Avaliação Histológica da Fibrose Cardíaca de Pacientes Urêmicos

Avaliação Histológica da Fibrose Cardíaca de Pacientes
Urêmicos Hipertensos: Estudo Caso e Controle
Amaury Cezar Jorge
Altair Jacob Mocelin
Tiemi Matsuo
Alda Losi Guembarovski
Luiz A.R. Moura
Departamento de Clínica Médica
da Universidade Estadual de
Londrina, PR.
RESUMO
Objetivos: A fibrose miocárdica está presente na hipertrofia ventricular
esquerda (HVE) e tem um papel importante na morbidade e mortalidade cardiovascular dos pacientes urêmicos. O objetivo deste estudo foi verificar se a
fibrose intersticial está presente em quantidade mais abundante nos corações
dos pacientes urêmicos e hipertensos (urêmicos) e também comparar esta
quantidade com a presença de fibrose nos pacientes não urêmicos e hipertensos (hipertensos essenciais) e pacientes não urêmicos e não hipertensos (normais). Material e métodos: Estudo caso e controle, não pareado, realizado
com peças de necropsias dos corações pertencentes ao setor de anatomopatologia do Hospital Universitário Regional do Norte do Paraná (HURNP), e alocadas para 3 grupos. O estudo foi constituído de 22 peças de pacientes urêmicos, todos com HVE, 24 peças de pacientes hipertensos essenciais com HVE
e 24 peças de pacientes normais. Fragmentos foram retirados da parede livre
do ventrículo esquerdo, preparados em blocos com parafina e corados para tricrômio de Masson a fim de quantificar a fibrose presente, pela microscopia
óptica. Resultados: Dos 70 pacientes, a maioria era do sexo masculino
(68,6%), e a idade média foi de 54,3 anos. A quantidade de fibrose encontrada no grupo de urêmicos variou de 14.719,06 a 34.892,38 com mediana de
23.753,08 e a média foi de 22.820,85 ± 5.243,18µ2, no grupo de hipertensos
essenciais variou de 7.874,72 a 18.914,88 com mediana de 14.508,69 e a
média foi de 13.934,89 ± 2.961,89µ2 e no grupo de normais variou de 1.627,30
a 18.992,09 com mediana de 12.245,92 e a média foi de 11.858,52 ±
5.095,92µ2. A presença da fibrose no grupo de urêmicos diferiu significativamente dos normais (p< 0,001) e dos hipertensos essenciais (p< 0,001). Os
hipertensos essenciais não diferiram dos normais (p= 0,199). Conclusões:
Encontrou-se fibrose nos corações estudados. Nos pacientes urêmicos com
HVE a quantidade de fibrose encontrada foi a maior entre os grupos e diferiu
significativamente dos pacientes hipertensos essenciais e dos pacientes normais, enquanto que a fibrose dos pacientes hipertensos essenciais com HVE
não diferiu dos pacientes normais. A fibrose miocárdica presente e tida como
um dos fatores determinantes da rigidez miocárdica, falência cardíaca e arritmias, esteve significativamente mais presente no coração dos pacientes
urêmicos. (J Bras Nefrol 2004;26(4):190-195)
Descritores: Uremia. Hipertrofia. Hipertensão arterial. Insuficiência renal crônica. Fibrose.
ABSTRACT
Histologic Evaluation Of Heart’s Fibrosis From Hypertensive Uremic
Patients: Case-Control Study.
