Comissão Permanente de Protocolos de Atenção à Saúde da SES-DF

GOVERNO DO DISTRITO FEDERAL
SECRETARIA DE ESTADO DE SAÚDE
SUBSECRETARIA DE ATENÇÃO À SAÚDE
COMISSÃO PERMANENTE DE PROTOCOLOS DE ATENÇÃO À SAÚDE
Protocolo de Atenção à Saúde
Uso de Alfa-1- Antitripsina nos Portadores de Enfisema Pulmonar
Área(s): GRMH de
Elaborador(es)*: Coordenação da Pneumologia + Serviço de Doenças Toracicas
do HRAN)
Portaria SES-DF Nº 335 de 30/12/2013 , publicada no DODF Nº 2 de 03/01/2014 .
1- Metodologia de Busca da Literatura
1.1 Bases de dados consultadas
Medline/Pubmed e UPTODATE, priorizando sempre a melhor evidência disponível.
1.2 Palavra(s) chaves(s)
Deficiência, alfa 1 antitripsina, fenótipo, enfisema, tratamento e reposição.
1.3 Período referenciado e quantidade de artigos relevantes
Referencias de 1994 a 2006 e 9 artigos considerados relevantes foram encontrados e
utilizados.
2- Introdução
A Deficiência de Alfa1-Antitripsina (AAT) é o transtorno hereditário mais prevalente entre as
pessoas de origem caucásica.
De 1 a 3% dos pacientes que têm Doença Pulmonar
Obstrutiva Crônica (DPOC) têm deficiência de AAT.
A alfa1-antitripsina (AAT) é uma proteína que circula no sangue. Alguns científicos a
chamam também “inibidor de protease Alfa1”, pela sua localização na banda das alfaglobulinas num proteinograma e pela sua função inibidora de protease (principalmente a
elastase)¹.
A maior parte da proteína AAT que circula no sangue é produzida pelo fígado. A AAT
protege os tecidos do corpo de serem danificados pela enzima elastase presente nos
neutrófilos, monócitos e eosinófilos.
Estas células entram em ação quando existe uma
___________________________________________________
*Os elaboradores preencheram o termo de conflito de interesses.
Comissão Permanente de Protocolos de Atenção à Saúde da SES-DF - CPPAS
Página 1
inflamação em alguma parte do corpo.
A AAT normal se denomina M, pela sua migração média num gel de eletroforese.
Existem outras 100 variantes de AAT, todas produzidas por mutações no gene normal. As
variantes mais freqüentes que produzem enfermidade são a Z e a S 7,8.
A Deficiência de AAT de forma hereditária pode causar DPOC (em sua maioria
enfisema) e com menor freqüência uma doença crônica do fígado. O fígado dessas pessoas
não produz ou produz uma variante defeituosa da proteína AAT. Quando a proteína AAT é
defeituosa, a mesma não pode ser liberada ao sangue pelos hepatócitos na velocidade
normal e se acumula no fígado, ocasionando uma deficiência de AAT no sangue e dano
hepático em alguns pacientes. O baixo nível de AAT no sangue deixa os pulmões
desprotegidos da elastase, podendo ocasionar dano pulmonar. O desequilíbrio enzimático
promove a destruição pulmonar².
2.1 Epidemiologia:
Estudos epidemiológicos realizados ao redor do mundo mostraram que a deficiência
de AAT afeta um em cada 2.000-5.000 indivíduos. Evidências recentes obtidas por
mapeamento genético indicam que ao menos um desses alelos, PiS ou PiZ, esteja presente
em 70.000-100.000 indivíduos nos Estados Unidos, e que esses números sejam
semelhantes na Europa. No mundo, estima-se que o número de portadores de variantes
deficientes possa chegar a 3,4 milhões³.
No estudo epidemiológico denominado Proyecto Latinoamericano de Investigación en
Obstrucción Pulmonar (PLATINO, Projeto Latino-Americano de Investigação em Obstrução
Pulmonar)9, delineado para o rastreamento da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)
e conduzido na cidade de São Paulo, descobriu-se que 15,8% dos indivíduos com 40 anos
ou mais eram portadores de DPOC e que 12,5% desses indivíduos nunca haviam sido
expostos ao tabaco. A partir desses dados, infere-se que outros fatores de risco para a
DPOC, além do tabagismo, sejam importantes no Brasil, entre eles a deficiência de AAT.
