MINISTÉRIO DA SAÚDE FUNDAÇÃO OSWALDO CRUZ INSTITUTO

MINISTÉRIO DA SAÚDE
FUNDAÇÃO OSWALDO CRUZ
INSTITUTO OSWALDO CRUZ
Mestrado em Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical
ÓBITOS E HOSPITALIZAÇÕES ASSOCIADOS À INFECÇÃO PELO
VÍRUS VARICELA ZOSTER NO PERÍODO ANTERIOR À
INTRODUÇÃO DA VACINA TETRAVIRAL NO
PROGRAMA NACIONAL DE IMUNIZAÇÕES NO BRASIL
ALESSANDRA DE MARTINO MOTA
Rio de Janeiro
Dezembro de 2014
INSTITUTO OSWALDO CRUZ
Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical
ALESSANDRA DE MARTINO MOTA
Óbitos e hospitalizações associados à infecção pelo vírus
varicela zoster no período anterior à introdução da vacina
tetraviral no Programa Nacional de Imunizações no Brasil
Dissertação apresentada ao Instituto Oswaldo
Cruz como parte dos requisitos para obtenção do
título de Mestre em Medicina Tropical
Orientador: Prof. Dr. Filipe Anibal Carvalho-Costa
Rio de Janeiro
Dezembro de 2014
ii
Ficha catalográfica elaborada pela
Biblioteca de Ciências Biomédicas/ ICICT / FIOCRUZ - RJ
M917
Mota, Alessandra de Martino
Óbitos e hospitalizações associados à infecção pelo vírus varicelazoster no período anterior à introdução da vacina tetraviral no Programa
Nacional de Imunizações no Brasil / Alessandra de Martino Mota. – Rio
de Janeiro, 2014.
xiv, 68 f. : il. ; 30 cm.
Dissertação (Mestrado) – Instituto Oswaldo Cruz, Pós-Graduação em
Medicina Tropical, 2014.
Bibliografia: f. 44-49
1. Vírus varicela zoster. 2. Hospitalizações. 3. Óbitos. I. Título.
CDD 614.525
INSTITUTO OSWALDO CRUZ
Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical
AUTOR: Alessandra De Martino Mota
ÓBITOS E HOSPITALIZAÇÕES ASSOCIADOS À INFECÇÃO PELO
VÍRUS VARICELA ZOSTER NO PERÍODO ANTERIOR À
INTRODUÇÃO DA VACINA TETRAVIRAL NO
PROGRAMA NACIONAL DE IMUNIZAÇÕES NO BRASIL
ORIENTADOR: Prof. Dr. Filipe Anibal Carvalho-Costa
Aprovada em: 16/12/2014
EXAMINADORES:
Profa. Dra. Elba Regina Sampaio de Lemos - Presidente (IOC - Fiocruz)
Prof. Dr. Reinaldo de Menezes Martins (Biomanguinhos - Fiocruz)
Prof. Dr. David Eduardo Barroso (IOC - Fiocruz)
Prof. Dra. Alexsandra Rodrigues de Mendonça Favacho - Suplente (IOC - Fiocruz)
Prof. Dr. Marcio Neves Boia - Suplente (IOC - Fiocruz)
Rio de Janeiro, 16 de dezembro de 2014
iii
iv
AGRADECIMENTOS
Agradeço ao meu orientador, Professor Dr Filipe Anibal Carvalho-Costa, pela
confiança, disponibilidade e simplicidade ao longo do período de estudo.
Agradeço à coordenação do Programa de Pós-Graduação em Medicina
Tropical.
Agradeço à direção do Instituto Fernandes Figueira (IFF), representada pelo
Dr Carlos Maurício Maciel, pelo apoio na realização do trabalho.
Agradeço à funcionária da direção de assistência do IFF, sra Vanessa Fraga,
pelo empenho incansável na busca dos prontuários dos pacientes do IFF.
Agradeço ao corpo docente da Pós-graduação em Medicina Tropical, em
especial à Professora Dra Elba Regina Sampaio de Lemos, pelo seu compromisso
com o nosso aprendizado.
