Farmacologia dos Antipsicóticos e Lítio - ICB
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Psicose Farmacologia dos Antipsicóticos e Lítio • Psicose - estado no qual o indivíduo perde o contato com a realidade N t G Newton G. d de Castro C t Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ Professor Associado, MD, DSc Lab. de Farmacologia Molecular CCS – sala J1-029 – – – – alucinações ilusões delírios transtornos do pensamento formal Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ Medicina M2 BMF224 Mai/15 Esquizofrenia • • • • diagnóstico - século XIX tragédia clássica - “ficar louco” Hamlet - “loucura” loucura de Ofélia Rei Lear III - “Poor Tom” filho de Gloucester Eugen Bleuler & Emil Kraepelin • início do século XX - busca de um processo fundamental • distinção entre esquizofrenia e transtornos afetivos Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ Principal causa de psicose crônica • distúrbios da percepção e integração da realidade • casos graves - prejuízo da cognição e motivação • Sintomas Positivos: delírios e alucinações, fala e comportamento desorganizados, desorganizados afeto incongruente • Sintomas Negativos: isolamento social, redução da produção e fluência do pensamento e da produção da fala (alogia), (alogia) anedonia, anedonia avolição, avolição embotamento afetivo • Déficits Cognitivos: prejuízo da cognição: memória, aprendizado, cognição social Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ Esquizofrenia 1 Esquizofrenia Teorias da esquizofrenia • – aumento do tamanho ventricular – diminuição do córtex pré-frontal e hipocampo; diminuição do tamanho do neurônio – cérebros de esquizofrênicos: 30 - 50% de diminuição de mielina no córtex préfrontal e hipocampo – não há grande perda de células da glia (atrofia sem neurodegeneração) Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ • Abordagem neuroanatômica Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ • primeiro episódio - adolescentes ou adultos jovens – 25% somente um episódio agudo – 25 % estado permanente – 50% episódios recorrentes ao longo da vida • prevalência de 1% na população geral • fator hereditário – prevalência de 10% entre irmãos com pais esquizofrênicos – >40% de concordância entre gêmeos monozigóticos Teorias da esquizofrenia Genética da esquizofrenia Abordagem genética Hipótese: Genética alterações no desenvolvimento embrionário Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ – deleção 22q11 - 20-25% de incidência de esquizofrenia: q catecol-O-metiltransferase – 13q32 - receptor 5-HT2A – 1q42 - proteína DISC-1 – 15q13-14 - receptores nicotínicos α7 Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ Mutações M t õ de d vários á i loci l i conferem f susceptibilidade à esquizofrenia. Ex.: Fundamentals of Neuropsychopharmacology Fig 18.03 2 Fisiopatologia da Esquizofrenia Teorias da esquizofrenia Hipótese dopaminérgica • Jean Delay & Pierre Deniker - clorpromazina antipsicótico, mas com efeitos neurológicos semelhantes à doença de Parkinson • Abordagem Ab d neuroquímica í i • anfetamina Quatro vias dopaminérgicas – administração prolongada em doses elevadas - efeitos semelhantes aos sintomas positivos da esquizofrenia em pessoas normais (exceto alucinação auditiva) • Arvid Carlsson – dopamina: neurotransmissor • ensaios de interação fármaco-receptor correlação entre afinidade pelo receptor D2 (antagonismo) e efeito antipsicótico DA e 5-HT: comportamento, humor, cognição MESOCORTICAL TÚBEROINFUNDIBULAR DA secreção de prolactina Hiperfunção DA límbica: sintomas positivos Saliência de incentivo Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ MESOLÍMBICA Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ Hipofunção DA cortical: sintomas negativos e cognitivos NIGROESTRIATAL Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ – exacerba os sintomas da esquizofrenia q Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ – Hipótese dopaminérgica (ativação excessiva mesolímbica) – Hipótese serotoninérgica (ativação excessiva?) – Hipótese glutamatérgica (hi f (hipofunção) ã ) 3 Fisiopatologia da Esquizofrenia Hipótese serotoninérgica Hipótese glutamatérgica Fisiopatologia da Esquizofrenia Fisiopatologia da Esquizofrenia