Recebido em 09/02/04
Aprovado em 24/09/04
Objective: The fibrosis of the myocardium has been shown to be present in the
hypertrophied left ventricle (LVH) and said to have an important role in the car -
Pesquisa apresentada como Tese de Mestrado: Fibrose Cardíaca em Pacientes Urêmicos, 2002, Universidade Estadual de Londrina, PR
J Bras Nefrol Volume XXVI - nº 4 - Dezembro de 2004
diovascular morbidity and mortality of the uremic
patients. Our intention was to evaluate if the interstitial
fibrosis is present in greater amount in the hearts of
uremic hypertensive patients and compare them with
non-uremics, both hipertensives and with normal blood
pressure. Methods: This was an unpaired case-control
study of autopsy’s hearts obtained from the Pathology
Department at the Hospital Universitário Regional do
Norte do Paraná and alocated in 3 groups: 22 hearts
were collected from hypertensive uremics (uremics), all
with LVH, 24 from patients with hypertension and nor mal renal function (control 1), also with LVH and ano ther 24 from individuals who died in the hospital but
were not suffering from renal failure nor hypertension
(control 2). Tissue samples from the free wall of the left
ventricle were embedded in paraffin, sectioned and
stained with trichrome Masson for optic microscopy
evaluation of the degree of fibroses. Results: Seventy
patients were represented by 68,8% of males, with a
mean age of 54.3 years. The amount of fibrosis found
was 22820.85 2 in the uremics, 13934.89 2 in the
hypertensives and 11858.52 2 in normals. The pres ence of fibrosis in the cases was significantly diferent
than in normals (p< 0,001) as it was with the non-ure mic hypertensives (p< 0,001). The two controls were
not different from each other (p= 0,199). Conclusion:
Fibrosis was identified in the studied hearts; its detected
amount in the uremic patients with LVH was higher than
in the other two groups, which did not differ from them selves. This fibrosis may have to do with the myocardial
stiffness, cardiac failure and arrhythmias of the end stage
kidney population. (J Bras Nefrol 2004;26(4):190-195)
Keywords: Uremia. Left ventricle hypertrophy. Hyper tension. Chronic renal failure. Fibrosis.
INTRODUÇÃO
Pacientes urêmicos apresentam maior morbidade e
prematura mortalidade por doença cardiovascular
(DCV)1-5, e só recentemente a epidemiologia clínica tem
dado maior ênfase na pesquisa, através de estudos anatomopatológicos e clínicos, com o objetivo de elaborar
novas estratégias para diminuir a mortalidade cardiovascular, que é em torno de 44 a 52%4-8, e 22% destas mortes
são atribuídas a infarto agudo do miocárdio 9. Os aspectos
histológicos cardiovasculares de espessamento da parede
arteriolar, alterações no número dos capilares, grau de
fibrose e calcificação, explicam melhor as alterações
estruturais do que a hipertensão, hipervolemia e anemia10,11. Estas alterações histológicas, na falência renal
experimental, parecem ser encontradas apenas no músculo cardíaco, e devido à presença da hipertrofia, pois não
são encontradas em outros tecidos12.
191
A prevalência da hipertensão arterial sistêmica
(HAS) nos pacientes em diálise é de aproximadamente
80%5, e atualmente tem sido claramente mostrado ser um
fator de risco para o desenvolvimento de hipertrofia ventricular esquerda (HVE), doença arterial coronária
(DAC) e insuficiência cardíaca congestiva (ICC), todos
sinais de piora no prognóstico e fatores de risco independentes para morte súbita, disritmia ventricular, isquemia
miocárdica e ICC 2,13.
Estudos experimentais com animais urêmicos
sugerem que o aumento da massa do ventrículo esquerdo
(VE) não é necessariamente sinônimo de hipertrofia da
célula miocárdica, havendo, nesse modelo, forte correlação com aumento na ativação das células intersticiais,
volume intersticial e conteúdo de colágeno (fibrose)6.
De acordo com Rossi 13, HVE é uma adaptação do
coração à hipertensão arterial, e quando é induzida por
sobrecarga de pressão apresenta um desproporcional acúmulo de colágeno no compartimento intersticial, conferindo aspecto característico.
Atualmente, sabe-se que a patogenia é mais complexa e envolve sistemas locais, tais como sistema reninaangiotensina, sistema da endotelina e, mais recentemente,
a atuação do hormônio paratireoidiano11. Estes sistemas
locais agiriam como fatores de crescimento e estariam
diretamente envolvidos no desenvolvimento e manutenção
da HVE presente nos pacientes com insuficiência renal
crônica (IRC)14. A fibrose miocárdica nestes pacientes
não seria resultado de isquemia miocárdica, mas devido à
ativação dos fibroblastos cardíacos pelo aumento de renina e endotelina, cujo bloqueio experimental de seus
receptores em ratos, como monoterapia ou ambos,
mostrou-se efetivo em prevenir o decréscimo do suprimento capilar e a fibrose15.
Mall e colaboradores16, estudando coração de
humanos pós-morte, encontrou fibrose intermiocítica
mais pronunciada em pacientes urêmicos crônicos do que
nos controles normais, porém a maioria do conhecimento
corrente da morfologia do colágeno intersticial do
coração doente tem sido obtida de estudos relativos a
modelos experimentais14,15,17-20, e existe uma carência de
investigação no miocárdio humano com doença
primária10,13,16,21,22.