Ainda segundo o estudo PLATINO, estima-se que haja de 5 a 7 milhões de portadores de
DPOC no Brasil. Porém, não se sabe quantos desses pacientes têm deficiência de AAT ou
qual o alelo deficiente mais comum. Um estudo realizado no Brasil encontrou 12,8% de
heterozigotos para os alelos S ou Z ou o heterozigoto composto; contudo, a amostra não é
representativa da população brasileira, uma vez que incluiu apenas portadores de fibrose
cística.
Dados espanhóis estimam que, naquele país, haja cerca de 1,2 milhão de portadores
do alelo Z entre os 40 milhões de habitantes (3% da população), e que aproximadamente
Comissão Permanente de Protocolos de Atenção à Saúde da SES-DF - CPPAS
Página 2
12.000 indivíduos sejam homozigóticos PiZZ com deficiência de AAT grave associada. No
mesmo estudo estimou-se também a freqüência dos principais fenótipos deficientes: o mais
prevalente seria PiMS (80%), seguido de PiMZ (13%), PiSS (4,7%), PiSZ (1,6%) e PiZZ
(0,1%). Além disso, estimativas de penetrância indicaram que haveria aproximadamente
2.526 adultos com DPOC e 4.030 indivíduos (incluindo crianças e adultos) com doença
hepática crônica associada ao fenótipo PiZZ na Espanha4. Esses dados podem servir como
referência para que seja estimado, sem muita precisão, o impacto da deficiência de AAT no
Brasil.
2.2 Fisiopatologia da Deficiência de AAT
A deficiência de AAT é um distúrbio genético de herança autossômica co-dominante;
até a presente data, mais de 100 alelos, dos quais cerca de 30 podem ter implicações
clínicas, foram identificados. De acordo com os níveis séricos de AAT e a função molecular,
as variantes são classificadas em quatro grupos:
1) normal (nível sérico e função normais): alelos M
2) deficiente (nível sérico reduzido para menos de um terço dos valores normais): alelo Z
(que é o mais freqüentemente relacionado à doença pulmonar), variante S e variantes mais
raras
3) nulo (nível sérico de AAT indetectável): alelos QO
4) disfuncional (nível sérico normal, mas com função reduzida): alelos F e Pittsburgh (entre
outros)
Dentre todas as variantes relacionadas à doença clínica, a mutação Z é a mais comum
(cerca de 95% dos casos). A tabela abaixo mostra as variantes mais freqüentes, juntamente
com as mutações e os dados clínicos associados.
Tabela: Alguns dos alelos mais frequentemente relacionados à deficiência de alfa-1antitripsina, mutações envolvidas e dados clínicos associados 5
Comissão Permanente de Protocolos de Atenção à Saúde da SES-DF - CPPAS
Página 3
EurRespir J.2000;15(6):1111-5
3- Justificativa
Considerando que o que será descrito nesse protocolo clínico, já ocorre regularmente no
Hospital Regional da Asa Norte - HRAN, para atender a demanda judicial da SAS/SES.
Considerando que a medicação alfa1-antitripsina humana, solução injetável 1000mg já é
padronizada na SES, código de produto nº 202318.
Considerando que a compra do medicamento referido acima, atualmente é feito através de
dispensa de licitação (por judicialização) com custo mais elevado para o estado,
submetemos esse protocolo para avaliação.
4- Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à
Saúde (CID-10)
- Outras formas especificadas de doença pulmonar obstrutiva crônica
Cid-10: J44.8
- Enfisema panlobular
Cid-10: J43.1
- Outras formas de enfisema
Cid-10: J43.8
5- Diagnóstico Clínico ou Situacional
O diagnóstico engloba variáveis clínicas, radiológicas, funcionais pulmonares e
laboratoriais, com a dosagem sérica da enzima alfa 1 antitripsina e a fenotipagem.