Stahl, SM. Essential Psychopharmacology Hipofunção de NMDAR e sintomas negativos Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ Hipofunção de NMDAR e sintomas positivos Stahl, SM. Essential Psychopharmacology Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ • Antipsicóticos atípicos – geralmente bloqueio 5-HT 5 HT2A > D2 Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ • Efeitos alucinógenos do LSD e de alcalóides de cogumelos Psylocibe – agonista parcial de receptores 5-HT2A • fenciclidina, cetamina – antagonistas do NMDAR induzem psicose semelhante à esquizofrenia • aumento da concentração de ácido quinurênico no LCR de pacientes esquizofrênicos • menor concentração de D-serina no LCR • estudos post mortem - diminuição da concentração de glutamato no córtex frontal e hipocampo • antagonista NMDA - aumenta DA no córtex préfrontal e estruturas subcorticais Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ Fisiopatologia da Esquizofrenia 4 Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ Impacto da farmacoterapia Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ Histórico - clorpromazina • 1930 - efeitos anti-histamínico e sedativo da prometazina • 1940 - prometazina – tentativa de tratar agitação de pacientes psiquiátricos • 1949 - 1950 - Charpentier - clorpromazina • Laborit L b it & cols. l - clorpromazina l i - potencializa t i li efeito anestésico, diminui alerta e motilidade, produz sedação - “hibernação artificial” • 1951 - Paraire & Sigwald - clopromazina para tratamento de doenças psiquiátricas • 1952 Delay & Deniker - efeito antipsicótico da clorpromazina Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ Fármacos utilizados no tratamento de psicoses ou outros distúrbios psiquiátricos caracterizados por sinais e sintomas psicóticos Antipsicóticos - histórico Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ Antipsicóticos 5 Antipsicóticos de 1ª Geração Classificação Antipsicóticos de 1ª Geração (Típicos) • FENOTIAZÍNICOS: – alifáticos: clorpromazina, trifluorpromazina piperazínicos: flufenazina, trifluperazina, perfenazina – piperidínicos: tioridazina, tioridazina mesoridazida BUTIROFENONAS: – haloperidol, droperidol TIOXANTENOS: clorprotixeno, tiotixeno INDOLONA: molindona DIFENILBUTILPIPERIDINA: pimozida Antipsicóticos de 2ª Geração (atípicos) Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ Farmacodinâmica – 1ª geração Receptores Bloqueados D2 ++ +++ + +++ ++ ++ Piperazínicos p ((flufenazina)) + +++ + ++ ++ ++ Piperidínicos (tioridazina) + ++ ++ +++ - ++ Tioxantinas (clorprotixeno) ++ +++ + +++ ++ ++ +++ + +/- + +/- Butirofenonas (haloperidol) + + potente dos típicos 5HT2A D1 Fenotiazínicos Alifáticos (clorpromazina) notar razão D2 / 5HT2A H1 Musc Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ • • • Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ • Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ – 6 Farmacodinâmica – 2ª geração 2ª geração Mesolímbica (saliência, motivação motivação)) 3ª ? Nigroestriatal (controle motor) * maior razão D2 / 5HT2A dissociação rápida D2 (alguns) agonismo parcial 5HT1A * * agonista parcial Tuberoinfundibular (controle hormonal) • nigroestriatal: da substância negra aos gânglios da base • mesolímbica: região tegmental ventral do mesencéfalo ao nucleus accumbens • mesocortical: região tegmental ventral (VTA) ao córtex límbico pré-frontal (PFC) • tuberoinfundibular: hipotálamo à pituitária anterior Masana et al. (2012) Curr. Top. Med. Chem. 12:2357 Receptores dopaminérgicos Receptores D1 e D5 DA AC s Receptores D1 - subtipos D1 e D5 - acoplado à proteína Gi/o Fosforilação de vários substratos PKA Transcrição gênica PO3 PO3 CREB DNA Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ Receptores D2 - subtipos D2, D3 e D4 + AMPc - acoplado à proteína Gs Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ • • • * Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ * Mesocortical (cognição) Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ 1ª geração Vias dopaminérgicas centrais 7 DA AC + AMPc Fosforilação de vários substratos PKA Transcrição gênica PO3 PO3 CREB DNA Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ K+ Flupentixol t1/2 35 h “atípicos” Pobreza de linguagem