Comissão Permanente de Protocolos de Atenção à Saúde da SES-DF
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GOVERNO DO DISTRITO FEDERAL SECRETARIA DE ESTADO DE SAÚDE SUBSECRETARIA DE ATENÇÃO À SAÚDE COMISSÃO PERMANENTE DE PROTOCOLOS DE ATENÇÃO À SAÚDE Protocolo de Atenção à Saúde Uso de Alfa-1- Antitripsina nos Portadores de Enfisema Pulmonar Área(s): GRMH de Elaborador(es)*: Coordenação da Pneumologia + Serviço de Doenças Toracicas do HRAN) Portaria SES-DF Nº 335 de 30/12/2013 , publicada no DODF Nº 2 de 03/01/2014 . 1- Metodologia de Busca da Literatura 1.1 Bases de dados consultadas Medline/Pubmed e UPTODATE, priorizando sempre a melhor evidência disponível. 1.2 Palavra(s) chaves(s) Deficiência, alfa 1 antitripsina, fenótipo, enfisema, tratamento e reposição. 1.3 Período referenciado e quantidade de artigos relevantes Referencias de 1994 a 2006 e 9 artigos considerados relevantes foram encontrados e utilizados. 2- Introdução A Deficiência de Alfa1-Antitripsina (AAT) é o transtorno hereditário mais prevalente entre as pessoas de origem caucásica. De 1 a 3% dos pacientes que têm Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) têm deficiência de AAT. A alfa1-antitripsina (AAT) é uma proteína que circula no sangue. Alguns científicos a chamam também “inibidor de protease Alfa1”, pela sua localização na banda das alfaglobulinas num proteinograma e pela sua função inibidora de protease (principalmente a elastase)¹. A maior parte da proteína AAT que circula no sangue é produzida pelo fígado. A AAT protege os tecidos do corpo de serem danificados pela enzima elastase presente nos neutrófilos, monócitos e eosinófilos. Estas células entram em ação quando existe uma ___________________________________________________ *Os elaboradores preencheram o termo de conflito de interesses. Comissão Permanente de Protocolos de Atenção à Saúde da SES-DF - CPPAS Página 1 inflamação em alguma parte do corpo. A AAT normal se denomina M, pela sua migração média num gel de eletroforese. Existem outras 100 variantes de AAT, todas produzidas por mutações no gene normal. As variantes mais freqüentes que produzem enfermidade são a Z e a S 7,8. A Deficiência de AAT de forma hereditária pode causar DPOC (em sua maioria enfisema) e com menor freqüência uma doença crônica do fígado. O fígado dessas pessoas não produz ou produz uma variante defeituosa da proteína AAT. Quando a proteína AAT é defeituosa, a mesma não pode ser liberada ao sangue pelos hepatócitos na velocidade normal e se acumula no fígado, ocasionando uma deficiência de AAT no sangue e dano hepático em alguns pacientes. O baixo nível de AAT no sangue deixa os pulmões desprotegidos da elastase, podendo ocasionar dano pulmonar. O desequilíbrio enzimático promove a destruição pulmonar². 2.1 Epidemiologia: Estudos epidemiológicos realizados ao redor do mundo mostraram que a deficiência de AAT afeta um em cada 2.000-5.000 indivíduos. Evidências recentes obtidas por mapeamento genético indicam que ao menos um desses alelos, PiS ou PiZ, esteja presente em 70.000-100.000 indivíduos nos Estados Unidos, e que esses números sejam semelhantes na Europa. No mundo, estima-se que o número de portadores de variantes deficientes possa chegar a 3,4 milhões³. No estudo epidemiológico denominado Proyecto Latinoamericano de Investigación en Obstrucción Pulmonar (PLATINO, Projeto Latino-Americano de Investigação em Obstrução Pulmonar)9, delineado para o rastreamento da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e conduzido na cidade de São Paulo, descobriu-se que 15,8% dos indivíduos com 40 anos ou mais eram portadores de DPOC e que 12,5% desses indivíduos nunca haviam sido expostos ao tabaco. A partir desses dados, infere-se que outros fatores