Mall e colaboradores16 e Rossi13, em trabalho de
revisão, sugerem a importância da fibrose nas alterações
anatomopatológicas que agora começam a ser também
implicadas como responsáveis pela alta mortalidade e
morbidade dos pacientes urêmicos.
O objetivo do estudo foi pesquisar a quantidade de
fibrose presente nas peças de necropsias dos corações de
pacientes urêmicos e compará-los com pacientes
hipertensos essenciais e pacientes normotensos, do setor
192
Avaliação Histológica da Fibrose Cardíaca
de Pacientes Urêmicos Hipertensos
de anatomopatologia do Hospital Universitário Regional
do Norte do Paraná (HURNP).
MATERIAL E MÉTODOS
Pacientes registrados no HURNP, em período de
tempo determinado (vinte anos), de janeiro de 1980 a
dezembro de 2000 e submetidos à necropsia, com
corações disponíveis para estudo e classificáveis em 3
grupos: urêmicos hipertensos (designados como urêmicos), pacientes não urêmicos e hipertensos (designados
como hipertensos essenciais) e pacientes não urêmicos e
não hipertensos sem comprometimento cardiovascular
(designados como normais), foram elegíveis para o estudo. O delineamento do estudo foi caso-controle não
pareado. As 70 (setenta) peças de corações, cujas idades
variaram de 23 a 80 anos, foram alocadas para 3 (três)
grupos e pareadas por idade e sexo. O grupo de urêmicos
foi constituído de 22 (vinte e duas) peças de pacientes
com hipertrofia miocárdica, nos quais não se obteve todos
os pesos do coração, mas possuíam laudo anatomopatológico de HVE. O grupo de hipertensos essenciais foi
constituído de 24 (vinte e quatro) peças de pacientes cujo
peso variou de 340 a 900 gramas (g) com peso médio de
490g nas mulheres e de 380 a 980g com peso médio de
570g nos homens. O grupo de normais foi constituído de
24 (vinte e quatro) peças de coração de pacientes sem
história de doença cardíaca, diabetes ou doença de Chagas, e o registro do laudo anatomopatológico não mostrou
deformidades anatômicas das válvulas, miocárdio ou
vasos coronarianos. O diagnóstico de morte foi causa não
cardíaca e o peso cardíaco variou de 180 a 280g nas mulheres com peso médio de 235g e variou de 220 a 320g
nos homens com peso médio de 275g.
O material deste estudo foi constituído das
necropsias de pacientes renais crônicos em hemodiálise
periódica por no mínimo 3 meses; pacientes hipertensos
essenciais com história compatível e dados de necropsia
que não revelem complicações renais relacionadas à
hipertensão, e peso cardíaco maior que 300g nas mulheres
e 350g nos homens; pacientes normotensos, não renais,
com peso cardíaco menor que 300g nas mulheres e menor
que 350g nos homens. Foram excluídos pacientes com
diabetes, insuficiência cardíaca congestiva, lesão valvular, doença de Chagas e lesão coronariana obstrutiva.
Os fragmentos das peças foram retirados da parede
livre do VE de corações conservados em solução de formol. Após preparação dos blocos com parafina, cortes
finos foram corados com tricrômio de Masson para
avaliar a quantidade de fibrose à microscopia óptica (figura 1a-c). A idade, sexo, tempo de evolução de uremia, os
parâmetros clínicos e laboratoriais dos pacientes foram
obtidos em prontuários.
A homogeneidade dos grupos foi avaliada em
relação ao sexo e idade média através do teste de Quiquadrado de Pearson e do teste F da análise de variância,
respectivamente. A área de interstício miocárdico
(fibrose intersticial) foi avaliada quantitativamente
através da microscopia óptica e pelo programa Image Pro
Plus 4.5 Media Cybertechnics. A unidade da área calculada foi a micra quadrada (µ2). A mensuração das lâminas foi realizada após se delimitar aleatoriamente dez
(10) áreas, perfazendo uma área total de 110.666,0µ2. A
comparação da quantidade de fibrose entre os grupos foi
realizada pelo teste de Kruskal-Wallis e as comparações
múltiplas a posteriori pelo teste de Dunn, após a constatação da distribuição não gaussiana da variável e da não
homogeneidade das variâncias dos grupos de estudo.