Ideias delirantes Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ Alucinações KD em receptores D2 de dopamina (nM) Antipsicóticos de 2ª geração Eficácia clínica dos AP típicos Embotamento afetivo P/ sintomas positivos – – – – – – – – clozapina l i risperidona quetiapina olanzapina ziprazidona sertindol amissulprida asenapina – aripiprazol Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ i/o Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ Potência clínica ↔ afinidade D2 Dose média diária na clínica (µm mol/kg) Receptores D2, D3 e D4 OBS: não disponível no Brasil 8 Receptor 5-HT2A Antagonistas dos receptores: • serotoninérgicos g 5-HT2A • dopaminérgicos D2 (e D1) • muscarínicos • adrenérgicos α1 e α2 • histaminérgico H1 Agonistas parciais 5-HT1A DAG PIP2 acoplado à proteína Gq .. . . . .. . IP3 fosforilação CaMK Ca2+ .... calmodulina PKC fosforilação Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ Retículo endoplasmático Antipsicóticos de 2ª Geração “Atipicalidade”: • baixa relação ç • afinidade D2 afinidade 5-HT 5 HT2A baixa incidência de efeitos motores aripiprazol (mecanismo distinto) Antipsicóticos de 2ª Geração • Provável impacto do bloqueio 5-HT2A: – Via mesolímbica: não interfere com efeitos antipsicóticos Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ – Via nigroestriatal: reduz o bloqueio D2 o bastante para atenuar sintomas extrapiramidais – Via mesocortical: aumenta a liberação de dopamina o bastante para melhorar cognição Nesta classe, muitos fármacos são agonistas inversos 5-HT2A Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ Gq PLC Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ Antipsicóticos de 2ª Geração 9 Aripiprazol: agonista parcial D2 Aripiprazol: agonista parcial D2 Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ MECANISMO DE ESTABILIZAÇÃO DOPAMINÉRGICA: • antagoniza dopamina em área onde há liberação excessiva • ativa receptores D2 em regiões de baixa atividade DA 100 nM R. Mailman (2009 - cortesia) Comparativo dos efeitos • mecanismo de ação multi-receptor • menor risco de efeitos neurológicos Via dopaminérgica Mesolímbica Mesocortical Papel na esquizofrenia hiperativa, hiperativa, sintomas positivos hipoativa,, hipoativa sintomas nega nega-tivos//cognitivos tivos Típicos (1a geração) cessam, anedonia não melhoram hiperproefeitos EP ou pioram lactinemia D2/5-HT2A cessam, anedonia pequena melhora? pouco efeito variável Agonista parcial D2 cessam pequena melhora? pouco efeito normal; reduz hiperprolact. – menor ocupação dos receptores D2 estriatais • eficácia ligeiramente melhor em relação aos sintomas negativos • eficazes em pacientes que não respondem aos típicos (clozapina) • maior risco de efeitos metabólicos – Exceções: ziprasidona, aripiprazol, asenapina Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ • afinidade menor (dissociação rápida) • antagonismo de heteroceptores 5HT2A • agonismo parcial D2 NigroTuberoinestriatal fundibular n.a.. n.a n.a. n.a. Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ Antipsicóticos de 2ª Geração 10 Farmacocinética Outras Formulações • Líquido • aripiprazol, risperidona • Absorção • Oral dissolvível – boa absorção oral – alguns antipsicóticos - absorção errática – administração intra-muscular intra muscular Absorção variável • Inalável • loxapina • Injetável de curta duração • aripiprazol, i i l olanzapina, l i ziprasidona, i id h l haloperidol id l • Injetável de longa duração • aripiprazol, olanzapina, paliperidona, risperidona, haloperidol, flufenazina, zuclopentixol Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ – alta lipossolibilidade, boa penetração na BHE – ligação às proteína plasmáticas • asenapina Farmacocinética: eliminação Variação individual da concentração plasmática de clorpromazina p (via ( oral). ) Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ • Biotransformação – processos oxidativos id ti no sistema i t P450 • olanzapina - CYP1A2 • fenotiazinas - CYP2D6 • risperidona p - CYP2D6 • quetiapina - CYP3A4 – conjugação • Excreção de metabólitos – renall e biliar bili Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ • Distribuição • Sublingual Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ • urgência ou longo