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INTRODUÇÃO
1. Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH)
O Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) é uma das
principais causas de procura de ambulatórios de saúde mental por crianças e
adolescentes. Em amostras não referidas estima-se que 3% a 6% das crianças em
idade escolar apresentem TDAH (Faraone et al., 2003). O TDAH é o mais comum
transtorno neuropsiquiátrico diagnosticado na infância, embora o TDAH diminua com
a idade, os sintomas podem persistir na adolescência e na maioridade (Bertha et al.,
2005).
Como não existe um marcador biológico para todos os casos de TDAH, o
diagnóstico deve ser feito baseado no quadro clínico - comportamental (APA, 1994).
De acordo com a literatura atual, os sintomas do transtorno de déficit de
atenção/hiperatividade (TDAH) são originados por disfunções no funcionamento
cerebral. A variação nas manifestações clínicas do TDAH reflete, possivelmente, a
complexidade dos processos biológicos implicados na origem de seus sintomas,
supondo-se que alterações em diferentes sistemas de neurotransmissão devam
estar envolvidos (Faraone et al., 1998).
De acordo com o Manual de Diagnóstico e Estatística dos Transtornos
Mentais (DSM-IV-TR), os sintomas mais importantes do TDAH são: desatenção,
hiperatividade e impulsividade. O transtorno fica caracterizado se esses sintomas
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ocorreram com uma intensidade acima da usual para a fase de desenvolvimento da
criança, em diferentes ambientes (como, por exemplo, em casa e na escola) e com
prejuízo para a produção escolar e/ou relacionamento interpessoal (Kapczinski et al.,
2000).
Os sintomas de desatenção e/ou hiperatividade/impulsividade precisam
ocorrer em vários ambientes da vida da criança e manterem-se constantes ao longo
do período avaliado. Sintomas que ocorrem apenas em casa ou somente na escola
devem alertar o clínico para a possibilidade de que a desatenção, a hiperatividade ou
a impulsividade possam ser apenas sintomas de uma situação familiar caótica ou de
um sistema de ensino inadequado. Da mesma forma, flutuações de sintomatologia
com períodos assintomáticos não são características do TDAH (Rohde et al., 2004).
A desatenção pode ser identificada por: dificuldade em prestar atenção a
detalhes ou cometer erros por descuido em atividades escolares; não conseguir
acompanhar instruções longas e/ou não terminar as tarefas escolares ou
domésticas; dificuldade em organizar e planejar tarefas; dificuldades em realizar
tarefas que envolvam esforço mental sustentado; perder facilmente coisas
importantes e fácil distração com estímulos alheios. A hiperatividade pode ser
detectada pelos seguintes comportamentos: agitar as mãos ou os pés ou se remexer
na cadeira; dificuldade em permanecer sentado; correr em demasia; falar demais;
não conseguir envolver-se em atividades de lazer de modo silencioso; parecer “estar
a mil por hora” ou “a todo vapor”. Por sua vez, os sintomas de impulsividade podem
se manifestar por: dificuldade em aguardar a vez; responder a pergunta antes do seu
término; ou intrometer-se na conversa dos outros (APA, 1994).
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O TDAH está associado a vários déficits neuropsicológicos que, por sua vez,
se correlacionam ao comprometimento do funcionamento acadêmico, social e
profissional (Carter et al., 1995; Grodzinsky e Diamond, 1992; Klorman et al., 1999).
Diversos estudos já demonstraram que esses déficits podem ser observados tanto
em crianças como em adolescentes e adultos.
Além dos sintomas básicos do transtorno, em mais de 50% dos casos, existe
co-morbidade com transtornos do aprendizado, transtornos do humor e de
ansiedade, transtornos disruptivos do comportamento e transtornos do abuso de
substância e de álcool (Jensen et al., 1997; Souza et al., 2003). Estudos clínicos e
epidemiológicos mostram que indivíduos que apresentam o transtorno têm um risco
de desenvolver co-morbidade e de usar substâncias de abuso (Biederman et al.;
1992; Murphy et al.; 2002; Lahey et al.; 2002; Bird et al., 1994; Willcutt et al., 1999;
Kadesjo et al., 2001).
Três tipos de TDAH são diagnosticados: combinação de desatenção,
hiperatividade
e
predominantemente
impulsividade
desatenção
(aproximadamente
(aproximadamente
80%
10
dos
a
pacientes);
15%);
e
predominantemente hiperatividade e impulsividade (aproximadamente 5%) (Marsha
e Rappley, 2005).
A prevalência do TDAH é estimada de 3 a 7% das crianças em idade escolar,
porém pode apresentar grande variância nas estatísticas sugeridas para tal
transtorno. Este fato se deve a diferença nos critérios diagnósticos para o TDAH que
diferem em muitos países. Nos Estados Unidos usam-se como base diagnóstica os
critérios do DSM-IV; já na Europa, são utilizados os critérios diagnósticos contidos no
CID-10 (Biederman e Faraone, 2005). O diagnóstico do TDAH é fundamentalmente
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clínico, com base em critérios operacionais claros e bem definidos, provenientes de
sistemas classificatórios como o DSM-IV (American Psychiatric Association, 1994) ou
a CID-10 (Organização Mundial de Saúde, 1993). Os sistemas classificatórios
definem um número mínimo de sintomas como necessários para o diagnóstico
(DSM-IV: seis sintomas de desatenção e/ou hiperatividade/impulsividade; CID-10:
seis sintomas de desatenção, três de hiperatividade e um de impulsividade) (Rohde
et al., 2004).
No Brasil não há estudos epidemiológicos muito abrangentes, mas acredita-se
que a incidência do TDAH seja muito parecida com a descrita nos Estados Unidos
(entre 3% a 10% de crianças e 1% a 6% de adultos) (Wender et al., 2001). A elevada
prevalência, o prejuízo global e a cronicidade observados neste transtorno, levou o
CDC (Centers for Disease Control and Prevention) dos Estados Unidos a identificar o
TDAH como um sério problema de saúde pública (Lesesne et al., 2000).
TDAH é uma condição crônica com experimentação dos sintomas por toda
vida. Estes sintomas afetam de modo adverso o desempenho acadêmico, os
relacionamentos familiar e social e o ajustamento psicossocial; portanto, deve ser
alvo de intervenção. Os sintomas podem persistir na adolescência e na vida adulta,
e nesse período etário o diagnóstico torna-se mais difícil. Um fator complicador no
diagnóstico para o TDAH na adolescência e na vida adulta é que as co-morbidades
do TDAH são mais facilmente identificadas como o problema principal ou mais grave
(Mannuzza et al., 1998). Meninos são muitas vezes mais afetados que meninas, mas
crescentemente estão sendo identificados casos que envolvem as meninas. Em
amostras clínicas, os estudos encontravam uma proporção de nove meninos para
uma menina. Estudos comunitários sugeriam uma taxa de quatro meninos para cada
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menina. Portanto, Brown e colaboradores (2001) mostram que é alta a prevalência
em meninos, em torno de 9,2%, enquanto em meninas a taxa é de 3%.
O TDAH é entendido modernamente como um transtorno de base
neurobiológica, sendo que a suscetibilidade a ele parece ser determinada por
múltiplos genes de pequeno efeito (Castellanos et al., 2002; Tannock, 1998). Por
muitas décadas, estudos têm mostrado que o TDHA e transmitido nas famílias,
sugerindo ter este distúrbio fatores genéticos associados (Biederman e Faraone,
2005). Numerosos estudos de famílias já foram realizados com o TDAH, os quais
mostraram consistentemente uma recorrência familiar significante para esse
transtorno (Tannock, 1998). O risco para o TDAH parece ser de duas a oito vezes
maior nos pais das crianças afetadas que na população em geral (Faraone e
Biederman, 1994 e 1998; Epstein et al., 2000).