Todos os testes estatísticos foram realizados em nível de
significância de 5%.
RESULTADOS
Foram avaliadas 70 peças de necropsias de
corações humanos, distribuídos em 3 grupos, dos quais
um era de pacientes normais, um de hipertensos essenciais e um de urêmicos, constituídos de 24, 24 e 22 peças,
respectivamente. A distribuição do sexo nos grupos de
estudo (tabela 1) permaneceu estatisticamente homogênea
(p= 0,879). Do total de 70 pacientes, a maioria era do sexo
masculino (68,6%), sendo 66,7% no grupo de pacientes
normais, 66,7% nos hipertensos e 72,7% em urêmicos.
A idade dos pacientes variou de 22 a 80 anos, com
média ± desvio padrão de 54,3 ± 12,9 anos e mediana de
58 anos (tabela 2). A idade média ± desvio padrão dos
pacientes normais foi 54,2 ± 13,2 anos, dos hipertensos
foi 53,4 ± 13,7 anos e dos urêmicos foi 55,3 ± 12,3 anos.
Essas idades médias não apresentaram diferenças estatisticamente significativas (p= 0,891).
A quantidade de fibrose foi calculada pela mediana e média das áreas nos dez (10) campos determinados
Tabela 1. Distribuição do sexo dos pacientes de acordo com os
grupos de estudo.
GRUPOS
SEXO
Feminino
Masculino
Total
Normal
N
%
8
33,3
16
66,7
24
100,0
Hipertenso
N
%
8
33,3
16
66,7
24
100,0
Urêmico
N
%
6
27,3
16
72,7
22
100,0
Teste de χ2 = 0,26 com 2 graus de liberdade e valor de p = 0,879.
J Bras Nefrol Volume XXVI - nº 4 - Dezembro de 2004
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Tabela 2. Número de pacientes (n), média e desvio-padrão das idades de acordo com
o grupo de estudo.
GRUPOS
Normal
Hipertenso
Urêmico
Todos pacientes
n
24
24
22
70
Média
54,2
53,4
55,3
54,3
ESTATÍSTICAS
Desvio-Padrão
Mediana
13,2
58,0
13,7
55,5
12,3
58,5
12,9
58,0
Mín-Máx
22 – 80
22 – 79
22 – 79
22 – 80
Teste F = 0,115 para os grupos com 2 graus de liberdade e p = 0,891.
aleatoriamente em cada lâmina (tabela 3). Para os
pacientes normais variou de 1.627,30 a 18.992,09 com
mediana de 12.245,92 e a média foi de 11.858,52 ±
5.095,92µ2, para os hipertensos essenciais variou de
7.874,72 a 18.914,88 com mediana de 14.508,69 e a
média foi de 13.934,89 ± 2.961,89µ2 e para os urêmicos
variou de 14.719,06 a 34.892,38 com mediana de
23.753,08 e a média foi 22.820,85 ± 5.243,18µ2. As
fibroses dos grupos apresentaram diferença estatisticamente significante (p< 0,001), sendo que o grupo de
urêmicos diferiu significativamente dos normais (p<
0,001) e hipertensos (p< 0,001) e os hipertensos não
diferiram dos normais (p= 0,199).
DISCUSSÃO
O miocárdio é composto de miócitos cardíacos e
não cardiomiócitos, os quais incluem células musculares
lisas, células endoteliais e fibroblastos23. Fibrose definida
como um desproporcional acúmulo de colágeno fibrilar
(componente não cardiomiocítico), é um importante componente do remodelamento estrutural do miocárdio e está
presente em vários estados de doença, particularmente
hipertensão18. O depósito de colágeno pode ocorrer entre
os miócitos (intermiocítico), perivascular, como substituição celular (cicatricial) e fibrose plexiforme. O acúmulo
desproporcional de colágeno no compartimento intersticial é um aspecto característico da HVE induzida pela
sobrecarga de pressão 13.
O objetivo deste estudo foi determinar as alterações da matriz extracelular (fibrose) presente nos grupos
constituídos por pacientes urêmicos, hipertensos essenci-
ais e normais. Tomou-se o cuidado de excluir as patologias
que pudessem interferir nos resultados e se fez criteriosa
escolha na seleção dos pacientes dos grupos-controle. Uma
limitação foi não poder considerar o uso de anti-hipertensivo. Os grupos permaneceram homogêneos com relação a
idade e sexo, o que foi confirmado pela análise estatística.
