Imunoterapia

Imunoterapia - tumores
Material de apoio: Anderson (2009)
 
 
Auto-antigénios / antigénios autólogos
(self antigens)
Antigénios / Antigénios heterólogos
(non-self antigens)
 
Tratamento com anticorpos (monoclonais) ou
que estimula o sistema imunitário a combater
infecções ou tumores
 
Agentes infecciosos possuem antigenes (heterólogos)
– imunoterapia, em geral, não causa doenças auto-imunes
 
 
Células tumorais possuem antigenes autólogos
- imunoterapia pode causar doenças auto-imunes
Doenças auto-imunes são causadas pelo facto do
sistema imunitário reagir com antigénios autólogos
Legenda:
Antigen – Antigénio
APC – Células apresentadoras de antigénios (ex. células dendríticas)
T helper cell – linfócito T auxiliar
B cells – linfócito B
Killer T cells – linfócitos T citotóxicos (normalmente CD8+)
 
 
Imunidade inata
Mediada pela activação de receptores TLR em macrófagos e células
dendríticas, os quais podem ser activados por RNA em dupla cadeia,
lipopolissacáridos e DNA CpG bacteriano; macrófagos e linfócitos T
citotóxicos combatem o agente patogénico por fagocitose
Imunidade adaptativa
Mediada pela activação dos linfócitos T e B, sendo necessária para a memória
imunológica (= prévia exposição a um antigénio leva a uma reacção mais
rápida do sistema imunológico contra uma nova exposição a um agente
patogénico que contém esse antigénio)
 
Imunidade mediada por anticorpos
Legenda:
Antigen – Antigénio
APC – Células apresentadoras de antigénios (ex. células dendríticas)
T helper cell – linfócito T auxiliar
B cells – linfócito B
Killer T cells – linfócitos T citotóxicos (normalmente CD8+)
 
 
MHC – Classe I – Interage com o receptor TCR de
linfócitos T CD8+ (ex. linfócitos T citotóxicos)
MHC – Classe II – Interage com o receptor TCR de
linfócitos T CD4+ (ex. linfócitos T auxiliares)
Antigénios
gerados por
proteólise
citoplasmática
Antigénios
endocitados
Estimula a proliferação de
células que reconhecem um
dado antigénio tumoral
TCR – Receptor de Linfócitos T
MHC – Complexo de Histocompatibilidade Maior
Legenda:
Antigen – Antigénio
APC – Células apresentadoras de antigénios (células dendríticas)
T helper cell – linfócito T auxiliar
B cells – linfócito B
Killer T cells – linfócitos T citotóxicos (normalmente CD8+)
 
 
Determinar qual a sequência de antigénios
específicos de um dado tumor (por ex.,
fragmentos de telomerase)
Produzir uma vacina com essas sequências
para estimular a imunidade adaptativa
 
 
Péptidos apresentados por MHC-I são mais
fáceis de prever porque são pequenos devido
ao tamanho reduzido e inflexibilidade do
local de ligação do MHC ao péptido
Péptidos apresentados por MHC-II são mais
difíceis de prever porque o local de ligação
do MHC ao péptido é mais flexível (sendo
difícil produzir vacinas eficientes)
Legenda:
Antigen – Antigénio
APC – Células apresentadoras de antigénios (células dendríticas)
T helper cell – linfócito T auxiliar
B cells – linfócito B
Killer T cells – linfócitos T citotóxicos (normalmente CD8+)
 
 
Anticorpos (produzidos pelos linfócitos B)
podem detectar antigénios autólogos com
alterações estruturais ou glicosilação
aberrante produzidos por células tumorais
Imunoterapia: estimular a produção de
anticorpos que reconheçam estes antigénios
 
 
 
 
São moléculas sinalizadoras que, entre outras
funções, estimulam o sistema imunitário
Exemplos: interleucinas (IL-1, IL-2, IL-4, IL-10,
IL-13), interferão (IFN-γ), EPO, TGF-β)
IFN-γ e TGF-β (estimulam a resposta de outras
citocinas)
IL-4, IL-10 e IL-13 estimula a imunidade
mediada por anticorpos
 
 
Reprimem a acção de moléculas
estimuladoras do sistema imunitário (por ex.,
citocinas)
Subvertem a função de moléculas que
deveriam estimular o sistema imunitário em
seu próprio proveito (activação de tumores,
invasão e metástese)
1. Subversão da actividade de citocinas por aumento dos seus níveis
2. Indução de moléculas inibidoras da activação dos linfócitos T
 
 
 
 
Criação de vacinas contra antigénios
específicos de tumores nomeadamente:
MUC-1 (glicosilação aberrante de mucina-1) -> estimula resposta imunitária
mediada por anticorpos
HER2/neu (antigénio específico de células tumorais da mama) -> estimula
resposta de linfócitos T citotóxicos, mas que não lisam células tumorais
hTERT (subunidade catalítica da telomerase, presente em cerca de 85% de
todos os tumores de células humanas) -> péptidos do hTERT gerados
artificialmente são imunogénicos, mas os processados por APCs não o são)
 
 
 
Criação de vacinas contra células tumorais:
células tumorais autólogas (retiradas de um dado invíduo) -> a imunoterapia
(por vacinação) é mais dirigida a uma dada pessoa
células tumorais alogénicas (retiradas de linhas celulares provenientes de
outros indivíduos da mesma espécie) -> a imunoterapia (por vacinação)
pressupõe que os tumores de diferentes pessoas tem antigénios semelhantes
 
 
Redução do efeito de moléculas inibidoras do
sistema imunitário induzidas pelas células
tumorais e aumento do efeitos das moléculas
estimuladoras do sistema imunitário
Ou melhor ainda: combinação desta
estratégia + vacinação
 
Lise dirigida de linfócitos T reguladores
(5-10% dos linfócitos CD4+) que parecem ser
abundantes em tumores
Inibição da tradução
Morte celular