2. Bases Neurobiológicas
O estudo da etiologia do transtorno de déficit de atenção/hiperatividade vem
sendo objeto de muitas pesquisas, especialmente a partir do início da década de 90.
Apesar do grande número de estudos já realizados, as causas precisas do TDAH
ainda são desconhecidas. Entretanto, a influência de fatores genéticos e ambientais
no seu desenvolvimento é amplamente aceita na literatura (Tannock, 1998).
A etiologia do TDAH não está completamente elucidada, mas os estudos
nesse campo são consistentes em apontar uma hipótese multifatorial para a gênese
do TDAH. Várias evidências apontam uma base orgânica para o transtorno, que
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pode ser avaliada a partir da genética (Roman et al., 2003), da neurofisiologia
(Bresnahan et al., 1999; Gustafsson et al., 2000; Clarke et al., 2001; Clarke et al.
2002), das técnicas de neuroimagem estrutural (Hale et al., 2000; Castellanos et al.,
2002), neuroimagem funcional (Castellanos, 2002; Szobot et al., 2003) e
neuroquímicas (Pliszka et al., 1996; Levy e Farrow, 2002; Spencer et al., 2002,
Roman et al., 2003). Parece ocorrer uma vulnerabilidade orgânica para desenvolver
ou não o TDAH nas suas diferentes formas de apresentação, de acordo com uma
equação multifatorial, na qual entram vários parâmetros que se combinam de
diferentes maneiras, sendo que o peso dos componentes orgânicos parece ser maior
do que o dos ambientais, na medida em que prosseguem as pesquisas (Roman et
al., 2003).
As bases neurobiológicas do TDHA poderiam estar apoiadas sobre um tripé
caracterizado por: imaturidade cerebral (visão neuromaturacional), sistemas
atencionais anterior e posterior (visão anatomofuncional) e neurotransmissores
envolvidos (visão neuroquímica).
2.1. Imaturidade Cerebral
É sabido que o processo neuromaturacional do encéfalo tem uma progressão
póstero-anterior, ou seja, primeiro mieliniza a região da visão, cuja janela
maturacional se abre perto do nascimento e se fecha em torno dos 2 anos de idade;
por último, mieliniza as áreas anteriores. Por isso, do ponto de vista neuroevolutivo, é
aceitável um certo nível de hiperatividade pura em crianças sem lesão até
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aproximadamente os 4 ou 5 anos de idade, visto que a região pré-frontal, na qual
está o “freio motor”, só completa seu ciclo mielogenético nessa faixa etária
(Kapczinski et al., 2000).
Concomitante ao amadurecimento observável pela avaliação clínica, ocorre
também um amadurecimento eletrográfico. Sabe-se, por exemplo, que o ritmo alfa
posterior no eletroencefalograma (EEG) vai normalmente aumentando com a
mudança de idade, de valores em torno de 8 Hz para crianças com
aproximadamente 3 anos até uma faixa de 10 Hz aos 10 anos de idade
(Niedermeyer, 1993). Tem sido descrito em padrão de atividades lentas no EEG de
crianças com TDAH, sugerindo imaturidade eletroencefalográfica (Clarke et al.,
2001).
Admite-se também que alguns eventos pré ou perinatais possam interferir no
amadurecimento neurológico normal. Para o desenvolvimento do TDAH, por
exemplo, verificou-se que o baixo peso ao nascer aumenta o risco em até quatro
vezes, e que a exposição pré-natal ao álcool ou ao cigarro, que são teratógenos bem
específicos, aumentam o risco em duas ou três vezes o risco para o estabelecimento
do transtorno (Mick et al., 2002). Outros fatores predisponentes, como toxemia ou
eclampsia, idade e saúde materna, duração do trabalho de parto, sofrimento fetal e
hemorragia anteparto também parecem associados ao transtorno (Spencer et al.,
2002).
A nutrição é outro fator de grande importância que afeta a maturação e o
funcionamento do SNC (Sistema Nervso Central) (Dietrich et al., 2004). Em
humanos, vários estudos tem mostrado que a má nutrição é um fator potencial de
risco para vários transtornos psiquiátricos e cognitivos. Entretanto e difícil isolar o
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componente nutricional responsável por estas alterações comportamentais. Vários
estudos em animais tem sido desenvolvidos para se entender melhor essa teoria.
Estudos com proteínas específicas da má nutrição tem também mostrado uma
variedade de disfunções cerebrais, levando a incapacidade de aprendizado e
alterações de comportamento social (Galler et al., 1996). Má nutrição protéica em
roedores durante ambos os períodos pré e pós - natal tem sido correlacionados com
disfunções cerebrais. Além disso, Mathangi e Namasivayam (2001) mostraram que a
má nutrição protéica produz mudanças nos níveis de neurotransmissores no estriado
e cerebelo.
2.2. Sistemas Atencionais Anterior e Posterior
Uma visão anátomo-funcional mais abrangente e completa deve incluir uma
circuitaria neural com 2 sistemas atencionais: um anterior, que parece ser
dopaminérgico e envolve a região pré-frontal e suas conexões subcorticais, e outro
posterior, primariamente noradrenérgico que inclui áreas como a região parietal e o
locus ceruleus (Szobot e Stone, 2003). O sistema anterior é mais encarregado das
funções executivas. A dopamina é um importante ativador, que “desliga” novas
informações externas e prepara para a ação motora. O sistema posterior tem vários
componentes: a região parietal posterior direita é crítica para “desacoplar” o SNC de
novos
estímulos,
que
estão
sempre
chegando;
os
colículos
superiores
desempenham uma importante função na mudança do foco para um novo estímulo;
o pulvinar do tálamo é a estrutura encarregada de “acoplar” a atenção aos novos
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estímulos, desde que estes sejam relevantes, e o Sistema Nervoso Simpático da
medula, que tem estreitas ligações com o locus ceruleus e provêm as condições
físicas para a modulação neurocomportamental dos estímulos, tais como mudanças
na pressão arterial e batimentos cardíacos (Pliszka et al., 1996; Levy e Farrow,
2002).
2.3. Neuroquímica do TDAH
O concomitante neuroquímico da teoria anátomo-funcional é um pouco mais
complexo. A maioria das estruturas envolvidas nesta psicopatologia recebe influência
de mais de um neurotransmissor (Lent, 2001). Estudos utilizando neurofisiologia,
farmacologia e imagens cerebrais, demonstraram estar a dopamina e a
noradrenalina envolvidas no TDAH. O receptor de dopamina D4 é prevalente nas
áreas subcorticais frontais que estão implicadas na patofisiologia do TDHA
(Biederman e Faraone 2005). Além disso, ambos noradrenalina e dopamina são
potentes agonistas do receptor de dopamina D4 (Lanau et al., 1997).
Evidências farmacológicas e de estudos em animais favoreceram, no início, a
teoria dopaminérgica do TDAH, na qual um déficit de dopamina nas regiões corticais
e do striatum seria responsável pela manifestação dos sintomas desse transtorno
(Levy, 1991). Mais tarde, Castellanos (1997) propôs um modelo no qual as vias
dopaminérgicas mesocortical (área tegmental ventral e córtex frontal) e nigrostriatal
(substantia nigra e striatum) estariam implicadas: uma hipofunção nas áreas corticais
seria responsável por déficits cognitivos e nas funções executivas, enquanto um
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excesso de dopamina em áreas striatais resultaria nos sintomas de hiperatividade e
impulsividade. O principal suporte para a idéia de hipofunção dopaminérgica surgiu
da observação de que o metilfenidato, fármaco muito utilizado no tratamento do
TDAH, aumenta a disponibilidade de dopamina na fenda sináptica em regiões bem
específicas, como o striatum (Vaidya et al., 1998).