de risco para a DPOC, além do tabagismo, sejam importantes no Brasil, entre eles a deficiência de AAT. Ainda segundo o estudo PLATINO, estima-se que haja de 5 a 7 milhões de portadores de DPOC no Brasil. Porém, não se sabe quantos desses pacientes têm deficiência de AAT ou qual o alelo deficiente mais comum. Um estudo realizado no Brasil encontrou 12,8% de heterozigotos para os alelos S ou Z ou o heterozigoto composto; contudo, a amostra não é representativa da população brasileira, uma vez que incluiu apenas portadores de fibrose cística. Dados espanhóis estimam que, naquele país, haja cerca de 1,2 milhão de portadores do alelo Z entre os 40 milhões de habitantes (3% da população), e que aproximadamente Comissão Permanente de Protocolos de Atenção à Saúde da SES-DF - CPPAS Página 2 12.000 indivíduos sejam homozigóticos PiZZ com deficiência de AAT grave associada. No mesmo estudo estimou-se também a freqüência dos principais fenótipos deficientes: o mais prevalente seria PiMS (80%), seguido de PiMZ (13%), PiSS (4,7%), PiSZ (1,6%) e PiZZ (0,1%). Além disso, estimativas de penetrância indicaram que haveria aproximadamente 2.526 adultos com DPOC e 4.030 indivíduos (incluindo crianças e adultos) com doença hepática crônica associada ao fenótipo PiZZ na Espanha4. Esses dados podem servir como referência para que seja estimado, sem muita precisão, o impacto da deficiência de AAT no Brasil. 2.2 Fisiopatologia da Deficiência de AAT A deficiência de AAT é um distúrbio genético de herança autossômica co-dominante; até a presente data, mais de 100 alelos, dos quais cerca de 30 podem ter implicações clínicas, foram identificados. De acordo com os níveis séricos de AAT e a função molecular, as variantes são classificadas em quatro grupos: 1) normal (nível sérico e função normais): alelos M 2) deficiente (nível sérico reduzido para menos de um terço dos valores normais): alelo Z (que é o mais freqüentemente relacionado à doença pulmonar), variante S e variantes mais raras 3) nulo (nível sérico de AAT indetectável): alelos QO 4) disfuncional (nível sérico normal, mas com função reduzida): alelos F e Pittsburgh (entre outros) Dentre todas as variantes relacionadas à doença clínica, a mutação Z é a mais comum (cerca de 95% dos casos). A tabela abaixo mostra as variantes mais freqüentes, juntamente com as mutações e os dados clínicos associados. Tabela: Alguns dos alelos mais frequentemente relacionados à deficiência de alfa-1antitripsina, mutações envolvidas e dados clínicos associados 5 Comissão Permanente de Protocolos de Atenção à Saúde da SES-DF - CPPAS Página 3 EurRespir J.2000;15(6):1111-5 3- Justificativa Considerando que o que será descrito nesse protocolo clínico, já ocorre regularmente no Hospital Regional da Asa Norte - HRAN, para atender a demanda judicial da SAS/SES. Considerando que a medicação alfa1-antitripsina humana, solução injetável 1000mg já é padronizada na SES, código de produto nº 202318. Considerando que a compra do medicamento referido acima, atualmente é feito através de dispensa de licitação (por judicialização) com custo mais elevado para o estado, submetemos esse protocolo para avaliação. 4- Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde (CID-10) - Outras formas especificadas de doença pulmonar obstrutiva crônica Cid-10: J44.8 - Enfisema panlobular Cid-10: J43.1 - Outras formas de enfisema Cid-10: J43.8 5- Diagnóstico Clínico ou Situacional O diagnóstico engloba variáveis clínicas, radiológicas, funcionais pulmonares e laboratoriais, com a dosagem sérica da enzima alfa 1 antitripsina e a fenotipagem. Comissão Permanente de Protocolos de Atenção à Saúde da SES-DF - CPPAS Página 4 A suspeita clínica se dá diante de um paciente que apresente alguns dos