe seja administrada uma dose excessivamente elevada de Integrilin. Contudo, se
ocorrer uma hemorragia inesperada ou grave, a administração da solução intravenosa pode ser
interrompida. Em casos muito raros pode, se necessário, recorrer-se a uma transfusão de sangue.
32
4.
EFEITOS SECUNDÁRIOS
Como os demais medicamentos, Integrilin pode ter efeitos secundários. Embora possam não ocorrer
efeitos secundários, estes podem requerer cuidados médicos caso se verifiquem. As hemorragias
ligeiras, i.e., presença de sangue na urina, de sangue nos vómitos, é o efeito secundário mais comum
com este tipo de medicamento. Entre os outros efeitos que podem ocorrer em doentes que necessitam
deste tipo de tratamento incluem-se os que se encontram relacionados com a doença que está a ser
tratada, tais como, frequência cardíaca rápida ou irregular, pressão sanguínea baixa, choque ou
paragem cardíaca.
Caso detecte efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou
farmacêutico hospitalar.
5.
CONSERVAÇÃO DE INTEGRILIN
Este medicamento deve ser mantido fora do alcance e da vista das crianças.
É guardado a 2ºC - 8ºC (no frigorífico).
O recipiente deve ser guardado na embalagem de cartão exterior. Durante a administração, é, contudo,
desnecessário manter a solução de Integrilin ao abrigo da luz.
Antes de utilizar Integrilin o conteúdo do frasco deve ser inspeccionado.
Após a abertura do frasco, o produto não utilizado deve ser eliminado.
Integrilin não deve ser utilizado após expirar o prazo de validade indicado na embalagem.
Integrilin não deve ser utilizado caso sejam detectadas quaisquer partículas ou alteração da cor.
Este folheto foi revisto pela última vez em
33
Outras informações
Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do titular
da autorização de introdução no mercado.
België/Belgique/Belgien
73, rue de Stalle/Stallestraat 73
B-1180 Bruxelles/Brussel
Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg
Rue de Stalle 73
B-1180 Bruxelles
Belgique/Belgien
Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Danmark
Hvedemarken 12
DK-3520 Farum
Tlf: + 45-44 95 50 66
Nederland
Maarssenbroeksedijk 4
NL-3606 AN Maarssen
Tel: + 31-(0)30 240 88 88
Deutschland
Thomas-Dehler-Straße 27
D-81737 München
Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Österreich
Badener Strasse 23
A-2514 Traiskirchen
Tel: + 43-(0)2252 502-0
Ελλάδα
Αγίου Δημητρίου 63
GR-174 55 Αλιμος
τηλ.: + 30-1 98 97 300
Portugal
Casal do Colaride
Agualva
P-2735 Cacém
Tel: +351-(0)1 431 25 31
España
Km. 36, Ctra. Nacional I
E-28750 San Agustín de Guadalix - Madrid
Tel: + 34-91 848 85 00
Suomi/Finland
Riihitontuntie 14A/Rietomtevägen 14 A
FIN-02200 Espoo/Esbo
Puh/Tfn: + 358-(0)9 613 55 51
France
92 rue Baudin
F-92307 Levallois-Perret
Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
Sverige
Box 27190
S-102 52 Stockholm
Tfn: + 46-(0)8 670 89 00
Ireland
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
United Kingdom
Tel: +44-(0)1 707 363 636
United Kingdom
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Italia
Centro Direzionale Milano Due
Palazzo Borromini
I-20090 Segrate (Milano)
Tel: + 39-02 21018.1
34
FOLHETO INFORMATIVO
Este folheto contem informações importantes para si.
- Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.
- Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico hospitalar.
Neste folheto:
1.
O que é Integrilin e para que é utilizado
2.
Antes da administração de Integrilin
3.
Como é que Integrilin é administrado
4.
Efeitos secundários
5.
Conservação de Integrilin
Integrilin 2 mg/ml solução injectável
eptifibatide
-
A substância activa é eptifibatide.
Os outros ingredientes são o ácido cítrico monohidratado, hidróxido de sódio e água para
injectáveis.
Titular da autorização de introdução no mercado:
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Bélgica
1.