Comissão Permanente de Protocolos de Atenção à Saúde da SES-DF - CPPAS
Página 4
A suspeita clínica se dá diante de um paciente que apresente alguns dos critérios
abaixo:
-Enfisema de inicio precoce ( menos de 45 anos )
-Enfisema na ausência de exposição a fatores de risco conhecidos (tabagismo, fatores
ocupacionais)
-Enfisema predominantemente basal
-Caso de deficiência de alfa-1 antitripsina confirmado na família
-Historia familiar de enfisema, dispnéia e tosse, bronquiectasias, doença hepática ou
paniculite
-Pacientes com asma cuja espirometria não normaliza apesar de tratamento adequado
-Adultos com bronquiectasias sem causa definida
-Doença hepática sem causa definida
-Paniculite necrosante
-Vasculite relacionada ao anticorpo anticitoplasma de neutrófilos
-Confirmação de ausência de banda alfa- 1 em eletroforese de proteínas séricas.
A doença pulmonar relacionada à deficiência de AAT, ou seja, o enfisema pulmonar se
dá pelo desequilíbrio na relação funcional protease-antiprotease, haja vista que níveis
séricos reduzidos de AAT (ou moléculas disfuncionais) são insuficientes para proteger os
pulmões da ação elastolítica da elastase neutrofílica e de outras agressões.
Pacientes com níveis séricos de AAT inferiores a 11 µmol/L (que corresponde a 50 a 80
mg/dL nos testes comercialmente disponíveis) parecem ser especialmente sujeitos ao
desenvolvimento de enfisema; ao mesmo tempo, indivíduos com níveis séricos superiores a
esses valores parecem ter risco significativamente menor de desenvolver enfisema. Assim,
surgiu a idéia da existência de um "limiar protetor", que corresponderia a níveis séricos
iguais ou superiores a 11 µmol/L6.
Dos exames de imagem, a tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) do
tórax é método mais sensível para a detecção de doença pulmonar. O padrão característico
é o enfisema panlobular.
Resumindo diagnóstico:
Pacientes com quadro clínicos compatíveis e suspeitas clínicas racionais são
encaminhados para realização de dosagem de alfa 1 antitripsna.
Exames necessários para confirmação diagnóstica:
1
Espirometria (obrigatório)
Comissão Permanente de Protocolos de Atenção à Saúde da SES-DF - CPPAS
Página 5
2
Radiografia de tórax (obrigatório)
3
TCAR de tórax (obrigatório)
4
DLCO - difusão do monóxido de carbono (opcional)
5
Dosagem de alfa 1 antitripsina (obrigatório)
6
Fenotipagem (obrigatório)
7
Genotipagem (opcional - casos especiais)
Ambulatório de Referência na Doença:
O Serviço de Doenças Torácicas do HRAN tem estrutura física específica e equipe
multidisciplinar
treinada
(médicos
pneumologistas,
fisioterapeutas,
enfermagem
e
nutricionista). O ambulatório de referência fica próximo a Unidade de Emergência, que é
uma das exigências para aplicação da alfa 1 antitripsina, funciona 2 vezes por semana (nas
5as e 6as feiras pela manhã1), sob a responsabilidade do Coordenador da Unidade, com o
suporte de um médico e uma técnica em enfermagem para a administração da medicação
aos pacientes agendados no período e consultas médicas de rotina são realizadas
trimestralmente ou de acordo com a necessidade do paciente.
Do Encaminhamento de Pacientes:
o Pacientes com os exames necessários ao diagnóstico: deverão ser
encaminhados para o ambulatório especializado para tratamento, no
HRAN.
o Paciente apenas com quadro clínico compatível ou exames inconclusivos
para diagnóstico: Deverão ser encaminhados para o ambulatório
especializado
e
conclusão
diagnóstica,
no
HRAN.
Havendo
necessidade será encaminhado para tratamento.
.
Comissão Permanente de Protocolos de Atenção à Saúde da SES-DF - CPPAS
Página 6
6- Critérios de Inclusão
Os principais critérios de inclusão de pacientes neste protocolo de tratamento são
pacientes adultos, maiores que 18 anos, com a deficiência da alfa 1 antitripsina, o fenótipo
compatível (PiZZ ou variantes raras), enfisema pulmonar demonstrado, abstinência ao
tabagismo por pelo menos 6 meses.