critérios abaixo: -Enfisema de inicio precoce ( menos de 45 anos ) -Enfisema na ausência de exposição a fatores de risco conhecidos (tabagismo, fatores ocupacionais) -Enfisema predominantemente basal -Caso de deficiência de alfa-1 antitripsina confirmado na família -Historia familiar de enfisema, dispnéia e tosse, bronquiectasias, doença hepática ou paniculite -Pacientes com asma cuja espirometria não normaliza apesar de tratamento adequado -Adultos com bronquiectasias sem causa definida -Doença hepática sem causa definida -Paniculite necrosante -Vasculite relacionada ao anticorpo anticitoplasma de neutrófilos -Confirmação de ausência de banda alfa- 1 em eletroforese de proteínas séricas. A doença pulmonar relacionada à deficiência de AAT, ou seja, o enfisema pulmonar se dá pelo desequilíbrio na relação funcional protease-antiprotease, haja vista que níveis séricos reduzidos de AAT (ou moléculas disfuncionais) são insuficientes para proteger os pulmões da ação elastolítica da elastase neutrofílica e de outras agressões. Pacientes com níveis séricos de AAT inferiores a 11 µmol/L (que corresponde a 50 a 80 mg/dL nos testes comercialmente disponíveis) parecem ser especialmente sujeitos ao desenvolvimento de enfisema; ao mesmo tempo, indivíduos com níveis séricos superiores a esses valores parecem ter risco significativamente menor de desenvolver enfisema. Assim, surgiu a idéia da existência de um "limiar protetor", que corresponderia a níveis séricos iguais ou superiores a 11 µmol/L6. Dos exames de imagem, a tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) do tórax é método mais sensível para a detecção de doença pulmonar. O padrão característico é o enfisema panlobular. Resumindo diagnóstico: Pacientes com quadro clínicos compatíveis e suspeitas clínicas racionais são encaminhados para realização de dosagem de alfa 1 antitripsna. Exames necessários para confirmação diagnóstica: 1 Espirometria (obrigatório) Comissão Permanente de Protocolos de Atenção à Saúde da SES-DF - CPPAS Página 5 2 Radiografia de tórax (obrigatório) 3 TCAR de tórax (obrigatório) 4 DLCO - difusão do monóxido de carbono (opcional) 5 Dosagem de alfa 1 antitripsina (obrigatório) 6 Fenotipagem (obrigatório) 7 Genotipagem (opcional - casos especiais) Ambulatório de Referência na Doença: O Serviço de Doenças Torácicas do HRAN tem estrutura física específica e equipe multidisciplinar treinada (médicos pneumologistas, fisioterapeutas, enfermagem e nutricionista). O ambulatório de referência fica próximo a Unidade de Emergência, que é uma das exigências para aplicação da alfa 1 antitripsina, funciona 2 vezes por semana (nas 5as e 6as feiras pela manhã1), sob a responsabilidade do Coordenador da Unidade, com o suporte de um médico e uma técnica em enfermagem para a administração da medicação aos pacientes agendados no período e consultas médicas de rotina são realizadas trimestralmente ou de acordo com a necessidade do paciente. Do Encaminhamento de Pacientes: o Pacientes com os exames necessários ao diagnóstico: deverão ser encaminhados para o ambulatório especializado para tratamento, no HRAN. o Paciente apenas com quadro clínico compatível ou exames inconclusivos para diagnóstico: Deverão ser encaminhados para o ambulatório especializado e conclusão diagnóstica, no HRAN. Havendo necessidade será encaminhado para tratamento. . Comissão Permanente de Protocolos de Atenção à Saúde da SES-DF - CPPAS Página 6 6- Critérios de Inclusão Os principais critérios de inclusão de pacientes neste protocolo de tratamento são pacientes adultos, maiores que 18 anos, com a deficiência da alfa 1 antitripsina, o fenótipo compatível (PiZZ ou variantes raras), enfisema pulmonar demonstrado, abstinência ao tabagismo por pelo menos 6 meses. Exames necessários para avaliação inicial que permitirá a reposição: I. Dosagem sérica de IgA II. Sorologias de Hepatites B e C III. Sorologia de HIV . 