fármacos: me too fármacos: me too
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[email protected] FÁRMACOS: ME TOO FÁRMACOS: ME TOO OMEPRAZOL (S)-OMEPRAZOL = ESOMEPRAZOL Me too: Fármaco estruturalmente muito similar a outro já conhecido, com pequenas modificações. Comercialmente disponível AstraZeneca: esomeprazol através de oxidação assimétrica TALIDOMIDA: Uma história sem sucesso Nexium, assim como o Prilosec, são fármacos da classe do PPIs, os quais boqueiam a etapa final da produção de ácido, através da inibição das Menos ácido do Acidez do estômago células parenterais produtoras de ácido no Estômago produzido estômago. Nexium é uma NCE que exibe um Bombas de perfil Prilosec metabólico melhor do que o Prilosec, o agente ácido ativas Nexium precursor PPI. “Chiral switching”: Nexium, ou esomeprazol, é o enantiômero S do omeprazol, o princípio ativo do Prilosec, da AstraZeneca Bombas de ácido desativas A patente do Prilosec, que rendeu US$ 5,6 bilhões em vendas em 2001, expirou em 2002. Omeprazol do refluxo gastro-esofágico genérico teria ganho cerca dedoença 85% do mercado do Prilosec, mas graças ao desenvolvimento do Nexium, a AstraZeneca conseguiu ficar com o seu mercado intacto. As vendas combinadas do Nexium e Prilosec foram quase US$ 6,2 bilhões em 2001 e US$ 6,6 bilhões em 2002 (top 5 em vendas de 2007) TALIDOMIDA TALIDOMIDA: Uma história sem sucesso Sedativo-hipinótico Mutagênico Talidomida (1956-1961) Biotransformação dos Metabólitos A tragédia não poderia ser evitada pela administração de um único enantiômero, porque os dois isômeros eram identificados no plasma. O O N O Os enantiômeros racemizavam in vivo Talidomida sem sucesso NH O Conversão FLUOXETINA: Sem Sucesso ABORTADO CF3 H3C NH O Triagem clínica terminada em dezembro de 2000 (R)-Fluoxetina Único enantiômero do Prozac não obteve sucesso devido a efeitos colaterais graves As vendas globais do Prozac: US$ 2,6 bilhões em 1999 A patente do Prozac nos EUA expirou em agosto de 2001 MORFINA MORFINA MORFINA: ESTUDOS DE SAR H 3C N B D A HO O E C OH MORFINA A morfina tem 5 anéis A, B, C, D e E A, anel aromático B, anel ciclo-hexano C, anel ciclo-hexeno D, anel piperidínico E, anel tetra-hidrofurano Morfina: composto opióide MORFINA: ESTUDOS DE SAR MORFINA: ESTUDOS DE SAR Estrutura da morfina: Composta de 5 sistemas (anéis fundidos) Possui cinco centros quirais Esteroquímica absoluta: 5(R), 6(S), 9(R), 13(S), 14(R) Isômero natural: L [( ―)] Morfina ( + ) foi sintetizada e não apresentou efeitos analgésicos ou outras atividades opióides Modificações nos grupos hidroxila nas posições 3 e 6 Inversão na configuração do C-6 Melhor efeito analgésico Este é o único centro quiral que quando invertido, melhora a potência analgesia SAR: diferentes propriedades físico-químicas (solubilidade, coeficiente de partição, pKa, etc.) resultam em diferentes propriedades farmacocinéticas para um novo fármaco e também em perfis farmacológicos diferentes Exemplo: derivados da morfina pequenas modificações estruturais resultam em diferenças significativas na atividade farmacológica Estudos de SAR centenas de derivados da morfina foram preparados e testados C-6 Conversão do grupo 3-OH para 3-OCH3 Codeína MORFINA: ESTUDOS DE SAR A atividade analgésica: cerca de 15% menor que a morfina Grupos maiores do que metóxi causam drástica redução na atividade Codeína é um potente agente no combate da tosse Conversão do grupo 6-OH para 6-OCH3 Heterocodeína 6 vezes mais potente MORFINA: ESTUDOS DE SAR Oxidação do grupo 6-OH a cetona Aumenta a atividade quando a dupla ligação não está presente Di-hidromorfinona Oxidação do grupo 6-OH a cetona Morfinona A atividade é reduzida significativamente Acetilação da morfina 3,6-diacetilmorfina Heroína: 2-3 vezes mais potente do que a morfina Melhor lipossolubilidade Melhor penetração CNS Quebra da ponte do éter cíclico Grupo hidroxila no anel aromático A atividade é reduzida em 90% Presença do grupo N-fenil-etil Aumento de 14 vezes na atividade Derivados quaternários de amônio Nenhuma atividade analgésica N,N-dimetilmorfolina N-substituído, grupos volumosos Antagonista narcótico grupos:propil, isobutil, alil, ciclopropilmetil MORFINA: ESTUDOS DE SAR oxicodona Atividade similar a da morfina Substituições no anel Anel E (tetrahidrofurano) A quebra da ponte éter fornece um tipo catecol, com