O achado deste trabalho é a observação que a
fibrose está marcadamente aumentada nos pacientes
urêmicos com HVE e discretamente aumentada nos
pacientes hipertensos essenciais com HVE.
É difícil avaliar a literatura sobre a fibrose na HVE
porque os trabalhos diferem em vários aspectos: amostras
em estudo, metodologia e análise. Alguns trabalhos não
se preocupam apenas com a fibrose, mas também com as
outras alterações anatomopatológicas presentes, tais
como espessamento da parede arteriolar, número de capilares e calcificação.
Trabalho pioneiro de Gaspari21, mostrou que a concentração de colágeno em corações hipertrofiados decorrente de hipertensão arterial estava discretamente aumentada, enquanto que as maiores concentrações se encontravam
nos corações hipertróficos como resultado de patologia valvar aórtica. Anderson22, classificando a fibrose em 4 tipos
histopatológicos (cicatriz, intermiocardiocítica, perivascular
e plexiforme), não a quantificou, apenas citou que a sua presença nos corações era variável e que aumenta com a idade,
estando também presente nos indivíduos normais.
Em um estudo realizado por Mall16, a fibrose intercardiomiocítica foi muito mais pronunciada nos pacientes
urêmicos, que é distinta da fibrose perivascular dos
pacientes hipertensos, e também distinta da fibrose cicatricial dos pacientes com doença coronária obstrutiva ou
Tabela 3. Valores mínimo e máximo (range), mediana, média e desvio-padrão da fibrose de
acordo com os grupos de estudo.
GRUPOS
Normais
Hipertensos
Urêmicos
N
24
24
22
Range
1.627,30 18.992,09
7.874,72 18.914,88
14.719,06 34.892,38
FIBROSE
Mediana
12.245,92
14.508,69
23.753,08
Média
11.858,52
13.934,89
22.820,85
Desvio-padrão
5.095,92
2.961,89
5.243,18
Range, mediana e quantidade média de fibrose em µ2, presente na área total calculada de
110.666,0µ2.
194
Avaliação Histológica da Fibrose Cardíaca
de Pacientes Urêmicos Hipertensos
história de miocardite. Estes achados estão de acordo com
observações prévias com estudos experimentais em ratos
com uremia realizados pelo mesmo autor.
Rossi13 quantificou fibrose em corações de
humanos hipertensos com HVE, mas classificou-os de
acordo com o peso, encontrando uma tendência de
aumento da fibrose quanto maior o peso do coração.
Amann e colaboradores10, em trabalho realizado
com corações de humanos urêmicos, hipertensos essenciais
e normais (controle), detectou uma maior quantidade de
fibrose nos urêmicos, quando comparada com o controle,
mas que não foi encontrada para os hipertensos essenciais
quando comparados com o controle, sendo que a fibrose era
mais presente nos urêmicos do que nos hipertensos. Estes
achados foram similares aos encontrados em nosso trabalho.
Concordamos que a uremia está associada com
expansão mais severa do espaço intersticial, mas as diferenças encontradas nos diversos trabalhos podem ser
influenciadas pela média de idade, número de pacientes e
presença de graus diferentes de hipertrofia.
A maior ativação do sistema renina-angiotensina,
da endotelina, também apontados como fatores de crescimento, hiperatividade simpática e o aumento do hormônio paratireoidiano, vistas nos pacientes urêmicos,
seriam os responsáveis pela maior quantidade de fibrose.
Portanto, a HVE nestes pacientes parece ser a responsável
pelas complicações cardiovasculares e maior mortalidade.
CONCLUSÃO
Encontrou-se tecido colágeno em quantidade discreta no interstício dos corações normais, e expansão
fibrótica nos corações de pacientes hipertensos essenciais
e pacientes urêmicos; nestes, a quantidade de fibrose foi
significativamente maior. A fibrose presente nos
pacientes hipertensos essenciais, aparentemente aumentada, não diferiu da encontrada nos normais.
A fibrose miocárdica presente e tida como um dos
fatores determinantes da rigidez miocárdica, falência
cardíaca e arritmias, implicada na maior morbidade e
mortalidade cardiovascular, esteve significativamente
mais abundante no coração das pessoas urêmicas.
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Endereço para correspondência:
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