7- Critérios de Exclusão Os principais critérios de exclusão para a reposição enzimática em pacientes com a deficiência de alfa 1 antitripsina para este protocolo são: - idade < 18 anos; - não preenchimento dos critérios listados no item acima; - hiperssensibilidade a algum dos componentes da medicação em questão; - não poder receber a infusão da medicação no ambulatório de referência, pois a medicação tem critério de armazenamento e transporte rigorosos, pela temperatura na qual deve permanecer além de precisar de suporte de urgência se houver alguma intercorrência. - Os indivíduos com deficiência de IGA seletiva com anticorpos demonstráveis ou indivíduos com um histórico de sensibilidade a proteínas plasmáticas não devem receber a reposição enzimática, já que esses indivíduos podem demonstrar reações severas ou mesmo anafilaxia à IGA, que pode estar presente. 8- Conduta 8.1 Conduta Preventiva Não se aplica 8.2 Tratamento Não Farmacológico Não se aplica.. 8.3 Tratamento Farmacológico Tratamento de reposição de AAT. O tratamento específico atualmente disponível para a doença pulmonar secundária à Comissão Permanente de Protocolos de Atenção à Saúde da SES-DF - CPPAS Página 7 deficiência de AAT consiste em infusão intravenosa periódica de concentrados da proteína purificados a partir de plasma humano; tal reposição visa elevar os níveis séricos de AAT e, assim, reconstituir a defesa pulmonar contra a elastólise tecidual. Estão comercialmente disponíveis diferentes formulações para uso clínico que diferem entre si quanto ao método de purificação utilizado. Estudos comparativos mostraram variados graus de pureza e de atividade in vitro. Contudo, as implicações clínicas dessas diferenças não estão estabelecidas. Pontos importantes a serem considerados com relação à terapia de reposição são a eficácia em atingir determinados desfechos (como manutenção de níveis séricos suficientes, retardo do declínio da função pulmonar e melhora na sobrevida), a segurança e o custoefetividade. Pontos importantes sobre a reposição de AAT: a) Será realizado em todos os pacientes que tenham necessidade de reposição da enzima AAT, por não terem quantidades protetoras da enzima e desenvolveram enfisema devido à carência da mesma. b) Será exigida fenotipagem de todos os pacientes que receberão terapia de reposição de AAT. Os pacientes com fenotipagem PiZZ, Nulo2 ou variantes raras, com comprovação de enfisema podem iniciar reposição de AAT. c) A reposição de AAT será realizada exclusivamente na Unidade de Doenças Torácicas do HRAN, sobre supervisão de equipe treinada, pois não existe necessidade de mais de um centro pela baixa incidência/prevalência da doença. d) O principal objetivo da reposição é manter o nível de AAT acima do nível protetor, sendo o ponto de corte a ser alcançado de no mínimo 50mg/dl (nefelometria), porém a dosagem não será realizada de rotina para a monitorização do tratamento, pois não há recomendação para isto na literatura médica atual. e) As aplicações serão realizadas de 7 em 7 dias, seguindo as recomendações da literatura médica atual. f) Está claro, na literatura, que a reposição da AAT, em pacientes que desenvolvem enfisema, interfere na queda da função pulmonar e na mortalidade, com clara significância estatística. g) 2 A reposição de AAT, também, tem efeitos benéficos sobre indicadores da Nulo- dosagem. Alfa 1 abtitripsina indetectável, geralmente tem fenótipos QO. Comissão Permanente de Protocolos de Atenção à Saúde da SES-DF - CPPAS Página 8 inflamação brônquica. h) A reposição de AAT tem-se mostrado bem tolerada. Os