Em relação ao controle dos sintomas de hiperatividade e impulsividade no
TDAH, parece não serem controladas pelas mesmas vias dopaminérgicas e
noradrenérgicas que controlam a desatenção. O mais provável para controlar esses
sintomas neste transtorno seja a via dopaminérgica nigroestriatal, sendo que a
atividade motora é controlada também por essa via (Stahl, 2000).
Figura 1: Via noradrenérgica e dopaminérgica mesocortical
20
Figura 2: Via dopaminérgica nigroestriatal
Estudos em animais mostraram que a falta do transportador e dos receptores
D1 e D3 de dopamina aumentam a atividade motora, enquanto a falta dos receptores
D2 e D4 reduz essa atividade. Além disso, os efeitos pré e pós-sinápticos dos
estimulantes parecem ser diferentes conforme a região dopaminérgica considerada
(Swanson et al., 1998).
Embora as hipóteses dopaminérgicas sejam atraentes, uma diversidade de
estudos embasa a teoria noradrenérgica do TDAH (Faraone et al., 1998). A projeção
dopaminérgica mesocortical relaciona-se com as funções cognitivas como: fluência
verbal, aprendizado, vigilância durante funções executivas, que inclui manutenção e
concentração da atenção, priorização de comportamentos e modulações de
comportamento (Stahl, 2000).
Os circuítos frontossub-corticais, possivelmente implicados no TDAH, são
ricos tanto em dopamina como em noradrenalina (Faraone et al., 1998). Algumas
regiões cerebrais primariamente moduladas por redes noradrenérgicas, como o
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locus ceruleus e a região parietal, parecem estar envolvidas em processos de
atenção seletiva (Arnsten et al., 1996; Pliszka et al., 1996). Um modelo para o
envolvimento de circuítos noradrenérgicos no TDAH foi proposto por Pliszka e
colaboradores (1996), no qual alguns dos sintomas do TDAH teriam origem em um
excesso de noradrenalina no locus ceruleus, que alteraria funções cognitivas
relacionadas com a atenção. Um excesso de noradrenalina nessa região também
seria responsável por uma diminuição da inibição comportamental, por meio de
inputs noradrenérgicos aumentados na região cortical.
É importante ressaltar que as vias noradrenérgicas pré-frontais estão
associadas na manutenção da atenção, medição da disposição, fadiga, motivação e
interesse (Stahl, 2000).
A disfunção nos sistemas dopaminérgicos e noradrenérgicos tem uma função
auto-reguladora como atenção seletiva (neurônios noradrenérgicos) e motivação
(neurônios dopaminérgicos), os quais são implicados na patogênese do TDAH
(Dougherty et al., 1999; Solanto, 1998). Embora os dados dessas investigações
ainda não sejam definitivos, eles são consistentes com a idéia de que alterações
dopaminérgicas e noradrenérgicas tem um papel importante na fisiopatologia do
TDAH (Barkley, 1997).
3. Farmacocinética e Farmacodinâmica do Metilfenidato
Por mais de 50 anos, metilfenidato foi usado como um efetivo tratamento para
déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) (Volkow et al., 2005).
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O metilfenidato é um dos tratamentos freqüentemente prescritos para TDAH,
reduzindo efetivamente sintomas de desatenção, hiperatividade e impulsividade em
70% de crianças (Greenhill et al., 2002). Apresenta rápida e excelente absorção por
via oral, mas a velocidade pode ser alterada pela ingesta alimentar. O pico
plasmático ocorre entre 1 e 2 horas e 30 minutos após a ingesta, bloqueando mais
de 50% de DAT e aumentando significativamente o nível de dopamina extracelular
nos gânglios basais (Volkow et al., 2002). Os horários mais adequados para
administrar o metilfenidato para crianças e adolescentes são os que antecedem a ida
para as atividades acadêmicas, ou seja, após o café da manhã e após o almoço.
Uma terceira dose pode ser administrada à tardinha, para algumas crianças.
Geralmente este fármaco é prescrito de 2 a 3 vezes ao dia, considerando a
individualidade de cada criança, ocorrendo a suspensão do fármaco no período das
férias. O uso clínico de metilfenidato, envolve tipicamente a administração oral e
baixas doses (Kuczenski e Segal, 2002). Em estudos pré-clínicos com metilfenidato
em animais, são utilizadas doses altas e a forma de administração geralmente é
intraperitoneal, levando o nível plasmático ao seu pico muito mais alto do que é
alcançado normalmente em condições terapêuticas. Outro dado importante que os
autores relatam, é que estudos que utilizam ratos, na maioria, usam ratos adultos,
sendo que estes estudos são feitos durante o dia, período de inatividade do rato
(Kuczenski e Segal, 2002). De acordo com o ciclo cicardiano do rato, o período da
noite é quando o mesmo apresenta aumento da atividade espontânea (Kuczenski e
Segal, 2002).
As propriedades farmacológicas do metilfenidato têm sido bem caracterizada
em vários estudos pré-clinicos, entretanto, seu mecanismo de ação não está
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completamente entendido (Solanto, 1998). Pesquisas sugerem que o metilfenidato
aumenta o nível extracelular de dopamina no cérebro (Castellanos et al., 1996;
Volkow et al., 1994). Esta teoria foi apoiada, em parte, por estudos pré-clinicos que
relataram que metilfenidato bloqueia o transporte de dopamina (DATs) como também
o transporte de noradrenalina (Dougherty et al., 1999; Krause et al., 2000; Solanto
1998).
Além das teorias noradrenérgicas e dopaminérgicas, existe a possibilidade de
também haver uma disfunção em outros sistemas. Estudos mais recentes dão
suporte à participação da serotonina no TDAH (Quist e Kennedy, 2001). Um estudo
em cobaias demonstrou que, nos animais sem o gene do transportador da dopamina
(DAT, que é um possível sítio de ação do metilfenidato), a intensa hiperatividade
motora foi revertida tanto com a administração de psicoestimulantes como de
agentes serotoninérgicos, sem alteração nos níveis extracelulares de dopamina,
diferente do que ocorreu com a linhagem com DAT. Esses achados sugerem que o
psicoestimulante pode ter outros sítios de ação, além do transportador de dopamina
(DAT), no controle dos sintomas do TDAH, e que a hiperatividade seja mediada pela
serotonina em algumas formas do transtorno. Um outro estudo sugere uma interação
entre o sistema dopaminérgico e serotoninérgico, no qual a serotonina regularia a
liberação da dopamina em algumas áreas, influenciando, assim, os comportamentos
mediados por esse neurotransmissor (Quist e Kennedy, 2001).
Estimulantes, como metilfenidato e anfetamina, bloqueiam a recaptação de
ambos noradrenalina e dopamina feita pelos respectivos transportadores. Estudos do
sistema noradrenérgico em macacos tem produzido mais informação sobre o papel
central de noradrenalina em atenção (Pliszka, 2004).
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O transporte de dopamina é o mecanismo principal pelo qual o neurônio
dopaminérgico e liberado em resposta a um estímulo. Através da regulação da
concentração da dopamina na sinapse, o transporte de dopamina (DAT) regula
ambos a magnitude tanto quanto a duração do sinal dopaminérgico. Então, um
bloqueio do DAT deveria aumentar dopamina na sinapse e no espaço extracelular
(Volkow et al., 2005). O metilfenidato atua bloqueando os transportadores de
dopamina e aumentando, consequentemente, a concentração de dopamina na fenda
sináptica (Schweri et al.; 1985; Volkow et al.; 1995; 2002; Pietro-Gomez et al.; 2004).
Este aumento de dopamina foi demonstrado no estriado de ratos por vários grupos
de pesquisa (Hurd e Ungerstedt, 1989; Butcher et al.; 1991; Kuczenski e Segal,
1997; Gerasimov et al.; 2000; Nestler et al.; 2001) e humanos (Volkow et al., 2001).