atividade reduzida em 90% 14-OH na série dihidromorfina Aumento drástico na atividade oximorfona (10 X morfina) Derivados da Morfina Heroína Não é um produto natural Mais potente que a morfina Apresenta efeitos no CNS mais fortes que a morfina: euforia Sua produção é ilegal: crime Penetra a barreira cérebro-sangue mais rápido do que a morfina cerca de 100 vezes Metabolismo: suscetível a desacetilação Intermediário: mono-acetilmorfina 6-metilene (80 X morfina) Heroína diacetilmorfina ESTUDOS DE SAR Controle da Potência e Afinidade Essencial para Ligação ao DNA e Formação de Complexos Permeação Celular Afinidade H é Preferencial Espectro Antibacteriano Influência na Atividade Afeta a Potência R 1= Et, ciclopropil, fenil substituído por halogênio R2 = H, -SMe R5 = H, -NH2, Ome X = N, CH, CF, C-Ome Z = grupos variados ligados ao anel cicloalquilamina ESTUDOS DE SAR ESTUDOS DE SAR TERAPIA DO CÂNCER CLASSE A Taxol Vimblastina Colchicina CLASSE B ESTUDOS DE SAR ESTUDOS DE SAR Importante para atividade Contribui para a atividade Insaturação melhora a atividade Cadeia lateral contribui para a atividade Pode ser trocado por grupos volumosos Expansão não é permitida Epimerização diminui a atividade Pode ser trocado por outros substituintes Anel essencial para atividade Pode ser trocado por grupos alquila ou alquenila Não essencial Permite Contração Importante para a atividade Importante para atividade Contribuição significativa para a atividade Requerido para a atividade Permite troca por haletos, grupos alquil e amino. Não permite troca por grupos volumosos SAR do Taxol SAR da Colchicina ESTUDOS DE SAR ESTUDOS DE SAR Importante para a atividade Importante para a atividade Apresentam atividade SAR da Vimblastina Estudos de SAR da Alapiridaina ESTUDOS DE SAR ESTUDOS DE SAR SAR de Nucleosídeos com Atividade Anti-HIV ESTUDOS DE SAR ESTUDOS DE SAR ESTUDOS DE SAR ESTUDOS DE SAR ESTUDOS DE SAR ESTUDOS DE SAR ESTUDOS DE SAR H3 C H3 C N ESTUDOS DE SAR HO N HO O Crum-Brown e Fraser: 1869 O OH OH Morfina (analgésico) Demonstraram que compostos com diferentes propriedades farmacológicas, contendo aminas terciárias, tornavam-se relaxantes musculares quando convertidos a sais de amônio quaternários N-metil-morfina (relaxante muscular) N Anticonvulsivantes N Anticolinérgicos Analgésicos Inseticidas H3C CH3 N N-metil-nicotina (relaxante muscular) H3C N H Relaxantes Musculares N CH3 Nicotina (inseticida) H3C CH3 CH3 N H CH2OH O CH2OH O O Atropina (anticolinérgico) O N-metil-atropina (relaxante muscular) Propriedades Físico-Química dos Fármacos Formas predominates da ciprofloxacina no trato gastrointestinal Cipro® halogênio neutro F aril amina base fraca Propriedades Físico-Química dos Fármacos N HN O cetona, neutra O CO2H ácido carboxílico, ácido N aril amina base fraca alquil amina básico Princípio ativo: Ciprofloxacina. Cipro® é um antibiótico de amplo espectro bactericida. É indicado para o tratamento de infecções urinárias e hospitalares. Cipro é aprovado para a forma inalante do antraz (anthrax) após o indivíduo ser exposto. O F CO2H N F N COO N H N H N H H Estômago (pH 1,0 – 3,5) N Duodeno (pH ~4) Propriedades: pode ser tanto uma base, ácido ou anfótero (ambos ácido e base) N HN S CH3 NH NH N N CH3 SAR da Famotidina (Pepcid) SAR da Ranitidina (Zantac) Grupo metila na posição 4 aumenta a atividade. Grupo ótimo para a atividade. Grupo metila na posição 3 elimina a atividade. O grupo sulfonilamida não é necessário para a atividade, podendo ser substituído por outros grupos planares. O tamanho ideal de cadeia é 4 ou 5 unidades. CH3 Substituir o anel furano por anéis mais hidofóbicos reduz a atividade. N SO2NH2 CH2SCH2CH2 NH S H N NH2 S (H3C)2N N O N CHNO2 H2N Melhor atividade quando o anel está substituído nas posições 2 e 5. Substituição do enxofre diminui a atividade. • Pesquisadores da Glaxo mostraram que o anel imidazólico poderia ser substituído por um anel furano que possuísse substituinte com nitrogênio; • Ranitidina apresenta efeitos colaterais menores, maior tempo de meiavida e é 10 vezes mais potente que a cimetidina Substituir o grupo S por CH2 aumenta a atividade NH2 3 dos 4 hidrogênios são necessários para a atividade • Famotidina é 30 vezes mais potente que a cimetidina in vitro. A cadeia lateral apresenta um grupo sulfonilamida e o anel heterocíclico é um 2-guanidinotiazol
