congresso brasileiro de ginecologia e obstetrícia. são paulo, 2001

CONGRESSO BRASILEIRO DE GINECOLOGIA E OBSTETRÍCIA. SÃO PAULO,
2001.
AVALIAÇÃO CLÍNICO-LABORATORIAL DO EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISEOVARIANO.
Lucas Vianna Machado
Prof. Titular de Ginecologia da
Faculdade de Ciências Médicas de
MG.
Toda a fisiologia da reprodução está voltada para a liberação periódica de um óvulo apto a
ser eventualmente fecundado e tem como objetivo final a perpetuação da espécie. Para que
isto aconteça é necessário uma adequada função ovariana, onde a ovulação e secreção de
esteroides sexuais ocorram de uma maneira regular, pulsátil e finamente sincronizada. Estes
eventos dependerão da presença de uma população folicular adequada, que obedecerá a
estímulos específicos de outros centros que integram o chamado eixo cortex-hipotálamohipófise-ovário, ou simplesmente, hipotálamo-hipófise-ovário (H-H-O). Este eixo, por sua
vez, é modulado e sincronizado por delicados mecanismos de interação, que envolvem
emoções; neurotransmissores como dopamina, noradrenalina, serotonina, GABA,
endorfinas e outros menos importantes; fatores liberadores ou inibidores hipotalâmicos
como GnRH, TRH, PIF; hormônios hipofisários como gonadotrofinas, prolactina, ACTH,
TSH, GH; insulina, IGF-I e IGF-II; proteínas carreadoras tipo SHBG e IGFBP-1; esteroides
ovarianos e da supra-renal; enzimas específicas que atuam em cada passo da
esteroidogênese ovariana e supra-renal; receptores hormonais; prostaglandinas; relações
intrácrinas, autócrinas e parácrinas mediadas por diversos fatores de crescimento e de
transformação; activinas e inibinas; citocinas; além de uma adequada função hepática e de
um peso corporal próximo do ideal, não muito magro, nem muito gordo (IMC entre 20 e
25).
Esta enorme lista de fatores que interferem direta ou indiretamente na função do eixo
reprodutivo é certamente incompleta. Muitos não foram citados e outros tantos sequer
descobertos. À medida que as ciências básicas forem avançando, novos conhecimentos da
fisiologia reprodutiva serão incorporados e novos mecanismos de atuação serão descritos.
Por exemplo: um dos maiores avanços no campo do controle metabólico da massa
corpórea, foi a identificação do ob-gene e sua proteína codificada - proteína OB ou leptina.
Esta é uma proteína solúvel produzida principalmente pelos adipócitos, que circulam
ligadas a proteínas carreadoras em concentrações positivamente correlacionadas aos índices
de massa gordurosa. A leptina é tão somente mais um fator dentre outros que ainda
surgirão, e que contribuirão, em maior ou menor escala, para desencadear ou perpetuar uma
disfunção do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano.
.
1
Uma alteração em qualquer destes elementos poderá resultar na função inadequada do eixo,
levando a uma secreção inadequada dos esteróides, com eventuais manifestações clínicas
como insuficiência lútea, distúrbios menstruais, amenorreia, anovulação,
hiperandrôgenismo, hiperprolactinemia, etc.
É importante salientar que as funções específicas do ovário – ovulação e secreção - não são
independentes ou autônomas. Ao contrário, são absolutamente integradas e coordenadas,
pois, para que ocorra a ovulação será necessária a secreção do estradiol pelo folículo
dominante em um preciso momento, em quantidades e duração adequadas, que permitam,
através dos mecanismos de feedback, a liberação do pico ovulatório do LH. É portanto, o
folículo dominante, mais precisamente, o estradiol por ele secretado, que irá reger a
sincronização do ciclo reprodutivo. Da mesma forma, não ocorrendo a ovulação, não
haverá uma secreção adequada dos esteroides ovarianos.
