variação genética, polimorfismo, mutação

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VARIAÇÃO GENÉTICA, POLIMORFISMO, MUTAÇÃO
INTRODUÇÃO
 Variação Genética: diferenças permanentes entre indivíduos, na seqüência dos
nucleotídios de seus genomas.
 Nem todas as alterações do DNA são necessariamente deletérias.
 Doenças genéticas: manifestações claras e extremas das variações genéticas,
adicionadas à variabilidade genética normal.
MUTAÇÃO
 Mutação: alteração de um nucleotídio no gene que pode levar à formação de uma
proteína variante, passível de Ter propriedades distintas em conseqüência de sua
estrutura alterada; qualquer alteração permanente do DNA.
 Determinadas alterações do DNA não têm efeito fenotípico.
 Nem todas as proteínas variantes trazem conseqüências clínicas.
 Muitas proteínas existem normalmente em duas ou mais formas estruturalmente
distintas, geneticamente diferentes e relativamente comuns (polimorfismo).
MUTAÇÕES NOS CROMOSSOMOS:
 Bem menos freqüentes que as genômicas: 1 evento a cada 1.700 divisões celulares.
 Em geral, letais.
MUTAÇÕES NOS GENES:
 Erros introduzidos durante o processo de replicação do DNA.
 Alterações de bases induzidas por mutágenos.
AGENTES MUTAGÊNICOS:
Físicos:
Radiações ionizantes: raios X, cósmicos, partículas emitidas por elementos
radioativos (alta energia e baixo comprimento de onda), raios ultravioleta (baixa
energia com comprimentos de ondas maiores).
Modos de ação:
 Relação linear entre dose (pequena)/taxa de mutação.
 Quanto mais lenta a exposição, melhor funciona o mecanismo de reparo.
 Efeito cumulativo no organismo.
 A susceptibilidade às mutações varia com o tipo de célula, locus gênico, sexo,
meio-ambiente.
 Cromossomos são mais sensíveis à radiação que os genes.
 Radiações ultravioleta: mutações pontuais. Não chegam às células
germinativas. Causam câncer de pele.
Químicos:





Análogos de base: 5-bromouracil, semelhante à Timina.
Compostos com ação direta: Ác. Nitroso, desamina a Timina.
Agentes alquilantes: os mais potentes agentes químicos – mostardas
nitrogenadas, ésteres do ác. metilsulfônico (agem sobre a Guanina).
Corantes de Acridina: inserem-se entre as bases adjacentes no DNA.
Cafeína: interfere no mecanismo de reparo do DNA. Inibe a síntese de
Purinas.
Biológicos: - vírus
MECANISMO DE REPARO
MECANISMO DE REPLICAÇÃO DO DNA:
 DNA-polimerase duplica fielmente a dupla hélice.
 1 erro a cada 1.000.000.000/par de bases por divisão celular.
 99,9% corrigido por enzimas “revisoras”.
ESTIMATIVA DAS TAXAS DE MUTAÇÃO DOS GENES:
 Expressa por nº de mutações novas por locus por geração.
 Direto: medida da incidência de casos novos de doença Autoss. Dom./ligada ao X.
 Exemplo - Acondroplasia:
Verificação:
10 casos/ 94.073 nasc. consecutivos.
8 com pais normais.
Taxa: 4x10-5 mutações/locus/geração.
(8 mutações/2x94.073 alelos).
DIVERSIDADE GENÉTICA ENTRE INDIVÍDUOS:
 Muitas mutações não são deletérias.
 25% das mutações codificam o mesmo aminoácido.
 Podem ser seletivas neutras.
 A maior parte é encontrada em seqüências extragênicas ou em regiões não
codificadoras – Íntrons.
 São esperados 100 combinações novas de pares de bases, ausentes no genoma dos
genitores.
POLIMORFISMO:
“Ocorrência de múltiplos alelos num locus, onde pelo menos 2 alelos apareçam com
freqüências superiores a 1%”.
“Polimorfismo ocorre de forma difusa. Provavelmente, qualquer indivíduo é heterozigoto em
muitos loci gênicos diferentes”.
Utilidade dos Polimorfismos em Genética Médica:
1. Marcadores genéticos – distinguir diferentes formas hereditárias de um gene em
famílias.
2. Mapeamento de genes nos cromossomos por análise de ligações.
3. Diagnóstico pré-natal de doenças genéticas.
4. Detecção de heterozigotas de doenças genéticas.
5. Avaliação de predisposição a distúrbios comuns em adultos.
6. Testes de paternidade e aplicações Forenses.
7. Compatibilização entre doadores/receptores para transplantes.
POLIMORFISMOS MAIS COMUNS:
Antígenos das hemácias: grupos sangüíneos ABO, MNSs, Duffi, Rh.
Importância do Polimorfismo de Proteínas:
1.
2.
Consideráveis graus de diversidades individuais quanto a constituição enzimática e
outros produtos gênicos.
Cada indivíduo possui constituição química própria. Responde diferentemente às
influências ambientais, alimentares e farmacológicas.
Exemplo:
Variação genética no locus da Galactosemia:
Deficiência da Galactose-1-Fosfato-Uridiltransferase.
Incapacidade de metabolizar a galactose.
RN normais; desenvolvem nas primeiras semanas: problemas gastrointestinais,
cirrose hepática, catarata. Retardo mental. Pode ser letal.
Tratamento: exclusão total do leite na alimentação.
“Pessoas clinicamente normais, não possuem necessariamente o mesmo nível de atividade
da enzima”.
VARIAÇÃO HEREDITÁRIA E POLIMORFISMO AO NÍVEL DO DNA:
 5% do DNA genômico são comprometidos com mutações e polimorfismo em partes
codificadoras de proteínas;
 95% do DNA genômico são comprometidos com a diversidade genética entre os
indivíduos.
 Duas cópias do genoma humano diferem em 1/100 a 1/500 de todas as posições de
nucleotídios.
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