efeitos colaterais da infusão, como cefaléia, tontura, náuseas e dispnéia, são, em sua maioria, leves ou moderados. Além disso, a freqüência com que esses efeitos ocorrem é bastante baixa. Em pacientes do registro americano de AAT, estimou-se a ocorrência de 0,033 eventos adversos por paciente/mês, ou cerca de 2 eventos para cada paciente a cada 5 anos de tratamento. Não se observaram contaminações pelo vírus da hepatite B ou HIV, no entanto, recomenda-se que títulos basais, de HIV e Hepatite B, anteriores ao início da terapia de reposição com a AAT sejam obtidos. Os pacientes que não possuírem anticorpos anti-HBV devem ser previamente vacinados antes de iniciar sua reposição. i) Critérios mínimos para reposição da AAT já foram descritos anteriormente, no item critérios de inclusão. k) Nos pacientes com deficiência de AAT que se submeteram a transplante pulmonar, está indicada a reposição de AAT. l) A AAT que tiver registro na ANVISA e menor preço é a que deve ser comprada. Não existe diferença terapêutica entre as enzimas autorizadas pela ANVISA. m) É necessário levar-se em consideração que a terapia de reposição representa a única opção de tratamento específico disponível para esses pacientes. n) Todos os pacientes submetidos à reposição de AAT, na SES-DF, terão acompanhamento ambulatorial, no mínimo, de 3/3 meses, com teste de função pulmonar, no mínimo de 6/6 meses. O acompanhamento será realizado no ambulatório especializado no HRAN. o) Qualquer dúvida, pacientes ou médicos, deverão procurar a Coordenação de Pneumologia. p) Os materiais utilizados para a administração intravenosa da medicação em questão são: 1. luvas de procedimento; 2. gaze; 3. algodão embebido em álcool; 4. agulhas calibres 10 x 4,5 mm, 30 x 8 mm e 30 x 10 mm; 5. seringas de 5 e 20 ml; 6. jelco calibres 24; 7. equipo de microgotas para soro; 8. esparadrapo. Comissão Permanente de Protocolos de Atenção à Saúde da SES-DF - CPPAS Página 9 8.3.1 Fármaco(s) Princípio ativo: Alfa-1-Antitripsina Humana (AAT), também conhecida como Inibidor da Alfa1 Proteinase (API). A alfa 1 antitripsina que está sendo fornecida até o momento vem em frascos de vidro estéreis, contendo 50ml de uma Alfa1-Antitripsina a 2% em solução salina tamponada em fosfato. A ATT do laboratório atual não permite o aproveitamento de doses entre pacientes, pois a mesma é uma solução com apresentação em frasco de vidro estéril, pronto para infusão. 8.3.2 Esquema de Administração O único esquema aprovado pelo FDA (Food and Drug Administration) é o semanal, com a dose sendo calculada pelo peso corporal: 60mg/kg. 8.3.3 Tempo de Tratamento – Critérios de Interrupção Em se tratando de doença genética hereditária, com deficiência de uma enzima importante para o balanço entre proteases e elastases neutrofílicas, na qual a sua deficiência gera dano hepático e pulmonar irreversíveis, há necessidade de reposição em caráter vitalício da medicação, sem interrupção da mesma, pois o nível sérico da enzima é dependente da dose aplicada. A interrupção do tratamento poderá ocorrer nos seguintes casos: - Paciente não possa mais ter frequência regular ao ambulatório de referência para receber a infusão da medicação, conforme o esquema proposto; - Reação adversa com repercussões graves ou sinais de reação de hipersensibilidade; - Paciente inicie ou volte o hábito do tabagismo. . 