Esta visão unitária é fundamental, porque delimita e simplifica a compreensão da
fisiopatologia da reprodução, que encontra-se centrada na função ovariana e estará
resumida a duas situações básicas: 1- secreção inadequada de esteróides, representada pela
insuficiência lútea e 2- anovulação. Se tomarmos por exemplo uma mulher fértil e criarmos
artificialmente uma situação de elevação progressiva da prolactina através da administração
de sulpiride, ou a submetermos a uma atividade física intensa e prolongada, ou a um regime
drástico de perda de peso ou ainda administrarmos doses suprafisiológicas de androgênios,
veremos que ela iniciará um quadro de insuficiência lútea, evoluindo para a anovulação,
irregularidades menstruais e finalmente a amenorreia.
Esses quadros representam estágios evolutivos de um mesmo processo
fisiopatológico, que interfere, em grau maior ou menor, com uma adequada
sincronização e função do eixo H-H-O.
Para chegarmos ao diagnóstico etiológico preciso de uma alteração deste eixo,
teremos que identificar exatamente em que nível encontra-se o distúrbio, ou seja,
se a causa é hipotalâmica, hipofisária, ovariana ou uterina.
A etapa mais avançada deste bloqueio progressivo do eixo é representada
clinicamente pela amenorréia, portanto, podemos afirmar que a avaliação clínicolaboratorial do eixo H-H-O é exatamente a mesma utilizada no diagnóstico
etiológico das amenorreias.
As pacientes amenorreicas se apresentam freqüentemente com uma aparência
normal, sem chamar a atenção para qualquer problema. Entretanto, poderemos
antecipar algum distúrbio endócrino ao depararmos com uma paciente
extremamente magra ou gorda, alta ou baixa, com excesso de pêlos, com um
comportamento que sugira um distúrbio psicológico ou um “stress” emocional.
Na anamnese, é importante indagar sobre o ambiente familiar, a história de
distúrbios semelhantes aos da paciente em outros membros da família, se existem
casos de anomalias físicas ou genéticas, o estilo de vida da paciente, tipo e
intensidade da atividade física, o uso de drogas que possam interferir no SNC, e
fundamental, afastar a possibilidade de gravidez atual.
O exame físico, de início ressaltará a presença ou ausência dos caracteres
sexuais secundários bem como a eventual presença de uma genitália ambígua. O
2
exame ginecológico poderá antecipar uma anomalia do desenvolvimento dos
canais de Müller ou a presença de um hematocolpo (neste caso, uma
criptomenorréia). Estes achados já nos fornecem pistas de atalhos para o
diagnóstico etiológico, porém, não estando presentes, o que geralmente acontece,
teremos que seguir um roteiro semiótico racional. Poderemos assim identificar
com precisão, o nível e a causa da suspensão da menstruação na imensa maioria
dos casos, utilizando recursos relativamente simples, com poucas dosagens
hormonais e disponíveis na maioria dos locais de atendimento.
É importante seguir a seqüência propedêutica passo a passo, sem fugir ou inverter
a sua ordem, para que não nos percamos no meio de um labirinto de testes,
exames e aparelhos sofisticados. O primeiro passo consiste em dosar a prolactina
e eventualmente o TSH, seguido pelo teste do progestogênio. A dosagem inicial
da prolactina se justifica pelo fato de um terço das pacientes amenorreicas
apresentarem hiperprolactinemia. Alias, a dosagem da prolactina deverá ser
solicitada em todos os casos de distúrbios menstruais e infertilidade. A dosagem
do TSH poderá indicar um quadro subclínico de hipotireoidismo, mas não peça
obrigatoriamente em todos os casos. Veja o “jeitão” da paciente. Se relatar
tendência a engordar ou dificuldade em perder peso, desânimo, queda de cabelos,
pele seca, desconfie e peça o TSH, caso contrário, não peça, ou por via das
dúvidas, faça um tratamento de prova com o T4.