Figura 3: Representação do neurônio pré e pós-sináptico
25
Assim como o metilfenidato, outras drogas estimulantes como a anfetamina
inibem a atividade do transportador de dopamina (DAT) e aumentam o nível de
dopamina nas sinapses, o metilfenidato no caso atuaria controlando os sintomas do
TDAH (DioMaio et al., 2003).
Estudos em animais experimentais têm sido de fundamental importância para
elucidar algumas alterações decorrentes do uso agudo e crônico de metilfenidato
(Carboni e Silvagni, 2004). Um estudo, in vitro, utilizando slices de estriados de ratos
adolescentes (14-15 e 21-22 dias de vida) e adultos (6-8 semanas de vida),
avaliando a fosforilação da dopamine-and cAMP-regulated phosphoprotein, peso
molecular de 32 kDa (DARPP-32), mostrou diferentes respostas à estimulação
aguda com metilfenidato nas idades avaliadas (Fukui et al., 2003). Isso demonstra
que o metabolismo dessa droga parece ter particularidades quando avaliado em
diferentes estágios do desenvolvimento cerebral.
Diversos estudos genéticos vêm sendo conduzidos para relacionar genes
reguladores dos receptores dopaminérgicos, transportador da dopamina e
adrenorreceptores com o TDHA e diferentes respostas ao tratamento com
metilfenidato (Roman et al., 2001, 2003; Lowe et al., 2004; Rohde et al., 2003).
Esses estudos demonstram que não há um único gene responsável pela gênese do
TDAH, mas uma associação de vários genes de pequeno efeito. Os polimorfismos
genéticos que parecem estar mais fortemente relacionados com esse processo são
os dos receptores dopaminérgicos D4 e o transportador da dopamina (DAT). O
transportador de dopamina (DAT) é expresso seletivamente em todos os neurônios
de dopamina, incluindo esses na substância nigra e área tegmental ventral, com
26
projeções neuronais para o estriado, núcleos accumbens, córtex pré-frontal, e
hipotálamo (Madras et al., 2005).
Alguns trabalhos mostram que o metilfenidato altera a expressão de genes
imediatos c-fos e zif-268. A administração aguda de metilfenidato aumentou
significativamente a expressão destes genes, enquanto a aplicação crônica atenuou
fortemente a expressão destes genes imediatos, em ratos adolescentes e estas
alterações persistiram durante a vida adulta dos animais (Chase et al., 2003;
Brandon e Steiner, 2003). Outro estudo confirmou os efeitos do metilfenidato no
estriado de ratos jovens e adultos e sua ação nos genes imediatos c-fos. De acordo
com o estudo, a repetida administração de metilfenidato regula de forma diferente o
c-fos no estriado, o metilfenidato induz mudanças duradouras na expressão gênica,
e o cérebro imaturo responde diferente a ação do mesmo fármaco quando
comparado ao cérebro adulto (Chase et al., 2005).
As alterações celulares descritas anteriormente traduzem-se, também, em
alterações comportamentais dos animais tratados com metilfenidato. Alguns
trabalhos mostram sinais de depressão e prejuízos na capacidade de habituação
(Carlezon et al., 2003), responsividade a estímulos emocionais (Bolanos et al., 2003)
em ratos adultos que foram tratados com metilfenidato durante um período da
adolescência.
4. TDAH, MPD e abuso de substâncias
O tratamento deste transtorno engloba uma abordagem variada, onde inclui
intervenções psicossociais e o uso da farmacoterapia. O metilfenidato (Ritalina®) é
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uma medicação estimulante muito utilizada no tratamento do TDAH e os estudos
comprovam sua eficácia quando comparada ao uso de placebo (Jadad et al., 1999;
MTA, 2004; Abikoff et al, 2004). Considerando a alta incidência do TDAH em
crianças, há uma grande preocupação dos profissionais da área da saúde em
relação às conseqüências do uso crônico do metilfenidato em períodos cruciais do
desenvolvimento cerebral pode trazer a longo prazo.
Estudos têm demonstrado uma taxa elevada de comorbidade entre o
transtorno
de
déficit
de
atenção/hiperatividade
e
abuso
de
substâncias,
principalmente na idade adulta (9 a 40%) (Rohde et al, 2000). Ainda há uma
discussão se o TDAH, por si só, é um fator de risco para o abuso ou dependência de
drogas na idade adulta. É sabido da existência freqüente de comorbidades de TDAH
com transtorno de conduta, e que o transtorno de conduta associa-se claramente a
abuso/dependência a drogas (Rohde et al., 1998).
Embora os estudos nesta área tenham aumentado no que diz respeito aos
riscos de abuso de substâncias em pacientes tratados com medicações
estimulantes, pesquisas indicam que crianças com o transtorno do TDAH que são
adequadamente tratadas têm um risco menor de utilizar substâncias de abuso mais
tarde em sua vida em comparação com crianças com o mesmo transtorno que não
são tratadas (Katusic et al., 2003; Wilens et al., 2003).
Alguns estudos clínicos e epidemiológicos mostram que indivíduos que
apresentam o transtorno têm um risco de desenvolver comorbidade e de usar
substâncias de abuso (Bird et al., 1994; Willcutt et al., 1999; Kadesjo et al., 2001).
Muito pouco é conhecido sobre os mecanismos que contribuem para a
eficácia dos estimulantes ou possíveis conseqüências neuroadaptativas do
28
estimulante metilfenidato quando utilizado por longos períodos (Safer e Allen, 1989).
A dopamina e noradrenalina tem sido ligadas as funções de atenção e
cognição, cuja estas encontram-se alteradas no transtorno do TDAH, dando suporte
a função dos psicoestimulantes (Berridge e Waterhouse, 2003). A ação dos
psicoestimulantes no córtex pré-frontal está associada ao desenvolvimento da
sensibilização locomotora, nas mudanças comportamentais, acreditando ter uma
associação há certos aspectos das drogas de abuso (Vanderschurem e Kalivas,
2000). Desta forma, os psicoestimulantes poderiam produzir seus efeitos no TDAH e
algum destes efeitos poderiam estar relacionados com desenvolvimento da
sensibilização para drogas de abuso. Este fato dar-se-ia pelo aumento na
concentração da monoamina extracelular no córtex pré-frontal (Pascoli et al., 2005).
As monoaminas ativam subtipos de receptores de dopamina, noradrenalina e
receptores (5HT), que são abundantes na região do córtex pré-frontal. Pouco se
conhece sobre os eventos de sinalização celular gerados pela ativação de
receptores no córtex pré-frontal e sobre as suas implicações nos efeitos dos
psicoestimulantes (Svenningsson et al., 2003).
Levando em consideração que a incidência do TDAH é maior em crianças,
não há muitos estudos avaliando risco/benefício do metilfenidato quando utilizado a
longo prazo em pacientes que encontra-se em fase desenvolvimento cerebral.
29
5 OBJETIVOS
5.1. OBJETIVO GERAL
Investigar
o
potencial
do
tratamento
crônico
com
metilfenidato
na
adolescência em induzir sensibilização e/ou sensibilização cruzada na idade adulta.
5.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Investigar
o
potencial
do
tratamento
crônico
com
metilfenidato
na
adolescência em induzir sensibilização à administração do próprio MPD na idade
adulta.
Investigar
o
potencial
do
tratamento
crônico
com
metilfenidato
na
adolescência em induzir sensibilização cruzada à administração de anfetamina na
idade adulta.
Investigar se as doses de metilfenidato e anfetamina utilizadas para aferir a
indução de sensibilização e/ou sensibilização cruzada são eqüipotentes.
