Aula 3 - Sistema Imunitário (1)

Sistema Imunitário
• Para que serve ?
• Como é composto ?
• Quais as principais disfunções ?
• Como se avalia ?
Sistema Imune – para que serve ?
• Defesa contra infecções
MAS DE FORMA MAIS LATA
• Manutenção da homeostasia do self
– Preservação do self viável
– Eliminação de antigénios
• Não self; Restos celulares; Células self atípicas
– Cooperação na regeneração tissular
– Modulação da resposta ao stress
ANTIGÉNIO
estrutura que é reconhecida
pelo sistema imune de forma
específica
IGs também podem ser antigénios
ALERGÉNIO ou ALERGENO
Xenoantigénios
(xenotransplante)
De outra espécie
(intolerância)
Aloantigénios
De outro indivíduo
(alotransplante,
isotransplante)
(tolerância/intolerância)
Autoantigénios
Do “self”
(autotransplante)
(reconhecimento
e tolerância)
EPITOPO (determinante antigénico)
• zona na molécula antigénica
• 1 a 3 nm de diâmetro
• 15 a 18 aminoácidos; 55-6 oses
• vai reagir com a região complementar do
anticorpo ou TCR (PARATOPO)
MACROMOLÉCULAS
• vários epitopos
• diferentes (na maior parte dos casos) ou
repetitivos (exº flagelos das bactérias)
EPITOPOS DOMINANTES
EPITOPOS LINEARES vs CONFORMACIONAIS
Sistema Imune – composição
• Vertente celular:
– leucócitos e derivados
• Vertente humoral:
– anticorpos e complemento; citocinas
MAS DE UMA FORMA MAIS LATA
• Praticamente todas as células têm:
– Capacidade de apresentação antigénica
• antigénios endógenos vs antigénios exógenos
– Capacidade de síntese citocinas
Contacto de linfócitos virgens com antigénios exógenos,
na ausência de células apresentadoras
AG
LT
1º e 2º contacto
LT
LT
LT
LT
LT
LT
LT
LT
LT
Ausência de proliferação
Contacto de linfócitos virgens com antigénios exógenos,
na presença de células apresentadoras
APC
AG
LT
1º contacto
LT
LT
APC
LT
APC
LT
Apresentação
LT
LT
Reconhecimento
LT
LT
LT
LT
LT
LT
LT
LT
LT
LT
Proliferação
LT
2º contacto
LT
LT
LT
LT
LT
LT
LT
Proliferação
Céls memória
De outro indivíduo da
mesma espécie
APC
APC
AG
LT
1º e 2º contacto
LT
LT
APC
LT
LT
De outro indivíduo da
mesma espécie
LT
APC
Apresentação MAS SEM
RECONHECIMENTO
LT
LT
LT
LT
RESTRIÇÃO
PELO CMH
Apresentação de antigénios
• Processo de cooperação celular
• Envolve a captação de antigénios, seu
processamento e transformação em vários
péptidos mais simples
• Exposição desses fragmentos peptídicos à
superfície celular em associação com proteínas
do CMH, o que irá permitir o seu
reconhecimento por outras células
• Outras moléculas com função de apresentação
não pertencentes ao CMH (CD1)
• Sinalização bilateral
APCs “profissionais”
• Expressam constitutivamente grande
quantidade de moléculas de Classe II do CMH
– Macrófagos Capacidade fagocítica +++
– Células dendríticas
• Pouca capacidade fagocítica; pinocitose +++
• Grande eficiência na apresentação antigénica
• Céls Langerhans; Céls dendríticas do sangue; Céls
interdigitantes nos órgãos linfóides
– Linfócitos B
• Pouca capacidade fagocítica; pouco importantes como
células apresentadoras de antigénio num 1º contacto
• Mais importantes na resposta secundária
• As Igs de membrana funcionam como receptor para
antigénio
Péptidos exógenos Classe II CMH CD4
Proteinases no lisosoma clivam a cadeia invariante, formando um
péptido residual CLIP que é ulteriormente clivado, permitindo a
ligação do antigénio ao local entretanto exposto
Péptidos endógenos Classe I CMH CD8
(vírus, organismos intracelulares, tumores, antigénios do self)
Os péptidos endógenos são degradados nos proteassomas por proteínas
LMP2 e LMP7 e depois transportados para dentro do RER pelas TAP
(proteínas transmembranares do RER), formando complexos com as cadeias
alfa e beta-2 microglobulina, que depois são expressos à superfície celular
Vias diferentes para péptidos endógenos e exógenos
CLASSE I
MHC
Complexo Major de