prazo (depósito) • aripiprazol, olanzapina, risperidona 11 Farmacocinética Efeitos adversos neurológicos • Geralmente t1/2 longa: 20 - 75 horas Bloqueio D2 estriatal: distúrbios extra-piramidais • Administração intra-muscular de formas de liberação lenta aumenta a t1/2 (de efeito) Efeitos adversos neurológicos – tratamento: fármacos anti-parkinsonianos Efeitos adversos neurológicos • Acatisia • Parkinsonismo – sintomas - acinesia, acinesia rigidez muscular, muscular máscara facial, marcha arrastada – risco máximo - 5 - 30 dias – incidência - 15% dos pacientes – tratamento Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ – sintomas - sensação subjetiva de aflição e desconforto, necessidade de ficar em movimento – risco máximo: 5 - 60 dias – tratamento • redução da dose • anti-parkinsonianos, benzodiazepínicos e propranolol – risco máximo: 1 - 5 dias Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ – contorna a baixa adesão (atinge até 40% dos pacientes) • ajuste da dose • fármacos anti-parkinsonianos: – antimuscarínicos – amantadina Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ • limitada pela absorção • Distonia aguda – sintomas: espasmos p musculares - face, pescoço, língua, costas, crises oculogíricas Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ – flufenazina oral - t1/2 = 20 horas – enantato de flufenazina - t1/2 = 7 - 10 dias * – decanoato de haloperidol - t1/2 ~ 3 semanas * 12 Efeitos adversos neurológicos Efeitos adversos neurológicos • Síndrome neuroléptica maligna (10% mortalidade) • Tremor perioral – variante tardia do parkinsonismo – tratamento – sintomas - catatonia, estupor, hipertermia, pressão arterial instável, aumento da creatinina quinase plasmática – tratamento Efeitos adversos neurológicos Efeitos adversos neurológicos • Discinesia tardia • Discinesia tardia – prevalência - 15 - 35% – incidência anual - 3 - 5% – sintomas – prevenção • utilizar a dose mínima • tempo de tratamento adequado • uso de atípicos • suspensão do fármaco • fármacos anti - parkinsonianos agravam Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ – tratamento Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ • movimentos coreiformes rápidos, involuntários e repetitivos da face, olhos, boca, língua, tronco e extremidades • atetose lenta • posturas distônicas sustentadas Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ • suspender o fármaco • tratamento de suporte • dantrolene e bromocriptina • fármacos anti-parkinsonianos 13 Exemplo: ganho de peso em jovens Risco Antipsicótico ganho de peso Aumento do apetite Ganho de peso Aumento triglicerídeos Resistência insulina Hiper-Hiper insulinemia Clozapina +++ Olanzapina +++ Risperidona ++ Quetiapina ++ Pré--diabetes Pré Ziprasidona +/- Diabetes Aripiprazol +/- Asenapina +/- Eventos cardiovasculares Morte prematura Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ Antipsicóticos 2a ger. e síndrome metabólica SATIETY: 205 pacientes 4-19 anos recém-iniciados no antipsicótico Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ • amenorréia-galactorréia amenorréia-galactorréia, infertilidade, infertilidade diminuição da libido e ginecomastia • aumento do apetite e obesidade, síndrome metabólica • boca seca, perda da acomodação visual e constipação • hipotensão ortostática, impotência, j ç dificuldade de ejaculação Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ Síndrome metabólica – mecanismos ? Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ Outros efeitos adversos 14 Outros efeitos adversos Usos clínicos • Discrasias sanguíneas • ESQUIZOFRENIA, TRANSTORNO ESQUIZOAFETIVO... – clorpromazina • MANIA (2ª geração) • leucopenia (1:10.000 pacientes) – clozapina • DEPRESSÃO (adjuvantes) • agranulocitose (1 - 2% dos pacientes) • DEMÊNCIA SENIL (ALZHEIMER) • DELIRIUM (baixas doses: ¼ a ½) • SÍNDROME DE LA TOURETTE Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ – clorpromazina - urticária e dermatite (5% ( dos pacientes) – fotossensibilidade • DISTÚRBIOS DE COMPORTAMENTO ASSOCIADOS A: Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ • Icterícia • Alterações cutâneas • COMPORTAMENTO DE VIOLÊNCIA IMPULSIVA Outros usos clínicos • DOENÇA DE HUNTINGTON (coréia) - bloqueio dos movimentos