30
6 CAPÍTULO I
Artigo submetido (2a. versão) ao periódico Behavioural Pharmacology
6.1 Sensitization and cross-sensitization after chronic treatment with
methylphenidate in adolescent Wistar rats
Samira S. Valvassori 1, Benício N. Frey 2,3, Márcio R. Martins 1, Gislaine Z. Réus 1,
Filipe Schimidtz 1, Cecília G. Inácio 1, Flávio Kapczinski 2 and João Quevedo 1
1
Laboratório de Neurociências, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde,
Universidade do Extremo Sul Catarinense, 88806-000 Criciúma, SC, Brazil
2
Bipolar Disorders Program and Laboratory of Molecular Psychiatry, Centro de
Pesquisas, Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Rua Ramiro Barcelos, 2350. Zip
code: 90035-003. Porto Alegre, RS, Brazil
3
Departamento de Bioquímica, Instituto de Ciências Básicas da Saúde, Universidade
Federal do Rio Grande do Sul. Rua Ramiro Barcelos, 2600 / Anexo. Zip code: 90035003. Porto Alegre, RS, Brazil
Corresponding author: Prof. João Quevedo, M.D., Ph.D. - Laboratório de
Neurociências, Universidade do Extremo Sul Catarinense, 88806-000 Criciúma, SC,
Brazil. Fax: #55 48 3443-4818. E-mail: [email protected]
31
Abstract
Objective: There is increasing debate about the potential of early exposure to
methylphenidate (MPD) to increase the risk for drug abuse. In addition, little is known
about the neurobiological effects of early exposure to MPD. This study was designed
to investigate whether chronic treatment with MPD induces behavioral sensitization to
subsequent MPD and d-amphetamine (AMPH) challenge in adolescent Wistar rats.
Methods: Young Wistar rats (P25) were treated with either MPD (1, 2, or 10 mg/kg,
IP) or saline for 28 days. After 14 days of washout animals were challenged with
MPD 2.5 mg/kg IP or AMPH 2 mg/kg IP (P67). Locomotor behavior was assessed
using the open field test.
Results: Rats chronically treated with MPD in the adolescence period presented
augmented locomotor sensitization to AMPH but not to MPD in the adult phase.
Conclusions: These findings suggest that early exposure do MPD might increase
the risk for subsequent AMPH abuse. Further studies focusing on the neurobiological
effects of early exposure to MPD are warranted.
Key Words: amphetamine; attention-deficit hyperactivity disorder; behavioral
sensitization; cross-sensitization; methylphenidate
32
Introduction
Methylphenidate (MPD) is the most prescribed medication for children and
adolescents with attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD) (Goldman et al.,
1998). Because ADHD has a chronic clinical course and a long-term treatment is
usually needed (Goldman et al., 1998), there is a growing concern about the potential
of MPD to increase the risk for drug abuse/dependence (Kollins et al., 2001; Babcock
and Byrne, 2000). A long-term prospective cohort of children and adolescents with
ADHD (aged 6-18 years at intake) showed that subjects with ADHD were not at a
high risk for substance abuse/dependence after 4 years of follow-up (Biederman et
al., 1997), but this risk was 2 times increased after 10 years (Biederman et al., 2006).
A recent epidemiological survey found that the estimated prevalence of ADHD in
adults is up to 4.4% and may be associated with increased substance-related
disorders (Kessler et al., 2006). Importantly, the question whether the chronic
exposure of psychostimulants as treatment for ADHD may or may not increase the
risk of substance abuse is still undetermined (Wilens et al., 2005; Kollins et al., 2001).
In addition, despite the fact that there is a high rate of synaptic turnover during
childhood (Huttenlocher,1979) little is known about the long-lasting effects of MPD on
brain development.
Several animal models have been proposed to investigate ADHD- and
addictive-related behavior (as reviewed in Kuczenski and Segal, 2006; Adriani and
Laviola, 2004; Carlezon and Konradi, 2004). Bolaños et al. (2003) proposed a battery
of emotional stimuli experiments including sucrose preference, locomotor response to
a novel environment, elevated plus maze and self-grooming behavior, social
33
interaction in an aversive environment, sexual behavior, and forced swimming test,
where they found that repeated exposure of MPD to adolescent rats altered
rewarding and aversive responses in the adult phase. Similarly, Carlezon et al. (2003)
have demonstrated that MPD administration to adolescent rats induced place
aversion to environments associated with intermediate doses of cocaine, and failed to
develop normal place preferences at higher doses of cocaine, which indicate
dysphoric and anhedonic behavior. Using the five-choice serial reaction time test, a
test of sustained attention, Bizarro et al. (2004) showed that both MPD and damphetamine (AMPH) increased accuracy and reduced response latency in adult
hooded rats. Here, it is worth noting that the definition of adolescence period in
rodents has been controversial (Carleson and Konradi, 2004; Spear, 2000), and the
age-limits of this phase are considered to be indicative rather than strict (Adriani and
Laviola, 2004). Under normal brain development, the adolescence is a period of
intense synaptic turnover that may be a critical phase to the development of
psychiatric disorders (Spear, 2000; Dafny and Yang, 2006). Thus due to these
differences between young and adult brain functioning, there is a need of modeling
human adolescence in laboratory animals.
Excessive
stimulation
of
dopamine
receptors
during
exposure
to
psychostimulants induces various molecular adaptive changes in the mesolimbic
dopamine pathway, which are thought to be associated with behavioral sensitization
(Nestler, 2005; White and Kalivas, 1998). Behavioral sensitization is characterized by
a progressively augmented behavioral response following repetitive administration of
one determined drug, and is one of the experimental models to indicate the potential
of a drug to produce dependence (Dafny and Yang, 2006). Cross-sensitization is the
34
behavioral augmentation that occurs when the pretreatment with one substance leads
to a greater sensitivity to another substance (Aizenstein et al., 1990). Although it has
been extensively demonstrated that MPD induces behavioral sensitization in adult
animals (as reviewed in Dafny and Yang, 2006), few studies have investigated the
effects of chronic MPD on behavioral sensitization in young rodents (Guerriero et al.,
2006; Torres-Reveron and Dow-Edwards, 2005; Yang et al., 2003; Kuczenski and
Segal, 2002; Brandon et al., 2001). A recent study demonstrated that chronic MPD
exposure (2.5 mg/kg, i.p.) increased locomotor sensitization after AMPH challenge
(Yang et al., 2003), whereas others showed no sensitized locomotor response to
methamphetamine challenge after chronic MPD (0.75-3.0 mg/kg) when administered
orally (Kuczenski and Segal, 2002). Further, two studies suggested that adolescent
rats pretreated with MPD develop subsequent cross-sensitization to cocaine when
adults (Torres-Reveron and Dow-Edwards, 2005; Brandon et al., 2001), which were
not replicated in a more recent study conducted in young mice (Guerriero et al.,
2006). Clearly more investigation is needed to further elucidate the long-term
behavioral effects of early exposure to MPD.
In order to model the hypothesis that early treatment with MPD may increase
the risk for drug abuse later in the adulthood, the aim of the present study was to
evaluate whether chronic administration of MPD to adolescent rats induced
sensitization and cross-sensitization after acute MPD or AMPH challenge in the adult
phase.
35
Materials and Methods
i.Animals
Three hundred and forty-five male Wistar rats (75-85 g) obtained from our
breeding colony were housed five to a cage (size = 30x40x15 cm) with food and
water available ad libitum, and were maintained on a 12-hr light/dark cycle (lights on
at 7:00 a.m.). The animals were kept in their home cage during the whole study,
together with their siblings, and animals from the same cage were randomized within
the two treatment arms (MPD or AMPH challenge). Behavioral procedures were
conducted between 10:00 a.m. and 4:30 p.m. All experimental procedures were
performed in accordance with the NIH Guide for the Care and Use of Laboratory
Animals and the Brazilian Society for Neuroscience and Behavior (SBNeC)
recommendations for animal care. This study was approved by the local ethics
committee (Universidade do Extremo Sul Catarinense).