Histocompatibilidade
• Classe I
– Cadeia alfa (Cr. 6)
– Beta-2 microglobulina (Cr 15)
• Classe II
–
–
–
–
Cadeia alfa (Cr. 6)
Cadeia beta (Cr. 6)
Cadeia invariante (Cr. 5)
TAP1, TAP2, LMP2, LMP7 (Cr. 6)
• Classe III (Cr.6)
– C4, C2, Factor B, TNF-α, TNF-β, “heat-shock proteins”
CMH e apresentação Ag
• Diferentes moléculas do CMH
condicionam diferentes afinidades de
ligação ao antigénio
• Pode haver modulação da intensidade da
síntese e expressão de moléculas do
CMH à superfície celular (IFN α e β
aumentam a expressão de classe I; IFN γ
da classe II; infecções, tumores)
• “Bare Lymphocyte Syndrome”
MHC Classe I
• Existem na maioria das células nucleadas
embora com diferentes intensidades de
expressão
• Péptidos de 8 a 13 aa transportados para o
RER pela TAP1 e TAP2 associação com a
cadeia alfa estabilização com a ligação à
cadeia beta2 microglobulina
• As células CD8 reconhecem a apresentação
pelo CMH Classe I
MHC Classe II
• As cadeias alfa e beta associam-se no RER
com a cadeia invariante, que impede a fixação
de Ags e mantém uma boa estrutura
conformacional
• Transportadas para os lisosomas
• pH ácido cliva a cadeia invariante e depois o
péptido residual CLIP, permitindo assim a
ligação do complexo alfa-beta a péptidos de 13
a 30 aa presentes no lisosoma
• A molécula CD4 reconhece o MHC Classe II
MHC Classe II
• Constitutivamente em:
–
–
–
–
–
Células dendríticas (circulantes; <0,1%)
Células de Langerhans
Células interdigitantes dos gânglios
Monócitos / Macrófagos
Linfócitos B
• Indutivelmente em
– Linfócitos T
– Outras células
Apresentação de antigénios
• A apresentação e reconhecimento de antigénios
não implica sempre uma resposta proliferativa
– Selecção Positiva vs. Selecção Negativa
– Moléculas de Adesão / 2ºs sinais necessários
– CTLA-4 como molécula expressa em Linfócitos T
activados e que pode condicionar indução de
apoptose
• A apresentação e o reconhecimento de
antigénios também pode ter implicações para a
própria APC
– IL-2 produzida por LT H2O2, TNF-α, IL-6
– Lise de células infectadas
– Interferões (particularmente o IFN-γ)
Disfunções Sistema Imunitário
+
DOENÇAS
ALÉRGICAS
DOENÇAS
AUTOIMUNES
Int
Ext
IMUNODEFICIÊNCIAS
Humorais
CANCRO
Anticorpos
Complemento
TRANSPLANTES
Celulares
- +
Transplantação
• Nota histórica
• Objectivo
• Limitações: Objectivo TOLERÂNCIA
– Rejeição
• Rejeição aguda
• Rejeição crónica
– Imunosupressão e iatrogenia
– Doença de enxerto contra hospedeiro (GVH)
Transplantação
– Medula óssea
• Neoplasia hematológica (leucemia)
• Imunodeficiência grave; Anemia grave
– Rim
• Insuf. Renal terminal
• Doença auto-imune: Lupus
• Diabetes, HTA
– Fígado
• Doença auto-imune: Cirrose Biliar Primária
• Paramiloidose
• Insuf. Hepática terminal
– Coração
• Insuf. Cardíaca terminal
– Outros…
Transplantação
• Aspectos médico-legais relacionados com
a colheita
– Dadores vivos
– Cadáveres
• Verificação de compatibilidade (tipagem)
– HLA
– Grupo sanguíneo
– Base de dados de candidatos a receptores
Imunodeficiências
• Primárias vs. Secundárias
Imunodeficiências
• Primárias
– Relativamente raras à excepção de
• Défice de IgA
• Imunodeficiência Comum Variável
• Secundárias
– Frequentes no mundo
• Fome
– Infecção HIV / SIDA
– Fármacos (imunosupressores / quimioterapia)
Imunodeficiências
• Primárias vs. Secundárias
• Humorais vs. Celulares
• Humorais
– Complemento
• Lise directa de células alvo
• Opsonização
• Activação de células do sistema imune
– Anticorpos
•
•
•
•
Opsonização
Interferência com funções membranares
Activação de células do sistema imune
Tratamento:
– Gamaglobulina humana (anticorpos) purificada
Imunodeficiências
• Celulares
– Infecções virais / infecções oportunistas
– Neoplasias várias
– Neutrófilos / Linfócitos T / Linfócitos NK
– Tratamento:
• Transplante Medula
• …..