8.4 Benefícios Esperados Trata-se de uma doença grave que, infelizmente, muitos pacientes têm diagnóstico em fase avançada da doença. A DPOC por deficiência de AAT é, na maioria das vezes, mais grave do que o DPOC provocado pelo tabaco. Atinge pacientes ainda jovens, em pleno gozo das atividades profissionais. Tem alta morbidade, tirando, expressivamente, a qualidade de vida dos pacientes e levando a uma morte cruel. A terapia de reposição da AAT é uma esperança para esses pacientes, tanto no retardo do declínio da função pulmonar quanto na melhora de qualidade de vida, com aumento da expectativa de vida. Comissão Permanente de Protocolos de Atenção à Saúde da SES-DF - CPPAS Página 10 9- Monitorização O acompanhamento clínico e de função pulmonar (espirometria), realizados no HRAN, será com intervalos de 3 meses, ou a qualquer tempo se houver necessidade. Exames de imagem serão realizados apenas se houver suspeita de piora da doença ou outra condição associada que justifique a aquisição de exames de imagem. Não existe recomendação na literatura para a realização periódica de dosagem sérica da alfa 1 antitripsina para acompanhamento da sua reposição. 10- Acompanhamento Pós-tratamento Diante de reposição vitalícia, o acompanhamento será contínuo, até o êxito letal dos pacientes e; nos mesmos termos descritos no ítem 8. 11- Fluxograma 12- Regulação/Controle/Avaliação pelo Gestor Avaliação dos relatórios anuais encaminhados pelo ambulatório de referência à Coordenação de Pneumologia informando dados clínicos e estatísticos do acompanhamento dos pacientes atendidos, com relação à melhora funcional, número de internações e impacto na qualidade de vida. 13- Termo de Esclarecimento e Responsabilidade – TER A indicação da reposição enzimática é feita pelo médico especialista - Pneumologista, estando de acordo com todo o protocolo descrito acima, portanto, com os guidelines mundiais. Assim, não julgamos necessária a elaboração e/ou assinatura de TER. 14- Referências Bibliográficas 1 Kuzemko JA. Chopin's illnesses. J R Soc Med. 1994;87(12): 769-72. 2 Carrell RW. What we owe to alpha(1)-antitrypsin and to Carl-Bertil Laurell. COPD. 2004;1(1):71-84. 3 American Thoracic Society; European Respiratory Society. American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiente. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(7):818-900. 4 Vidal R, Blanco I, Casas F, Jardí R, Miravitlles M; Committee on the National Registry of Individuals with Alpha-1 Antitrypsin Deficiency. [Guidelines for the diagnosis Comissão Permanente de Protocolos de Atenção à Saúde da SES-DF - CPPAS Página 11 and management of alpha-1 antitrypsin deficiency][Article in Spanish]. Arch Bronconeumol. 2006;42(12):645-59. 5 Costa X, Jardi R, Rodriguez F, Miravitlles M, Cotrina M, Gonzalez C, et al. Simple method for alpha1-antitrypsin deficiency screening by use of dried blood spot specimens. Eur Respir J. 2000;15(6):1111-5. 6 Stoller JK, Aboussouan LS. Alpha1-antitrypsin deficiency. Lancet. 2005;365(9478):2225-36. 7 Seixas S, Garcia O, Trovoada MJ, Santos MT, Amorim A, Rocha J. Paterna of haplotype diversity within the serpin gene cluster at 14q32.1: insights into the natural history of the alpha1-antitrypsin polymorphism. Hum Genet. 2001;108(1):20-30. 8 Lieberman J, Winter B, Sastre A. Alpha 1-antitrypsin Pi-types in 965 COPD patients. Chest. 1986;89(3):370- 3. 9 Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease and associated factors: the PLATINOStudy in São Paulo, Brazil. Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, 2005; 21(5):15651573. … FLUXOGRAMA DO TRATAMENTO (ANEXO 1) Comissão Permanente de Protocolos de Atenção à Saúde da SES-DF - CPPAS Página 12 Ambulatório outras regionais Consultórios Particulares Ambulatórios gerais HRAN Ambulatório Ambulatório Alfa Alfa 11 Antitripsina Antitripsina -- HRAN HRAN Diagnóstico confirmado Reposição será feita se os critérios de Diagnostico excluído Ao ambulatório de DPOC/HRAN ou retorno ao Hospital de origem inclusão estiverem presentes - Ambulatório HRAN Comissão Permanente de Protocolos de Atenção à Saúde da SES-DF - CPPAS Página 13