Experiment 1: Sensitization
Animals received one daily IP injection of either MPD (1, 2, or 10 mg/kg) or
saline starting at P25 for 28 days (P53), a period that represents adolescence in rats
(Spear, 2000). The selection of these MPD doses were based on previous findings
that MPD doses of less than 5 mg/kg IP might better reflect those used clinically
(Gerasimov et al., 2000), while MPD 10 mg/kg would mimic “recreational” use. After
the treatment rats were submitted to a 14-day washout period, and in 15th day (adult
phase, P67) each group was divided in two acute challenges: a single injection of
MPD (2.5 mg/kg, IP) or saline. Locomotor activity was measured 2h after the acute
36
injection of saline or MPD. The peak of extracellular dopamine increase for MPD and
AMPH when administered via IP occurs between 30-35 minutes (Schiffer et al.,
2006), and the temporal responses of extracellular dopamine between MPD and
AMPH are parallel (Kuczenski and Segal, 1997). Further, pharmacokinetic studies
have shown that the half-life of elimination of MPD and AMPH in rats after IP
administration is 51 min and 60 min, respectively (Thai et al., 1999; Honecker and
Coper, 1975).
Experiment 2: Cross-sensitization
In a second experiment, animals received one daily IP injection of either MPD
(1, 2, or 10 mg/kg) or saline starting at P25 for 28 days (P53). After the treatment rats
were submitted to a 14-day washout period, and in 15th day (adult phase, P67) each
group was divided in two acute challenges: a single injection of AMPH (2 mg/kg, IP)
or saline. This dosage regimen was chosen based on our previous experiments that
demonstrated increased locomotor activity after acute AMPH 2 mg/kg (Frey et al.,
2006). Locomotor activity was measured 2h after the acute injection of saline or
AMPH.
Experiment 3: Dose-effect testing
In order to compare the potency and efficacy between MPD 2.5 mg/kg and
AMPH 2 mg/kg under the same conditions as the challenge testing, we tested the
acute effects a single injection of MPD (1.25, 2.5, and 12.5 mg/kg), AMPH (1, 2, and
10 mg/kg), or saline on locomotor activity in naïve P67 rats. Locomotor activity was
measured 2h after the acute injections.
37
Locomotor activity
The locomotor activity was assessed using the open-field task as previously
described (Frey et al., 2006; Barros et al., 2002). This task was performed in a 40x60
cm open field surrounded by 50 cm high walls made of brown plywood with into 12
equal rectangles divided by black lines. The animals were gently placed on the left
rear rectangle, and left freely to explore the arena for 5 min. Crossings of the black
lines (horizontal activity) and rearings (vertical activity) were counted.
Drugs
Methylphenidate Hydrochloride and d-Amphetamine Sulfate were purchased
by Sigma (St. Louis, MO, USA).
Statistical analysis
The effects of early MPD exposure on subsequent sensitization and crosssensitization were analyzed using two-way ANOVA (SPSS 14.0.1, Chicago, USA).
The model included two crossed factors each with two levels corresponding to
pretreatment with MPD during adolescence (yes vs. no) and acute MPD or AMPH
challenge at adulthood (yes vs. no). To test the differences among each experimental
group we used one-way ANOVA followed by Tukey HSD post hoc. Comparison
between drug dosages in the dose-effect testing was carried out using one-way
ANOVA followed by Tukey HSD post hoc. p values less than 0.05 were considered to
indicate statistical significance. All data are presented as mean ± S.E.M.
38
Results
Two-way ANOVA revealed that there was no significant interaction between
having received MPD treatment during adolescence and having received acute MPD
challenge in the adult phase on horizontal (F(1,116) = 0.22; p = 0.64; See Fig. 1) or
vertical (F(1,116) = 0.54; p = 0.46; See Fig. 2) locomotor behavior. Post hoc analysis
confirmed that there were no differences on locomotor behavior between animals that
were pretreated with MPD (1, 2, or 10 mg/kg) or saline during adolescence (all p >
0.05; Tukey HSD). These results demonstrate that early exposure to MPD did not
induce behavioral sensitization in the present model.
In the second experiment, we found a significant main interaction on
horizontal (Two-way ANOVA; F(1,116) = 28.44; p < 0.001; See Fig. 3) and vertical
(F(1,116) = 14.13; p < 0.001; See Fig. 4) locomotor behavior between the factors having
received MPD treatment during adolescence and having received acute MPD
challenge in the adult phase. Post hoc analysis confirmed that animals pretreated
with MPD (1, 2, or 10 mg/kg) during adolescence had an augmented locomotor
response after AMPH challenge when compared with the group that received saline
in the same period (all p < 0.05; Tukey HSD). These results indicate that
pretreatment with MPD during adolescence elicited cross-sensitization to subsequent
AMPH administration.
Dose-effect testing showed that a single injection of MPD 2.5 mg/kg and
AMPH 2 mg/kg had similar effects on vertical and horizontal locomotor behavior in
naïve P67 rats (all p > 0.05; See Figs. 5 and 6). These results indicate that acute
MPD 2.5 mg/kg and AMPH 2 mg/kg administration are equally efficacious and
39
equipotent under the same conditions as the challenge testing, and increase the
confidence on the results observed in the sensitization and cross-sensitization
experiments.
Discussion
The present model was designed to investigate whether chronic exposure to
low-intermediate and high doses of MPD in the adolescence period induces
behavioral sensitization and cross-sensitization in the adulthood. We observed an
enhanced locomotor effect of the same recreational dose of AMPH in adult rodents
that had been treated with MPD when they were adolescent than in adult rodents that
have not received MPD, indicating that early exposure to MPD elicited crosssensitization to AMPH in the adult phase. Given that chronic exposure to
psychostimulants induces cellular and molecular adaptations that parallel with
sensitization and associative learning toward drug-related cues (Nestler, 2005; White
and Kalivas, 1998), this finding suggests that early treatment with MPD may increase
the risk for amphetamine abuse. Our results reinforce a previous report indicating
cross-sensitization between MPD and AMPH (Yang et al., 2003). Here it is worth
noting that in this latter study the animals were treated with MPD as adolescents and
again as adults before the AMPH challenge, while in the present study the animals
were treated with MPD in the adolescence phase only. There is evidence that
adolescent rats treated with MPD develop cross-sensitization with cocaine (TorresReveron and Dow-Edwards, 2005; Brandon et al., 2001). However, two other studies
failed to demonstrate cross-sensitization between MPD and cocaine (Guerriero et al.,
40
2006) or methamphetamine (Kuczenski and Segal, 2002). Several methodological
differences may account for these discrepancies, such as age and duration of
treatment, drug regimens, route of administration, duration of abstinence, and
behavioral procedures.
We also found that early MPD exposure did not induce sensitization to MPD
challenge in the adulthood. This finding is in line with two studies in adolescent rats
that found no sensitization after early MPD treatment (Yang et al., 2003; Kuczenski
and Segal, 2001), but contrast with two studies conducted in adult rats that showed
behavioral sensitization after repeated MPD exposure (Kuczenski and Segal, 2002;
Gaytan et al., 2000). It has been recently found that MPD and cocaine activate
dopamine D1 receptor/DARPP-32 signaling in adult mice while this effect was not
observed in young animals (Fukui et al., 2003). The authors suggested that these
differences might be due to immature development of the machinery that regulates
dopamine release from vesicular stores, and might be associated with differential
effects of MPD on locomotor activity observed between adult and young animals
(Fukui et al., 2003). It has been also proposed that the lack of sensitization with MPD
may be related to the fact that MPD preferentially increases extracellular
norepinephrine in comparison with nucleus accumbens dopamine in adolescent rats
(Kuczenski and Segal, 2002).
