Aula 3 - Sistema Imunitário (1)
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Sistema Imunitário • Para que serve ? • Como é composto ? • Quais as principais disfunções ? • Como se avalia ? Sistema Imune – para que serve ? • Defesa contra infecções MAS DE FORMA MAIS LATA • Manutenção da homeostasia do self – Preservação do self viável – Eliminação de antigénios • Não self; Restos celulares; Células self atípicas – Cooperação na regeneração tissular – Modulação da resposta ao stress ANTIGÉNIO estrutura que é reconhecida pelo sistema imune de forma específica IGs também podem ser antigénios ALERGÉNIO ou ALERGENO Xenoantigénios (xenotransplante) De outra espécie (intolerância) Aloantigénios De outro indivíduo (alotransplante, isotransplante) (tolerância/intolerância) Autoantigénios Do “self” (autotransplante) (reconhecimento e tolerância) EPITOPO (determinante antigénico) • zona na molécula antigénica • 1 a 3 nm de diâmetro • 15 a 18 aminoácidos; 55-6 oses • vai reagir com a região complementar do anticorpo ou TCR (PARATOPO) MACROMOLÉCULAS • vários epitopos • diferentes (na maior parte dos casos) ou repetitivos (exº flagelos das bactérias) EPITOPOS DOMINANTES EPITOPOS LINEARES vs CONFORMACIONAIS Sistema Imune – composição • Vertente celular: – leucócitos e derivados • Vertente humoral: – anticorpos e complemento; citocinas MAS DE UMA FORMA MAIS LATA • Praticamente todas as células têm: – Capacidade de apresentação antigénica • antigénios endógenos vs antigénios exógenos – Capacidade de síntese citocinas Contacto de linfócitos virgens com antigénios exógenos, na ausência de células apresentadoras AG LT 1º e 2º contacto LT LT LT LT LT LT LT LT LT Ausência de proliferação Contacto de linfócitos virgens com antigénios exógenos, na presença de células apresentadoras APC AG LT 1º contacto LT LT APC LT APC LT Apresentação LT LT Reconhecimento LT LT LT LT LT LT LT LT LT LT Proliferação LT 2º contacto LT LT LT LT LT LT LT Proliferação Céls memória De outro indivíduo da mesma espécie APC APC AG LT 1º e 2º contacto LT LT APC LT LT De outro indivíduo da mesma espécie LT APC Apresentação MAS SEM RECONHECIMENTO LT LT LT LT RESTRIÇÃO PELO CMH Apresentação de antigénios • Processo de cooperação celular • Envolve a captação de antigénios, seu processamento e transformação em vários péptidos mais simples • Exposição desses fragmentos peptídicos à superfície celular em associação com proteínas do CMH, o que irá permitir o seu reconhecimento por outras células • Outras moléculas com função de apresentação não pertencentes ao CMH (CD1) • Sinalização bilateral APCs “profissionais” • Expressam constitutivamente grande quantidade de moléculas de Classe II do CMH – Macrófagos Capacidade fagocítica +++ – Células dendríticas • Pouca capacidade fagocítica; pinocitose +++ • Grande eficiência na apresentação antigénica • Céls Langerhans; Céls dendríticas do sangue; Céls interdigitantes nos órgãos linfóides – Linfócitos B • Pouca capacidade fagocítica; pouco importantes como células apresentadoras de antigénio num 1º contacto • Mais importantes na resposta secundária • As Igs de membrana funcionam como receptor para antigénio Péptidos exógenos Classe II CMH CD4 Proteinases no lisosoma clivam a cadeia invariante, formando um péptido residual CLIP que é ulteriormente clivado, permitindo a ligação do antigénio ao local entretanto exposto Péptidos endógenos Classe I CMH CD8 (vírus, organismos intracelulares, tumores, antigénios do self) Os péptidos endógenos são degradados nos proteassomas por proteínas LMP2 e LMP7 e depois transportados para dentro do RER pelas TAP (proteínas transmembranares do RER), formando complexos com as cadeias alfa e beta-2 microglobulina, que depois são expressos à superfície celular Vias diferentes para péptidos endógenos e exógenos CLASSE I MHC Complexo Major de Histocompatibilidade • Classe I – Cadeia alfa (Cr. 6) – Beta-2 microglobulina (Cr 15) • Classe II – – – – Cadeia alfa (Cr. 6) Cadeia beta (Cr. 6) Cadeia invariante (Cr. 5) TAP1, TAP2, LMP2, LMP7 (Cr. 6) • Classe III (Cr.6) – C4, C2, Factor B, TNF-α, TNF-β, “heat-shock proteins” CMH e apresentação Ag • Diferentes moléculas do CMH condicionam diferentes afinidades de ligação ao antigénio • Pode haver modulação da intensidade da síntese e expressão de moléculas do CMH à superfície celular (IFN α e β aumentam a expressão de classe I; IFN γ da classe II; infecções, tumores) • “Bare Lymphocyte Syndrome” MHC Classe I • Existem na maioria das células nucleadas embora com diferentes intensidades de expressão • Péptidos de 8 a 13 aa transportados para o RER pela TAP1 e TAP2 associação com a cadeia alfa estabilização com a ligação à cadeia beta2 microglobulina • As células CD8 reconhecem a apresentação pelo CMH Classe I MHC Classe II • As cadeias alfa e beta associam-se no RER com a cadeia invariante, que impede a fixação de Ags e mantém uma boa estrutura conformacional • Transportadas para os lisosomas • pH ácido cliva a cadeia invariante e depois o péptido residual CLIP, permitindo assim a ligação do complexo alfa-beta a péptidos de 13 a 30 aa presentes no lisosoma • A molécula CD4 reconhece o MHC Classe II MHC Classe II • Constitutivamente em: – – – – – Células dendríticas (circulantes; <0,1%) Células de Langerhans Células interdigitantes dos gânglios Monócitos / Macrófagos Linfócitos B • Indutivelmente em – Linfócitos T – Outras células Apresentação de antigénios • A apresentação e reconhecimento de antigénios não implica sempre uma resposta proliferativa – Selecção Positiva vs. Selecção Negativa – Moléculas de Adesão / 2ºs sinais necessários – CTLA-4 como molécula expressa em Linfócitos T activados e que pode condicionar indução de apoptose • A apresentação e o reconhecimento de antigénios também pode ter implicações para a própria APC – IL-2 produzida por LT H2O2, TNF-α, IL-6 – Lise de células infectadas – Interferões (particularmente o IFN-γ) Disfunções Sistema Imunitário + DOENÇAS ALÉRGICAS DOENÇAS AUTOIMUNES Int Ext IMUNODEFICIÊNCIAS Humorais CANCRO Anticorpos Complemento TRANSPLANTES Celulares - + Transplantação • Nota histórica • Objectivo • Limitações: Objectivo TOLERÂNCIA – Rejeição • Rejeição aguda • Rejeição crónica – Imunosupressão e iatrogenia – Doença de enxerto contra hospedeiro (GVH) Transplantação – Medula óssea • Neoplasia hematológica (leucemia) • Imunodeficiência grave; Anemia grave – Rim • Insuf. Renal terminal • Doença auto-imune: Lupus • Diabetes, HTA – Fígado • Doença auto-imune: Cirrose Biliar Primária • Paramiloidose • Insuf. Hepática terminal – Coração • Insuf. Cardíaca terminal – Outros… Transplantação • Aspectos médico-legais relacionados com a colheita – Dadores vivos – Cadáveres • Verificação de compatibilidade (tipagem) – HLA – Grupo sanguíneo – Base de dados de candidatos a receptores Imunodeficiências • Primárias vs. Secundárias Imunodeficiências • Primárias – Relativamente raras à excepção de • Défice de IgA • Imunodeficiência Comum Variável • Secundárias – Frequentes no mundo • Fome – Infecção HIV / SIDA – Fármacos (imunosupressores / quimioterapia) Imunodeficiências • Primárias vs. Secundárias • Humorais vs. Celulares • Humorais – Complemento • Lise directa de células alvo • Opsonização • Activação de células do sistema imune – Anticorpos • • • • Opsonização Interferência com funções membranares Activação de células do sistema imune Tratamento: – Gamaglobulina humana (anticorpos) purificada Imunodeficiências • Celulares – Infecções virais / infecções oportunistas – Neoplasias várias – Neutrófilos / Linfócitos T / Linfócitos NK – Tratamento: • Transplante Medula • ….. Hipersensibilidade • Relativo a respostas aumentadas após uma exposição inicial, inicial incluindo tanto a resposta benéfica e desejada da vacinação como as respostas patológicas indesejadas, nomeadamente a anafiláctica • Com a evolução, o termo passou a designar apenas as reacções patológicas • Compartimentação didáctica mas inexacta por haver frequentemente coexistência de vários mecanismos na mesma doença Reacção de tipo I - 1ª etapa • Etapa de SENSIBILIZAÇÃO • A “primeira” exposição ao alergénio leva à produção de IgE específica contra esse alergénio • A IgE específica é produzida por Linf. B, sob a influência de determinadas citocinas produzidas por outras células, nomeadamente Linfócitos T • Esta IgE específica liga-se ulteriormente aos seus receptores de alta afinidade que se encontram à superfície de células mediadoras (mastócitos e basófilos) e de algumas outras células Reacção de tipo I - 2ª etapa • Etapa de DESGRANULAÇÃO / SINTOMÁTICA • Na “segunda” exposição ao mesmo alergénio este vai ligar-se às IgE específicas à superfície celular das células mediadoras e desencadear a sua desgranulação com a consequente libertação de mediadores que provocam a constelação de sintomas • Também se libertam várias substâncias próinflamatórias, que vão recrutar e activar outras populações celulares, tendendo assim a perpetuar o processo inflamatório. Nesta fase assumem preponderância particular os eosinófilos. Desgranulação celular Libertação de mediadores e sintomas (alguns exemplos) • • • • • • • • • • Histamina Serotonina PAF Cininas Prostaglandinas Tromboxano Leucotrienos ECP Proteínas Eosinofílicas Citocinas • • • • • • • Vasodilatação, Edema Exsudação plasmática Contracção músculo liso Hipercrinia e Discrinia Broncoconstricção Dispneia, Tosse, Pieira Rinorreia, Esternutos, Obstrução e prurido nasal • Hiperémia e prurido conjuntival, lacrimejo • Hipotensão, Choque Reacções de Tipo I • Vão ter relevância clínica especialmente em duas situações: – PARASITOSES • O processo inflamatório é útil e benéfico para a eliminação de um agente agressivo – DOENÇAS ALÉRGICAS • A patologia mais frequente • Todo este processo inflamatório pode considerar-se um grande equívoco ! Mediadores citotóxicos Eos Eos Parasita Eos Eos Eos Eos Mediadores citotóxicos Reacções de tipo I Imediatas Reacções de Tipo I • ATOPIA = fora do lugar • Doenças Alérgicas - Clínica – – – – – Rinoconjuntivite Asma Eczema Urticária / Angioedema Anafilaxia (sem protecção) Tipo II Reacções de tipo II – Citolíticas Antigénios celulares circulantes Reacções de tipo II Antigénios tissulares Reacções de tipo II • Reacções citolíticas ou citotóxicas – Citopénias auto-imunes – Destruição tissular (endocárdio, glomérulo) • Mimetismo molecular com agente infeccioso • Criação de neo-antigénios (vírus, fármacos) à superfície de células • Deposição acidental de antigénio à superfície celular e ataque subsequente por anticorpos (“innocent bystander”) • R. de citoestimulação ou citoinibição Tipo II - Estimulação / Inibição receptores Reacções de tipo III Complexos AgAg-Ac Reacção de tipo III • Grande parte das doenças auto-imunes não específicas de órgão, como o grupo das doenças ditas do tecido conjuntivo, têm na base este tipo de reacção (Lupus, Artrite Reumatóide, Esclerodermia, Dermatomiosite, etc) • Existe elevada quantidade de auto-anticorpos que se ligam com maior afinidade aos respectivos auto-antigénios, originando continuamente uma maior quantidade de complexos imunes. • Estes complexos imunes depositam-se a vários níveis da (circulação e rim mais frequentemente), originando fenómenos locais de vasculite e inflamação subsequente Espondilite Anquilosante Esclerodermia Vasculite Lupus Eritematoso Artrite Reumatóide Tipo III Tipo IVa1 Reacções de Tipo IV Retardada ou Celular Antigénios solúveis T I P O I V Antigénios solúveis Encefalopatia Alérgica Experimental Reacções de Tipo IV Retardada ou Celular DERMATITE DE CONTACTO R. de tipo IVa Diabetes R. tipo IV b Avaliação sistema imune • PRODUÇÃO ANTICORPOS MONOCLONAIS • CITOMETRIA DE FLUXO • MEDIÇÃO DE PROTEÍNAS CIRCULANTES SÉRICAS • MÉTODOS DE IMUNOENSAIO