Hipersensibilidade
• Relativo a respostas aumentadas após uma
exposição inicial,
inicial incluindo tanto a resposta
benéfica e desejada da vacinação como as
respostas patológicas indesejadas,
nomeadamente a anafiláctica
• Com a evolução, o termo passou a designar
apenas as reacções patológicas
• Compartimentação didáctica mas inexacta por
haver frequentemente coexistência de vários
mecanismos na mesma doença
Reacção de tipo I - 1ª etapa
• Etapa de SENSIBILIZAÇÃO
• A “primeira” exposição ao alergénio leva à
produção de IgE específica contra esse alergénio
• A IgE específica é produzida por Linf. B, sob a
influência de determinadas citocinas produzidas
por outras células, nomeadamente Linfócitos T
• Esta IgE específica liga-se ulteriormente aos seus
receptores de alta afinidade que se encontram à
superfície de células mediadoras (mastócitos e
basófilos) e de algumas outras células
Reacção de tipo I - 2ª etapa
• Etapa de DESGRANULAÇÃO / SINTOMÁTICA
• Na “segunda” exposição ao mesmo alergénio este vai
ligar-se às IgE específicas à superfície celular das
células mediadoras e desencadear a sua desgranulação
com a consequente libertação de mediadores que
provocam a constelação de sintomas
• Também se libertam várias substâncias próinflamatórias, que vão recrutar e activar outras
populações celulares, tendendo assim a perpetuar o
processo inflamatório. Nesta fase assumem
preponderância particular os eosinófilos.
Desgranulação celular
Libertação de mediadores e sintomas
(alguns exemplos)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Histamina
Serotonina
PAF
Cininas
Prostaglandinas
Tromboxano
Leucotrienos
ECP
Proteínas Eosinofílicas
Citocinas
•
•
•
•
•
•
•
Vasodilatação, Edema
Exsudação plasmática
Contracção músculo liso
Hipercrinia e Discrinia
Broncoconstricção
Dispneia, Tosse, Pieira
Rinorreia, Esternutos,
Obstrução e prurido nasal
• Hiperémia e prurido
conjuntival, lacrimejo
• Hipotensão, Choque
Reacções de Tipo I
• Vão ter relevância clínica especialmente
em duas situações:
– PARASITOSES
• O processo inflamatório é útil e benéfico para a
eliminação de um agente agressivo
– DOENÇAS ALÉRGICAS
• A patologia mais frequente
• Todo este processo inflamatório pode
considerar-se um grande equívoco !
Mediadores
citotóxicos
Eos
Eos
Parasita
Eos
Eos
Eos
Eos
Mediadores
citotóxicos
Reacções de tipo I Imediatas
Reacções de Tipo I
• ATOPIA = fora do lugar
• Doenças Alérgicas - Clínica
–
–
–
–
–
Rinoconjuntivite
Asma
Eczema
Urticária / Angioedema
Anafilaxia (sem protecção)
Tipo II
Reacções de tipo II – Citolíticas
Antigénios celulares circulantes
Reacções de
tipo II
Antigénios
tissulares
Reacções de tipo II
• Reacções citolíticas ou citotóxicas
– Citopénias auto-imunes
– Destruição tissular (endocárdio, glomérulo)
• Mimetismo molecular com agente infeccioso
• Criação de neo-antigénios (vírus, fármacos) à
superfície de células
• Deposição acidental de antigénio à superfície celular
e ataque subsequente por anticorpos (“innocent
bystander”)
• R. de citoestimulação ou citoinibição
Tipo II - Estimulação / Inibição receptores
Reacções de tipo III
Complexos AgAg-Ac
Reacção de tipo III
• Grande parte das doenças auto-imunes não específicas de
órgão, como o grupo das doenças ditas do tecido conjuntivo,
têm na base este tipo de reacção (Lupus, Artrite Reumatóide,
Esclerodermia, Dermatomiosite, etc)
• Existe elevada quantidade de auto-anticorpos que se ligam
com maior afinidade aos respectivos auto-antigénios,
originando continuamente uma maior quantidade de
complexos imunes.
• Estes complexos imunes depositam-se a vários níveis da
(circulação e rim mais frequentemente), originando
fenómenos locais de vasculite e inflamação subsequente
Espondilite
Anquilosante
Esclerodermia
Vasculite
Lupus Eritematoso
Artrite Reumatóide
Tipo III
Tipo
IVa1
Reacções de Tipo IV
Retardada ou Celular
Antigénios solúveis
T
I
P
O
I
V
Antigénios solúveis
Encefalopatia Alérgica Experimental
Reacções de Tipo IV
Retardada ou Celular
DERMATITE DE
CONTACTO
R. de tipo IVa
Diabetes
R. tipo
IV b
Avaliação sistema imune
• PRODUÇÃO ANTICORPOS MONOCLONAIS
• CITOMETRIA DE FLUXO
• MEDIÇÃO DE PROTEÍNAS CIRCULANTES
SÉRICAS
• MÉTODOS DE IMUNOENSAIO