Exames necessários para avaliação inicial que permitirá a reposição:
I.
Dosagem sérica de IgA
II.
Sorologias de Hepatites B e C
III.
Sorologia de HIV
.
7- Critérios de Exclusão
Os principais critérios de exclusão para a reposição enzimática em pacientes com a
deficiência de alfa 1 antitripsina para este protocolo são:
- idade < 18 anos;
- não preenchimento dos critérios listados no item acima;
- hiperssensibilidade a algum dos componentes da medicação em questão;
- não poder receber a infusão da medicação no ambulatório de referência, pois a medicação
tem critério de armazenamento e transporte rigorosos, pela temperatura na qual deve
permanecer além de precisar de suporte de urgência se houver alguma intercorrência.
- Os indivíduos com deficiência de IGA seletiva com anticorpos demonstráveis ou indivíduos
com um histórico de sensibilidade a proteínas plasmáticas não devem receber a reposição
enzimática, já que esses indivíduos podem demonstrar reações severas ou mesmo
anafilaxia à IGA, que pode estar presente.
8- Conduta
8.1 Conduta Preventiva
Não se aplica
8.2 Tratamento Não Farmacológico
Não se aplica..
8.3 Tratamento Farmacológico
Tratamento de reposição de AAT.
O tratamento específico atualmente disponível para a doença pulmonar secundária à
Comissão Permanente de Protocolos de Atenção à Saúde da SES-DF - CPPAS
Página 7
deficiência de AAT consiste em infusão intravenosa periódica de concentrados da proteína
purificados a partir de plasma humano; tal reposição visa elevar os níveis séricos de AAT e,
assim, reconstituir a defesa pulmonar contra a elastólise tecidual.
Estão comercialmente disponíveis diferentes formulações para uso clínico que
diferem entre si quanto ao método de purificação utilizado. Estudos comparativos mostraram
variados graus de pureza e de atividade in vitro. Contudo, as implicações clínicas dessas
diferenças não estão estabelecidas.
Pontos importantes a serem considerados com relação à terapia de reposição são a
eficácia em atingir determinados desfechos (como manutenção de níveis séricos suficientes,
retardo do declínio da função pulmonar e melhora na sobrevida), a segurança e o custoefetividade.
Pontos importantes sobre a reposição de AAT:
a)
Será realizado em todos os pacientes que tenham necessidade de reposição da
enzima AAT, por não terem quantidades protetoras da enzima e desenvolveram
enfisema devido à carência da mesma.
b)
Será exigida fenotipagem de todos os pacientes que receberão terapia de
reposição de AAT. Os pacientes com fenotipagem PiZZ, Nulo2 ou variantes raras,
com comprovação de enfisema podem iniciar reposição de AAT.
c)
A reposição de AAT será realizada exclusivamente na Unidade de Doenças
Torácicas do HRAN, sobre supervisão de equipe treinada, pois não existe
necessidade de mais de um centro pela baixa incidência/prevalência da doença.
d)
O principal objetivo da reposição é manter o nível de AAT acima do nível
protetor, sendo o ponto de corte a ser alcançado de no mínimo 50mg/dl
(nefelometria), porém a dosagem não será realizada de rotina para a
monitorização do tratamento, pois não há recomendação para isto na literatura
médica atual.
e)
As aplicações serão realizadas de 7 em 7 dias, seguindo as recomendações da
literatura médica atual.
f)
Está claro, na literatura, que a reposição da AAT, em pacientes que
desenvolvem enfisema, interfere na queda da função pulmonar e na mortalidade,
com clara significância estatística.
g)
2
A reposição de AAT, também, tem efeitos benéficos sobre indicadores da
Nulo- dosagem. Alfa 1 abtitripsina indetectável, geralmente tem fenótipos QO.