Caso a prolactina esteja elevada, peça simplesmente uma radiografia de
perfil da sela turca. Tomografia computadorizada ou ressonância magnética,
embora exames fantásticos, não são imprescindíveis, pois a hiperprolactinemia é
um quadro de simples manejo e de ótimos resultados terapêuticos
Os tumores representam a principal causa das amenorréias hipofisárias e a nossa
preocupação se volta especificamente para a sua identificação. Quando o tumor é
volumoso, o seu crescimento irá provocar sintomas e sinais indicativos da sua
presença, como cefaléia, perturbações visuais (hemianopsia, diplopia, diminuição
do campo visual), hipertensão craniana. Esta sintomatologia já é o suficiente para
que encaminhemos a paciente para o neurologista ou neuro-cirurgião, sem nos
empenharmos em filigranas semióticas. Deixem isto para eles. Porém, na imensa
maioria das vezes estaremos diante de tumores pequenos ,ou microadenomas
(menores que 1cm), a maioria dos quais se expressam somente por uma
hiperprolactinemia responsável pela amenorréia.
Todos os tipos de células encontradas na hipófise podem dar origem a um
adenoma: adenoma eosinófilo secretor de GH levando ao gigantismo ou
acromegalia, adenoma basófilo secretor de ACTH dando origem a síndrome de
Cushing ou secretor de LH, adenoma produtor de prolactina (prolactinoma). Muitos
destes adenomas, particularmente os responsáveis pela acromegalia, cursam
também com níveis elevados de prolactina. A maioria destes tumores são
detectados no primeiro passo da avaliação das amenorréias, pela dosagem da
prolactina, e se elevada, complementada pela radiografia simples em perfil da sela
turca.
3
Mas os grandes avanços tecnológicos, especialmente no campo de
imagens, como a tomografia computadorizada e ressonância magnética, não
deveriam ser empregados em substituição ao raio x simples? No meu ponto de
vista, solenemente, não. A imensa maioria dos tumores crescem muito lentamente
(quando crescem), são absolutamente benignos, muitas vezes assintomáticos e
necessitam apenas acompanhamento clínico. Houve no final dos anos 60 e início
da década de 70, uma coincidência temporal da introdução na clínica da dosagem
da prolactina, com a acuidade da tomografia computadorizada em identificar os
microadenomas e da via trans-esfenoidal na abordagem cirúrgica do tumor, o que
levou a uma verdadeira epidemia de cirurgias trans-esfenoidais. A palavra de
ordem era fazer o diagnóstico o mais precoce possível e submetê-las à cirurgia.
Nesta mesma época, surgiram os agonistas da dopamina, que bloqueavam
eficientemente a prolactina, reduzindo a à níveis fisiológicos ou próximos deles,
além de reduzirem rapidamente micro e macro-adenomas, suspendendo a
galactorreia e retornando a menstruação e a fertilidade. Ora, se não se opera mais
micro adenoma nem macro adenoma e o tratamento é invariavelmente
medicamentoso ou simplesmente a vigilância clínica, para que a necessidade de
se usar métodos diagnósticos tão sensíveis quanto caros? Vale a pena repetir
Leon Speroff (1999): - “Se o tratamento e conduta não são diferentes, não é
necessário documentar a presença de um microadenoma. Revisões
contemporâneas assinalam os inconvenientes da chapa simples de perfil da
sela turca, citando a limitação de se excluir somente macro-adenomas. De
fato, revisões do nosso texto tem culpado este capítulo de ser menos que o
“estado da arte”, enfatizando que onde nós usamos a chapa simples, a
ressonância magnética deveria ser uniformemente obtida. Nós
argumentaríamos que o “estado da arte’ é usar a ressonância magnética
quando necessária, afim de evitar a compulsão de documentar a presença
de um microadenoma pelas razões citadas acima. Isto toma força de
convicção quando o seu radiologista relata que a chapa simples não é
suficiente”.