Neuroadaptative changes in the mesolimbic dopamine system are thought to
be critical in the locomotor and rewarding effects induced by chronic psychostimulant
exposure (Nestler, 2005). It has been suggested that long-term psychostimulant
administration might decrease dopamine transporter density (Krause et al., 2000;
Wilson et al., 1996). In addition, MPD is known to increase extracellular dopamine
41
levels by blocking the dopamine transporter (Volkow et al., 1999; Volkow et al.,
2001), whereas AMPH facilitates dopamine release from the cytoplasmic vesicles
(Kuczenski, 1983). Although speculative, it is possible that alterations in the
dopamine transporter homeostasis induced by early MPD exposure may partly
explain why adult rats were oversensitive to AMPH but not MPD challenge in the
present model. This possibility deserves further investigation. Schiffer et al. (2006)
recently showed that while MPD and AMPH equally increased synaptic dopamine
release in rodents and non-human primates, AMPH induced a fourfold greater
extracellular dopamine levels. Besides distinct actions on dopamine transporter as
pointed out above, differential interaction with the vesicular monoamine transporter
may also account for the differences observed in the challenge tests (Sandoval et al.,
2002; Riddle et al., 2002). Moreover, it has been recently suggested that the
regulation of gene expression may play a role in the neurobiological effects of
psychostimulants (Shaw-Lutchman et al., 2003; Ehrlich et al., 2002). Chronic
administration of MPD and AMPH increase the expression of cAMP response
element binding in the nucleus accumbens (Shaw-Lutchman et al., 2003; Andersen et
al., 2002). Studies addressing the effects of early MPD and AMPH exposure on gene
expression are necessary to better clarify this issue.
The present study must be interpreted in the context of its limitations. First, we
don’t know if the same results would be obtained in adult rats submitted to the same
sensitization regime. For instance, Tirelli et al. (2003) found that adolescent mice
exhibited higher locomotor sensitization and less marked place conditioning after
repeated psychostimulant exposure, when compared to adults. Therefore, we could
not demonstrate whether the present findings are exclusive to the adolescence
42
phase. Another limitation is that behavioral sensitization is only one measure of
potential susceptibility to drug abuse. Using the conditioned place preference
paradigm, two studies found that MPD exposure to adolescent rats diminished the
responsiveness to cocaine’s rewarding effects, and enhanced aversive behavior to
cocaine in the adulthood (Andersen et al., 2002; Carlezon et al., 2003). Thus, studies
combining behavioral, emotional, and cognitive paradigms would add a more
comprehensive insight regarding the potential susceptibility of abuse with early MPD
exposure.
In summary, our results suggest that early exposure to MPD may increase the
risk for subsequent AMPH abuse. More research addressing the molecular effects of
early MPD exposure is warranted to further investigate the mechanisms underlying
psychostimulant addiction. Finally, longitudinal studies conducted with clinical
samples are warranted in determining to what extent these findings may be translated
to the clinical setting.
Acknowledgements
This study was supported by grants from CNPq, FAPESC, UNESC and
CAPES (Brazil).
43
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Legends for Figures
Figures 1 and 2. Numbers of crossings (1) and rearings (2) in animals pretreated
with MPD (1, 2 or 10 mg/kg) or saline during adolescence, and challenged with an
acute MPD injection (2.5 mg/kg) in the adult phase.
*p<0.05 compared to Saline + Saline group; Tukey HSD post hoc.
Figures 3 and 4. Numbers of crossings (3) and rearings (4) in animals pretreated
with MPD (1, 2 or 10 mg/kg) or saline during adolescence, and challenged with an
acute AMPH injection (2 mg/kg) in the adult phase.
*p<0.05 compared to Saline + Saline group;
Amphetamine group; Tukey HSD post hoc.
#
p<0.05 compared to Saline +
51
Figures 5 and 6. Numbers of crossings (4) and rearings (5) after a single injection of
MPD (1.25, 2.5, or 12.5 mg/kg), AMPH (1, 2, or 10 mg/kg), or saline in the adult
phase (n= 15 per group).
*p<0.05 compared to Saline group; Tukey HSD post hoc.
52
53
54
55
7 DISCUSSÃO
Até meados da década de 1960, dadas as dificuldades para delimitar o
transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH), os horizontes de pesquisa na
área não eram tão amplos. A modernização dos sistemas diagnósticos, em especial
o Manual de Estatística e Diagnóstico dos Transtornos Mentais (DSM-IV-TR),
possibilitou uma descrição diagnóstica confiável para o transtorno e, também, trocas
e análises de informações obtidas por diferentes centros que atendem a crianças
com TDAH (Kapczinski, 2000).
Os neurotransmissores dopamina e noradrenalina (catecolaminas) têm papéis
bem documentados na atenção e na concentração, bem como nas funções
cognitivas, como motivação, interesse e aprendizado de tarefas (Stahl, 2002). Assim,
os fármacos mais usados no transtorno são os psicoestimulantes (quase 200
estudos controlados documentam a eficácia clínica dessas medicações no TDAH),
que agem bloqueando a recaptação da dopamina e noradrenalina no neurônio présináptico (Kapczinski, 2000).
Há aproximadamente 60 anos atrás, fez-se a primeira observação de que a
benzedrina (uma mistura de d e l - anfetamina) tinha o efeito de acalmar o
comportamento hiperativo de crianças. Desde então, estudos vêm sendo conduzidos
para aprovar o uso de psicoestimulantes no tratamento dos sintomas do Transtorno
de Déficit de Atenção/Hiperatividade (Solanto,1998).
56
O Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH), é o mais comum
transtorno neuropsiquiátrico diagnosticado na infância, caracterizado por excessivo
níveis de desatenção, impulsividade e hiperatividade (Madras et al., 2005).
As drogas mais comumente utilizadas com o objetivo de aumentar a atenção
no transtorno do déficit de atenção são os estimulantes metilfenidato e d-anfetamina.
Outros estimulantes efetivos não são usados tão amplamente, a pemolina devido à
toxicidade hepática e a metanfetamina por causa do grande potencial de abuso. O
metilfenidato
e
a
d-anfetamina
atuam
predominantemente
aumentando
a
concentração sináptica de dopamina e noradrenalina. Essas drogas não só
bloqueiam o transportador de dopamina mas podem, de fato, reverter sua direção e
fazer com que a dopamina retorne ao terminal nervoso. O metilfenidato parece agir
menos rapidamente, porém com ação mais prolongada que a d-anfetamina (Stahl,
2002).
Embora o estado de alerta seja, em geral, considerado uma condição que
cursa com aumento de dopamina e noradrenalina, e a desatenção seja considerada
reflexo de deficiências dos neurotrasmissores nessas vias, tal afirmação é apenas
relativa, mesmo em pessoas sem transtorno cognitivo. Assim, o aumento dos
neurotransmissores melhorará a atenção, porém, apenas em certa extensão. Ainda
que a dopamina ou a noradrenalina sejam consideradas benéficas, em excesso
levarão à deterioração do desempenho cognitivo (Stahl, 2002).
O metilfenidato é classificado como um estimulante moderado com efeitos
geralmente semelhantes ao da anfetamina. Apesar de seu uso freqüente no
tratamento do TDAH, seus efeitos a longo prazo em animais de laboratório não
57
foram estudados tão extensivamente quanto a anfetamina (Hoffman e Lefkowitz,
1996).
Numerosos estudos tem demonstrado que a exposição repetida a vários
psicoestimulantes incluindo cocaína (Post e Rose, 1976; Reith et al., 1987; Kalivas et
al., 1988; Segal e Kuczenski, 1992) e anfetamina (Hooks et al., 1991, 1992; Patrick
et al., 1991) resultou em alguns efeitos comportamentais, como por exemplo na
atividade locomotora.
O comportamento de resposta sensibilizada que ocorre após a pré-exposição
é característica de muitas drogas de abuso e tem sido implicada na transição de
fármaco para droga de abuso (Robinson e Berridge, 1993).