Comissão Permanente de Protocolos de Atenção à Saúde da SES-DF - CPPAS
Página 8
inflamação brônquica.
h)
A reposição de AAT tem-se mostrado bem tolerada. Os efeitos colaterais da
infusão, como cefaléia, tontura, náuseas e dispnéia, são, em sua maioria, leves ou
moderados. Além disso, a freqüência com que esses efeitos ocorrem é bastante
baixa. Em pacientes do registro americano de AAT, estimou-se a ocorrência de
0,033 eventos adversos por paciente/mês, ou cerca de 2 eventos para cada
paciente a cada 5 anos de tratamento. Não se observaram contaminações pelo
vírus da hepatite B ou HIV, no entanto, recomenda-se que títulos basais, de HIV e
Hepatite B, anteriores ao início da terapia de reposição com a AAT sejam obtidos.
Os pacientes que não possuírem anticorpos anti-HBV devem ser previamente
vacinados antes de iniciar sua reposição.
i)
Critérios mínimos para reposição da AAT já foram descritos anteriormente, no
item critérios de inclusão.
k)
Nos pacientes com deficiência de AAT que se submeteram a transplante
pulmonar, está indicada a reposição de AAT.
l)
A AAT que tiver registro na ANVISA e menor preço é a que deve ser comprada.
Não existe diferença terapêutica entre as enzimas autorizadas pela ANVISA.
m)
É necessário levar-se em consideração que a terapia de reposição representa a
única opção de tratamento específico disponível para esses pacientes.
n)
Todos os pacientes submetidos à reposição de AAT, na SES-DF, terão
acompanhamento ambulatorial, no mínimo, de 3/3 meses, com teste de função
pulmonar, no mínimo de 6/6 meses. O acompanhamento será realizado no
ambulatório especializado no HRAN.
o)
Qualquer dúvida, pacientes ou médicos, deverão procurar a Coordenação de
Pneumologia.
p)
Os materiais utilizados para a administração intravenosa da medicação em
questão são:
1. luvas de procedimento;
2. gaze;
3. algodão embebido em álcool;
4. agulhas calibres 10 x 4,5 mm, 30 x 8 mm e 30 x 10 mm;
5. seringas de 5 e 20 ml;
6. jelco calibres 24;
7. equipo de microgotas para soro;
8. esparadrapo.
Comissão Permanente de Protocolos de Atenção à Saúde da SES-DF - CPPAS
Página 9
8.3.1 Fármaco(s)
Princípio ativo: Alfa-1-Antitripsina Humana (AAT), também conhecida como Inibidor da Alfa1 Proteinase (API).
A alfa 1 antitripsina que está sendo fornecida até o momento vem em frascos de vidro
estéreis, contendo 50ml de uma Alfa1-Antitripsina a 2% em solução salina tamponada em
fosfato.
A ATT do laboratório atual não permite o aproveitamento de doses entre pacientes, pois a
mesma é uma solução com apresentação em frasco de vidro estéril, pronto para infusão.
8.3.2 Esquema de Administração
O único esquema aprovado pelo FDA (Food and Drug Administration) é o semanal, com
a dose sendo calculada pelo peso corporal: 60mg/kg.
8.3.3 Tempo de Tratamento – Critérios de Interrupção
Em se tratando de doença genética hereditária, com deficiência de uma enzima
importante para o balanço entre proteases e elastases neutrofílicas, na qual a sua
deficiência gera dano hepático e pulmonar irreversíveis, há necessidade de reposição
em caráter vitalício da medicação, sem interrupção da mesma, pois o nível sérico da
enzima é dependente da dose aplicada.
A interrupção do tratamento poderá ocorrer nos seguintes casos:
- Paciente não possa mais ter frequência regular ao ambulatório de referência para
receber a infusão da medicação, conforme o esquema proposto;
- Reação adversa com repercussões graves ou sinais de reação de hipersensibilidade;
- Paciente inicie ou volte o hábito do tabagismo.
.
8.4 Benefícios Esperados
Trata-se de uma doença grave que, infelizmente, muitos pacientes têm diagnóstico em fase
avançada da doença. A DPOC por deficiência de AAT é, na maioria das vezes, mais grave
do que o DPOC provocado pelo tabaco. Atinge pacientes ainda jovens, em pleno gozo das
atividades profissionais. Tem alta morbidade, tirando, expressivamente, a qualidade de vida
dos pacientes e levando a uma morte cruel.
A terapia de reposição da AAT é uma esperança para esses pacientes, tanto no
retardo do declínio da função pulmonar quanto na melhora de qualidade de vida, com
aumento da expectativa de vida.