Outro grande inconveniente das técnicas avançadas de imagem é o número
elevado de lesões descobertas em pacientes assintomáticas, reproduzindo em
vida os achados comuns de necrópsias. Foi inclusive cunhado um nome pomposo
para estes achados: incidentaloma hipofisário. Qual a vantagem senão criar
ansiedades e expectativas pessimistas, além dos gastos com mais investigações
também desnecessárias.
O teste do progestogênio consiste na administração da progesterona ou um
progestogênio oral por 5 a 10 dias. Aguarda-se um período de 7 a 14 dias para ver
se a paciente irá menstruar ou não. Geralmente o sangramento ocorrerá dentro de
3 a 7 dias, mas às vezes pode demorar até duas semanas, devido ao fato do
próprio progestacional poder desencadear a ovulação, caso haja níveis
estrogênicos satisfatórios. Já acompanhei algumas pacientes inferteis em que foi
prescrito o progestogênio para provocar a menstruação, para em seguida iniciar o
clomifeno e elas não menstruaram, tendo a investigação subsequente confirmado
uma gravidez. Ocorrendo a menstruação, podemos concluir: que a paciente não
4
está grávida, que não há uma obstrução do trato genital inferior, que o endométrio
foi estimulado por níveis adequados de estrogênios, que se os ovários produziram
estrogênios é porque houve um estímulo adequado de FSH e LH pela hipófise,
que por sua vez foi adequadamente estimulada pelo GnRH hipotalâmico, ou seja,
todo o eixo hipotálamo-hipófise-ovário encontra-se íntegro e funcionante, porém
de uma maneira acíclica. Isto significa um quadro de anovulação crônica, e não
me peçam uma ultra-sonografia para comprovar a presença dos ovários
policísticos (isto é pleonasmo). O diagnóstico está fechado. Parta direto para as
opções terapêuticas ditadas pelos objetivos da paciente. Se o sangramento for
muito discreto, apenas uma borra, repita o teste. Se não sangrar, desconsidere a
anovulação crônica temporariamente e considere o teste como negativo, o que
significa que a causa pode ser hipotalâmica, hipofisária, ovariana ou úterocanalicular.
O passo seguinte será testar o endométrio e trato genital inferior, através de
um ciclo artificial, utilizando-se os hormônios ovarianos. Empregam-se doses de
1,25 mg de estrogênios conjugados ou 2mg de estradiol, durante 20 a 30 dias,
associados a 5 ou 10 mg de medroxiprogesterona nos últimos 7 a 10 dias.
Aguarda-se uma semana o aparecimento da menstruação. Se não houver
sangramento, significa que a causa está no órgão terminal, útero e trato genital
inferior. Por segurança, deve-se repetir outra série, porque o endométrio poderia
estar tão inativo que levaria um tempo maior para ser estimulado. Confirmado a
ausência da menstruação, limitaremos a investigação às causas de amenorréia
deste compartimento. Na ocorrência do sangramento, afastam-se as causas do
órgão terminal, permanecendo as causas ovarianas, hipofisárias e hipotalâmicas.
À seguir, dosamos o FSH e o LH, tomando-se o cuidado de aguardar um
mês após a série dos hormônios ovarianos, para que os mesmos não interfiram no
mecanismo de feedback negativo, alterando a interpretação do resultado. A
dosagem do FSH é mais sensível por estar sempre mais elevada que o LH, mas
este eventualmente poderia detectar casos de deficiência isolada do LH. As
dosagens apontarão três possibilidades: gonadotrofinas elevadas, normais ou
baixas. É sempre aconselhável repetir a dosagem, pois dela dependerá toda a
orientação diagnóstica e terapêutica subsequente.