O metilfenidato promove muitos efeitos neuroquímicos tipicamente associado
com outros psicoestimulantes, incluindo aumento extracelular de dopamina e
noradrenalina em dose dependente, que podem ser implicados em ações
terapêuticas estimulantes (Biederman e Spencer, 1999; Wigal et al., 1999; Arnsten,
2001; Solanto et al., 2001). Além disso, algumas evidências indicam que a
administração repetida de metilfenidato pode resultar no desenvolvimento de
sensibilização locomotora, uma alteração de resposta que foi implicada na
identificação de tendência ao abuso de drogas (Robinson e Berridge, 1993).
Foi visto que crianças diagnosticadas com TDAH tem um risco maior para
usar drogas ilícitas do que as crianças sem o transtorno (Gordon et al., 2004). A
principal preocupação é que o risco da substância de abuso possa ficar até maior em
crianças que são tratadas cronicamente com medicamentos estimulantes como
metilfenidato e recentes estudos epidemiológicos não sugestionam as razões para
este compreendimento (Volkow e Insel, 2003).
58
Considerando a literatura científica disponível, o nosso estudo visou avaliar o
efeito do tratamento agudo com metilfenidato e anfetamina em ratos adultos que
foram submetidos à exposição crônica ao metilfenidato na adolescência. De acordo
com a literatura, os nossos dados mostram que o tratamento crônico com
metilfenidato aumenta a atividade locomotora de ratos jovens submetidos ao campo
aberto quando comparados com os animais controles. Nos vimos também que ratos
jovens tratados cronicamente com metilfenidato não apresentam alterações
comportamental quando expostos agudamente ao metilfenidato na fase adulta,
sugerindo que a re-exposição ao metilfenidato não produziu sinais de sensibilização
aos efeitos deste fármaco. Por outro lado, ratos tratados cronicamente com
metilfenidato na adolescência quando foram expostos agudamente à anfetamina na
fase adulta apresentaram sensibilização aos efeitos motores da anfetamina, fato este
verificado através do aumento da atividade locomotora de ratos submetidos ao
campo aberto.
Os
nossos
resultados
reforçam
um
estudo
prévio,
onde
houve
sensibilização cruzada entre metilfenidato e anfetamina (Yang et al., 2003). Há
evidências que animais tratados com metilfenidato na fase da adolescência
desenvolva sensibilização cruzada a cocaína (Torres-Reveron e Dow-Edwards,
2005; Brandon et al., 2001). Entretanto, dois outros estudos não demonstraram
sensibilização cruzada entre metilfenidato e cocaina (Guerriero et al., 2006) ou
metanfetamina (Kuczenski e Segal, 2002).
É necessário estar atento às diferenças metodológicas aplicadas nestes
estudos, como idade e duração do tratamento e exposição à droga, rota de
59
administração, procedimentos comportamentais, considerando-se as diferenças de
alterações moleculares e comportamentais de acordo com o estágio de
desenvolvimento cerebral.
No nosso estudo foi visto que a exposição precoce ao metilfenidato não
induziu sensibilização ao metilfenidato na fase adulta. Este dado está de acordo com
dois outros estudos realizados em animais adolescentes, onde não se observou
sensibilização após o tratamento precoce ao MPD (Yang et al., 2003; Kuczenski e
Segal, 2001), mas contrasta com outros estudos realizados em animais adultos, que
mostraram que ocorre sensibilização comportamental após a exposição repetida de
metilfenidato (Kuczenski e Segal, 2002; Gaytan et al., 2000).
De acordo com os nossos resultados foi observado um efeito locomotor
aumentado em ratos adultos que receberam anfetamina e que foram pré-tratados
com metilfenidato na adolescência. Estes resultados nos levam a pensar, levando
em consideração a metodologia adotada nesta pesquisa, que a exposição precoce
ao psicoestimulante metilfenidato produz sensibilização cruzada a anfetamina na
fase adulta.
Estudos envolvendo o sistema dopaminérgico na região mesolímbica em ratos
identificaram neuroadaptações induzidas por estimulantes (Nestler, 2001), estas
estão relacionadas com alterações no sistema de recompensa ou propriedades
aversivas de drogas de abuso (Carlezon et al., 1998; Kelz et al., 1999)
Há evidências consideráveis que drogas estimulantes induza efeitos por
aumentar dopamina sináptica no sistema mesolímbico dopaminérgico (Leyton et al.,
2002). Além disso, os efeitos farmacológicos agudos de drogas estimulantes
produzem alterações na função da dopamina a longo prazo. A administração aguda
60
de estimulantes aumentam dopamina no estriado e regiões terminais como núcleos
accumbens (NAc) e este efeito se torne sensibilizado a exposição repetida dele
(Kalivas e Duffy, 1993).
Algumas pesquisas demonstraram que o pré-tratamento com metilfenidato
em ratos pode alterar a resposta à cocaína durante a fase adulta, levando a
mudança duradoura na neurobiologia do sistema de recompensa cerebral. No
entanto, esta mudança observada depende da fase de desenvolvimento durante a
qual o animal foi exposto ao metilfenidato (Andersen et al., 2001).
Outras evidências mostram que mudanças neuroadaptativas no sistema
mesolímbico
dopaminérgico
são
críticos
para
os
efeitos
locomotores
e
recompensadores induzido por exposição crônica de psicoestimulantes (Nestler,
2005). Uma importante via de recompensa envolvida na dependência de drogas é a
via dopaminérgica mesolímbica que se estende, através do feixe prosencéfalo
medial, do mesencéfalo ventral até o núcleo acumbens e a região límbica. Sabe-se
que todas as drogas produtoras de dependência, tais como os opióides, a nicotina,
as anfetaminas, o etanol e a cocaína, aumentam a liberação de dopamina no núcleo
acumbens (Rang et al., 2001).
Foi sugerido que a administração a longo prazo de psicoestimulantes
pudesse diminuir a densidade do transportador de dopamina (Krause et al., 2000;
Wilson et al., 1996). Além disso, o metilfenidato é conhecido por aumentar os níveis
extracelulares de dopamina por bloquear o DAT (Volkow et al., 1999; Volkow et al.,
2001). Considerando que a anfetamina facilite a liberação dopamina nas vesículas
citoplasmática (Kuczenski, 1983), é possível que alterações na homeostase do
transportador de dopamina induzido pela exposição precoce ao metilfenidato
61
possam explicar em parte por que ratos adultos se apresentam sensibilizados aos
efeitos comportamentais da anfetamina, mas não aos efeitos induzidos pelo
metilfenidato.
Permanece a ser estabelecido se a prescrição de metilfenidato ou não para
crianças com o TDAH pode produzir sensibilização como mudanças nos processos
de recompensa pertinente no cérebro. Pesquisas em modelos animais podem prover
uma perspectiva importante no assunto. Notavelmente, foi achado que tratamento
com metilfenidato de fato reduzia preferência para um ambiente previamente
associado com cocaína na maioridade, mas somente quando a exposição ao
metilfenidato ocorreu na adolescência dos ratos (Andersen et al., 2001).
Em resumo, há interesse em avaliar a exposição crônica de metilfenidato
durante o período da adolescência em relação a sensibilização e sensibilização
cruzada no período da fase adulta e relacionar até que ponto esses achados podem
ser traduzidos na implantação clínica e a relação do risco/beneficio na terapêutica
deste transtorno.
62
8 CONCLUSÃO
Os resultados obtidos neste trabalho demonstram que os animais tratados
cronicamente com metilfenidato durante a fase da adolescência e expostos a
anfetamina na fase adulta, obtiveram um aumento locomotor em relação ao grupo
não exposto ao metilfenidato. Levando em consideração a metodologia empregada
nesta pesquisa podemos observar que a exposição precoce à psicoestimulantes
como metilfenidato possa aumentar o risco para o abuso de substâncias como a
anfetamina na fase adulta.
63
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