Fabricante:
SP Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
Bélgica
O QUE É INTEGRILIN E PARA QUE É UTILIZADO
Integrilin solução injectável: frasco de 10 ml, embalagem com um frasco (para ser utilizado com
Integrilin solução para perfusão intravenosa).
Integrilin é um inibidor da agregação plaquetária. Isto significa que ajuda a evitar a formação de
coágulos sanguíneos.
Integrilin é utilizado em doentes com manifestações de insuficiência coronária grave, definida como
dor torácica espontânea e recente, associada a alterações electrocardiográficas ou a alterações
biológicas.
2.
ANTES DA ADMINISTRAÇÃO DE INTEGRILIN
Integrilin não deve ser administrado:
se tem hipersensibilidade (alergia) ao eptifibatide ou a qualquer outro ingrediente de Integrilin;
se teve uma hemorragia recente a nível do estômago, intestinos, bexiga ou de outros órgãos, por
exemplo, se detectou a presença anormal de sangue nas suas fezes ou urina (à excepção de
hemorragia menstrual) no período de 30 dias antes do tratamento;
se teve um acidente vascular cerebral nos 30 dias anteriores ou qualquer acidente vascular
cerebral hemorrágico (assegure-se, também, de que o seu médico se encontra informado sobre
qualquer acidente vascular cerebral que tenha sofrido);
se teve um tumor cerebral ou uma situação que afecte os vasos sanguíneos à volta do cérebro;
se foi submetido a uma grande cirurgia ou teve um traumatismo nas últimas 6 semanas;
se tem ou teve problemas hemorràgisos;
se tem ou teve dificuldade de coagulação do sangue ou uma contagem de plaquetas baixa;
se tem ou teve hipertensão grave (pressão arterial elevada);
35
-
se tem ou teve problemas renais ou hepáticos graves;
se tem sido tratado com outro medicamento do mesmo tipo do Integrilin;
INFORME O SEU MÉDICO SE LHE FOR APLICÁVEL QUALQUER DESTAS CONDIÇÕES. É
IMPORTANTE QUE COLOQUE AS SUAS DÚVIDAS AO SEU MÉDICO OU AO
FARMACÊUTICO HOSPITALAR.
Cuidado especial com Integrilin:
Recomenda-se o uso de Integrilin exclusivamente em doentes adultos hospitalizados em
unidades de cuidados intensivos coronários.
Integrilin não se destina a ser utilizado em crianças ou adolescentes com menos de 18 anos de
idade.
Durante a utilização de Integrilin será mantido sob rigorosa observação para detectar quaisquer
sinais de hemorragia não habitual ou inesperada.
SE TIVER QUALQUER DÚVIDA, COLOQUE-A AO SEU MÉDICO OU FARMACÊUTICO
HOSPITALAR.
Gravidez
Recomenda-se o uso de Integrilin durante a gravidez apenas se sua utilização for muito importante
para o seu caso. O seu médico assistente irá averiguar se este tratamento será ou não demasiado
arriscado para o seu bébé.
Não deixe de informar o seu médico assistente se está grávida ou planeia engravidar.
Aleitamento
Consulte o seu médico ou farmacêutico hospitalar antes de tomar qualquer medicamento. Se estiver a
amamentar, a amamentação deverá ser interrompida durante o período de tratamento.
Tomar Integrilin com outros medicamentos:
Informe o seu médico ou farmacêutico hospitalar se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente
quaisquer outros medicamentos, incluindo medicamentos sem receita médica.
Para evitar a possibilidade de interacções medicamentosas, indique ao seu médico ou farmacêutico
hospitalar quais os medicamentos que se encontra a tomar. Particularmente:
os que diluem o sangue (anticoagulantes orais) ou
medicamentos que evitam a formação de coágulos sanguíneos, incluindo warfarina,
dipiridamol, ticlopidina, ácido acetilsalicílico (excepto na dose que lhe é administrada no
âmbito do tratamento com Integrilin).
3.
COMO É QUE INTEGRILIN É ADMINISTRADO
Integrilin é administrado na veia por injecção directa, seguida de uma perfusão (solução gota a gota).