involuntários • CONTROLE DE NÁUSEAS E VÔMITOS • TRATAMENTO DOS SOLUÇOS INCOERCÍVEIS • NEUROLEPTOANALGESIA (droperidol + fentanil) n engl j med 364;1 nejm.org january 6, 2011 Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ • PRÉ-MEDICAÇÃO CIRÚRGICA (BZD são preferidos) Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ (clorpromazina) 15 Distúrbios afetivos ou do humor Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais Tipo I Transtorno Ciclotímico Tipo II Transtorno Distímico Depressão Maior Episódio maníaco • • • • • • • Humor persistentemente elevado, expansivo ou irritável Excesso de auto-estima Prolixidade F Fuga de d idéias idéi Menor necessidade de sono Dispersão Inconsequência Leves sintomas psicóticos Cinco diferentes sintomas de frequência diária, com duração mínima de duas semanas • Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ • Episódio depressivo Humor deprimido ou irritado • Interesse diminuído em atividades prazeirosas • Anedonia • Alteração significativa de peso (>5%) • Insônia ou hipersonia • Agitação ou retardo psicomotor • Fadiga g e perda p de energia g • Sentimento de pouca valia e culpa • Capacidade de concentração diminuída • Pensamentos recorrentes em morte e suícídio Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ Transtornos Bipolares Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ Transtornos Depressivos Transtorno Bipolar Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ 4ª edição Revisado (DSM (DSM--IVIV-TR, 2002) flutuações diárias de afeto excessivas em termos de intensidade e/ou duração, interfendo de forma significativa no cotidiano 16 Transtorno bipolar Carbonato de lítio inibe liberação vesicular de dopamina e noradrenalina • inibe fosfatases que reciclam inositol de IP3 • Profilaxia do distúrbio bipolar (tanto episódios maníacos quanto depressivos); • Lento início de ação (5 – 7 dias) – associação com antipsicóticos ou benzodiazepínicos • Índice Terapêutico pequeno !!!! Monitoramento dos níveis séricos Carbonato de lítio Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ • Tratamento da mania aguda e de episódios hipomaníacos; Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ Estabilizadores do humor • Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ Tratamento farmacológico: Indicações ç Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ • P Prevalência lê i mundial di l 1 – 3% • Pode ter início na infância, porém o diagnóstico ocorre principalmente na fase adulta (30 – 40 anos) • Alto risco de suicídio • Etiologia e substrato neural ainda pouco elucidados Carbonato de lítio 17 Carbonato de lítio Carbonato de lítio Efeitos aversos: • tratamento prolongado pode levar a falência renal e hipotireoidismo - RAROS • casos mais graves levam a convulsões generalizadas e morte • sinais precoces de intoxicação: sonolência, vômito secura da boca vômito, boca, dor abdominal abdominal, fraqueza muscular, letargia, tontura, fala dificultada Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ • sede, poliúria, fadiga, aumento de peso, erupções cutâneas (acne) • náusea e vômito persistentes, anorexia, discinesias faciais, síncopes, convulsões, sintomas psicóticos, falência circulatória aguda, coma Tratamento de distúrbios do humor • conduta na sobredosagem: lavagem gástrica, hemodiálise Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ Sobredosagem: • náuseas, diarreia, mal-estar generalizado, tremor das mãos Tratamento de distúrbios do humor Antipsicóticos de segunda geração: Anticonvulsivantes: Aripiprazol, quetiapina, olanzapina risperidona e ziprasidona • Faltam estudos que confirmem a eficácia destes fármacos na prevenção das crises • Podem ser associados aos estabilizadores de humor: lítio ou anticonvulsivantes • Eficácia similar ao lítio no tratamento de crises agudas de mania • Faltam estudos q que confirmem a eficácia destes fármacos na prevenção das crises • Mecanismo antimaníaco não completamente elucidado Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ Aprovados para o tratamento de crises agudas de mania (altas doses); também eficazes em distúrbio bipolar e até depressão Prof. N.G. Castro – Farm macologia - ICB/UFRJ • Carbamazepina, ácido valpróico, lamotrigina 18