Gonadotrofinas elevadas caracterizam um quadro de hipogonadismo
hipergonadotrófico e apontam o ovário como o órgão responsável pela
amenorréia. Se as gonadotrofinas estiverem baixas (menor que 5 mUI/ml), a
causa será central, limitada à hipófise ou hipotálamo. Entretanto, freqüentemente
as gonadotrofinas se encontrarão dentro dos limites normais, o que
aparentemente atrapalha ou confunde a interpretação clínica. Na realidade, este
resultado deve ser interpretado como gonadotrofinas baixas, pois se realmente
fossem normais, os ovários produziriam estrogênios, que proliferariam o
endométrio e este teria descamado por ocasião do teste do progestogênio. A
explicação deste fato paradoxal se deve à heterogeneidade das moléculas dos
hormônios glicoprotéicos. As gonadotrofinas produzidas por estas pacientes
amenorreicas são ricas em acido siálico em sua porção carbohidrato e quanto
5
maior a quantidade deste acido, mais rápido será o clearance das gonadotrofinas,
tornando estas moléculas biologicamente inativas, embora reconhecidas pelo
radioimunoensaio. Na realidade as gonadotrofinas, como a prolactina, são
formadas por uma família de várias moléculas de atividades biológicas e
imunológicas diferentes e suas concentrações variam no próprio ciclo menstrual.
O mesmo fato explica os casos de hiperprolactinemia em pacientes sem
galactorreia e amenorréia, pois a elevação pode ser devida a forma Big-Big que é
biologicamente inativa.
Resta então separar, entre os casos de gonadotrofinas baixas ou mais
freqüentemente normais (que devem ser interpretadas como baixas, desde que
precedidas pelo teste do progestogênio), as causas hipofisárias e hipotalâmicas.
Do ponto de vista acadêmico, isto poderia ser feito pelo teste de
estimulação pelo GnRH. A injeção de 100µg de GnRH deveria elevar os níveis
séricos de LH e FSH, caso a etiologia fosse hipotalâmica, mostrando uma
resposta hipofisária normal. A elevação máxima é observada aos 15 a 30 minutos
para o LH e 30 a 45 minutos para o FSH. Não havendo elevação das
gonadotrofinas, a causa seria hipofisária. Na prática entretanto, as coisas não
correm tão certinho assim. A magnitude da resposta é diretamente proporcional
aos níveis basais das gonadotrofinas. Somente pacientes com suposta etiologia
hipotalâmica da amenorréia com níveis baixos, mas próximos do normal, mostram
às vezes uma resposta aumentada ao GnRH, comparadas com as de níveis mais
baixos. Portanto, na prática, este teste não é confiável e não deve ser solicitado.
Mas então como separar uma causa hipotalâmica de uma hipofisária? Pelo
raciocínio clínico e pela observação. O primeiro dado importante é que as causas
hipotalâmicas são muito mais freqüentes que as causas hipofisárias, não se
acham ligadas a patologias graves do SNC e geralmente resolvem
espontaneamente à médio e longo prazos. Pensar então, em primeiro lugar, nesta
possibilidade (segundo o conselheiro Acácio, o mais freqüente acontece mais
vezes).
As causas hipofisárias mais freqüentes são os tumores, a maioria dos quais
estão associados a uma prolactina elevada, mesmo não sendo exatamente um
prolactinoma. Estes já foram excluídos, em princípio, no primeiro passo da
investigação. Outras causas são raríssimas e a “síndrome de Sheehan” tão óbvia
na sua apresentação clínica e pela história de choque hemorrágico pós-parto ou
pós-aborto, que 2 neurônios são suficientes para diagnosticá-la. Portanto, não
encontrando um tumor hipofisário, a causa provavelmente será hipotalâmica.
A observação do caso poderá eventualmente revelar, em revisões subsequentes,
uma elevação da prolactina ou mesmo um microadenoma hipofisário. Nestas
eventualidades, peçam desculpas ao hipotálamo e responsabilizem a hipófise.
REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA
6
Machado, LV. Endocrinologia Ginecológica. MEDSI. Rio de Janeiro, 2.000.
7