A dose administrada baseia-se no seu peso. A dose recomendada é de 180 micrograma/kg,
administrados em bólus (injecção intravenosa rápida), seguindo-se uma perfusão (solução gota a gota)
de 2,0 micrograma/kg/minuto durante um período de até 72 horas.
Se for efectuada uma intervenção coronária percutânea (ICP) durante a terapêutica com Integrilin, a
administração da solução intravenosa pode ser mantida durante um período de até 96 horas.
Deverão também ser-lhe administradas doses de ácido acetilsalicílico (aspirina) e de heparina (se não
for contra-indicado no seu caso).
É improvável que lhe seja administrada uma dose excessivamente elevada de Integrilin. Contudo, se
ocorrer uma hemorragia inesperada ou grave, a administração da solução intravenosa pode ser
interrompida. Em casos muito raros pode, se necessário, recorrer-se a uma transfusão de sangue.
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4.
EFEITOS SECUNDÁRIOS
Como os demais medicamentos, Integrilin pode ter efeitos secundários. Embora possam não ocorrer
efeitos secundários, estes podem requerer cuidados médicos caso se verifiquem. As hemorragias
ligeiras, i.e., presença de sangue na urina, de sangue nos vómitos, é o efeito secundário mais comum
com este tipo de medicamento. Entre os outros efeitos que podem ocorrer em doentes que necessitam
deste tipo de tratamento incluem-se os que se encontram relacionados com a doença que está a ser
tratada, tais como, frequência cardíaca rápida ou irregular, pressão sanguínea baixa, choque ou
paragem cardíaca.
Caso detecte efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou
farmacêutico hospitalar.
5.
CONSERVAÇÃO DE INTEGRILIN
Este medicamento deve ser mantido fora do alcance e da vista das crianças.
É guardado a 2ºC - 8ºC (no frigorífico).
O recipiente deve ser guardado na embalagem de cartão exterior. Durante a administração, é, contudo,
desnecessário manter a solução de Integrilin ao abrigo da luz.
Antes de utilizar Integrilin o conteúdo do frasco deve ser inspeccionado.
Após a abertura do frasco, o produto não utilizado deve ser eliminado.
Integrilin não deve ser utilizado após expirar o prazo de validade indicado na embalagem.
Integrilin não deve ser utilizado caso sejam detectadas quaisquer partículas ou alteração da cor.
Este folheto foi revisto pela última vez em
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Outras informações
Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do titular
da autorização de introdução no mercado.
België/Belgique/Belgien
73, rue de Stalle/Stallestraat 73
B-1180 Bruxelles/Brussel
Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg
Rue de Stalle 73
B-1180 Bruxelles
Belgique/Belgien
Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Danmark
Hvedemarken 12
DK-3520 Farum
Tlf: + 45-44 95 50 66
Nederland
Maarssenbroeksedijk 4
NL-3606 AN Maarssen
Tel: + 31-(0)30 240 88 88
Deutschland
Thomas-Dehler-Straße 27
D-81737 München
Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Österreich
Badener Strasse 23
A-2514 Traiskirchen
Tel: + 43-(0)2252 502-0
Ελλάδα
Αγίου Δημητρίου 63
GR-174 55 Αλιμος
τηλ.: + 30-1 98 97 300
Portugal
Casal do Colaride
Agualva
P-2735 Cacém
Tel: +351-(0)1 431 25 31
España
Km. 36, Ctra. Nacional I
E-28750 San Agustín de Guadalix - Madrid
Tel: + 34-91 848 85 00
Suomi/Finland
Riihitontuntie 14A/Rietomtevägen 14 A
FIN-02200 Espoo/Esbo
Puh/Tfn: + 358-(0)9 613 55 51
France
92 rue Baudin
F-92307 Levallois-Perret
Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
Sverige
Box 27190
S-102 52 Stockholm
Tfn: + 46-(0)8 670 89 00
Ireland
Shire Park
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 1TW - UK
United Kingdom
Tel: +44-(0)1 707 363 636
United Kingdom
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Hertfordshire AL7 1TW - UK
Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Italia
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Palazzo Borromini
I-20090 Segrate (Milano)
Tel: + 39-02 21018.1
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