Comissão Permanente de Protocolos de Atenção à Saúde da SES-DF - CPPAS
Página 10
9- Monitorização
O acompanhamento clínico e de função pulmonar (espirometria), realizados no HRAN,
será com intervalos de 3 meses, ou a qualquer tempo se houver necessidade.
Exames de imagem serão realizados apenas se houver suspeita de piora da doença ou
outra condição associada que justifique a aquisição de exames de imagem.
Não existe recomendação na literatura para a realização periódica de dosagem sérica
da alfa 1 antitripsina para acompanhamento da sua reposição.
10- Acompanhamento Pós-tratamento
Diante de reposição vitalícia, o acompanhamento será contínuo, até o êxito letal dos
pacientes e; nos mesmos termos descritos no ítem 8.
11- Fluxograma
12- Regulação/Controle/Avaliação pelo Gestor
Avaliação dos relatórios anuais encaminhados pelo ambulatório de referência à
Coordenação de Pneumologia informando dados clínicos e estatísticos do acompanhamento
dos pacientes atendidos, com relação à melhora funcional, número de internações e impacto
na qualidade de vida.
13- Termo de Esclarecimento e Responsabilidade – TER
A indicação da reposição enzimática é feita pelo médico especialista - Pneumologista,
estando de acordo com todo o protocolo descrito acima, portanto, com os guidelines
mundiais. Assim, não julgamos necessária a elaboração e/ou assinatura de TER.
14- Referências Bibliográficas
1
Kuzemko JA. Chopin's illnesses. J R Soc Med. 1994;87(12): 769-72.
2
Carrell RW. What we owe to alpha(1)-antitrypsin and to Carl-Bertil Laurell. COPD.
2004;1(1):71-84.
3
American Thoracic Society; European Respiratory Society. American Thoracic
Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and
management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiente. Am J Respir Crit Care
Med. 2003;168(7):818-900.
4
Vidal R, Blanco I, Casas F, Jardí R, Miravitlles M; Committee on the National
Registry of Individuals with Alpha-1 Antitrypsin Deficiency. [Guidelines for the diagnosis
Comissão Permanente de Protocolos de Atenção à Saúde da SES-DF - CPPAS
Página 11
and management of alpha-1 antitrypsin deficiency][Article in Spanish]. Arch
Bronconeumol. 2006;42(12):645-59.
5
Costa X, Jardi R, Rodriguez F, Miravitlles M, Cotrina M, Gonzalez C, et al. Simple
method for alpha1-antitrypsin deficiency screening by use of dried blood spot
specimens. Eur Respir J. 2000;15(6):1111-5.
6
Stoller JK, Aboussouan LS. Alpha1-antitrypsin deficiency. Lancet.
2005;365(9478):2225-36.
7
Seixas S, Garcia O, Trovoada MJ, Santos MT, Amorim A, Rocha J. Paterna of
haplotype diversity within the serpin gene cluster at 14q32.1: insights into the natural
history of the alpha1-antitrypsin polymorphism. Hum Genet. 2001;108(1):20-30.
8
Lieberman J, Winter B, Sastre A. Alpha 1-antitrypsin Pi-types in 965 COPD patients.
Chest. 1986;89(3):370- 3.
9
Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease and associated factors: the
PLATINOStudy in São Paulo, Brazil. Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, 2005; 21(5):15651573.
…
FLUXOGRAMA DO TRATAMENTO (ANEXO 1)
Comissão Permanente de Protocolos de Atenção à Saúde da SES-DF - CPPAS
Página 12
Ambulatório
outras regionais
Consultórios
Particulares
Ambulatórios
gerais HRAN
Ambulatório
Ambulatório Alfa
Alfa 11 Antitripsina
Antitripsina -- HRAN
HRAN
Diagnóstico confirmado
Reposição será feita se os critérios de
Diagnostico excluído
Ao ambulatório de DPOC/HRAN ou
retorno ao Hospital de origem
inclusão estiverem presentes - Ambulatório
HRAN
Comissão Permanente de Protocolos de Atenção à Saúde da SES-DF - CPPAS
Página 13