Agradeço aos colegas da turma DIP (Doenças Infecciosas e Parasitárias) de
mestrado em Medicina Tropical, pelo convívio, companheirismo e amizade ao longo
do período.
Agradeço aos meus colegas de trabalho do serviço de Clínica Médica do
Hospital Central da Polícia Militar, em especial à Dra Maria Célia Carvalho Pereira,
pelo constante incentivo.
Agradeço à minha família, meus pais e em especial, ao meu irmão Leandro,
pelo exemplo de perseverança.
Agradeço ao Carlos Eduardo, amigo e companheiro.
Agradeço aos meus filhos: Bernardo, Fabricio e Maria Fernanda, razão de tudo.
Agradeço a Deus.
v
INSTITUTO OSWALDO CRUZ
ÓBITOS E HOSPITALIZAÇÕES ASSOCIADOS À INFECÇÃO PELO VÍRUS
VARICELA ZOSTER NO PERÍODO ANTERIOR À INTRODUÇÃO DA VACINA TETRAVIRAL
NO PROGRAMA NACIONAL DE IMUNIZAÇÕES NO BRASIL
RESUMO
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TROPICAL
Alessandra De Martino Mota
A varicela é uma doença viral, aguda, causada pela infecção primária pelo
vírus varicela zoster (VZV). Embora a maior parte dos casos de varicela seja benigna,
a doença pode associar-se a complicações que levam à hospitalização e óbito, como
pneumonias, meningoencefalites e infecções bacterianas secundárias. Anos após
a infecção primária pelo VZV, pode ocorrer reativação viral, que se manifesta como
herpes zoster. Iniciou-se, em 2013, no Brasil, a vacinação universal contra a varicela,
através do Programa Nacional de Imunizações. A eficácia da vacina varia entre 70 e 90%.
Tem sido considerada a hipótese de que a vacinação universal contra a varicela pode
ocasionar mudança no perfil epidemiológico da doença, com aumento do número de casos
em adolescentes e adultos, além de influenciar a incidência do herpes zoster. O presente
estudo tem como objetivo caracterizar a mortalidade e morbidade hospitalar, associadas
ao VZV no período pré-vacinal no Brasil, gerando um diagnóstico de situação que possa
ser utilizado para comparações no período pós-vacinal. Foram realizados dois estudos:
inicialmente, dados secundários foram coletados a partir do Sistema de Informações de
Saúde (Tabnet) do Departamento de Informática do Sistema Único de Saúde (DataSUS)
para cálculo das taxas de mortalidade por varicela por região e por ano, no período entre
1996 e 2011, e das taxas de hospitalização por varicela e herpes zoster por região e
por ano, no período entre 2008 e 2013. Os resultados foram estratificados por idade e
as distribuições temporal e geográfica caracterizadas. Realizou-se também um estudo de
série de casos incluindo 167 das 175 hospitalizações por varicela registradas no Instituto
Fernandes Figueira/Fiocruz no período de 1997 a 2013 para a descrição dos aspectos
clínicos e epidemiológicos da doença. Foram levantados no DataSUS dados relativos a
2.334 óbitos e 62.246 hospitalizações por varicela. As taxas de mortalidade específica por
varicela atingem, em alguns anos, picos algo superiores a 3/100.000 crianças menores de
1 ano e 1,6/100.000 crianças entre 1 e 4 anos. Os óbitos têm uma distribuição bimodal,
ocorrendo mais frequentemente em menores de 9 anos, com novo pico após os 80 anos.
Nas faixas etárias inferiores, padrão sazonal das hospitalizações pode ser observado. Em
idosos, esta sazonalidade não foi observada.
Como conclusões, as taxas de mortalidade por varicela no Brasil são maiores em
crianças menores de um ano e nas regiões sudeste e centro-oeste. As hospitalizações
seguem um padrão sazonal em crianças. No estudo de série de casos, observamos que a
distribuição das hospitalizações segue o padrão sazonal da varicela no Brasil, predominando
nos meses entre julho e novembro. A grande maioria das hospitalizações (41,3%) do IFF
no período entre 1997 e 2013 ocorreu devido a infecções cutâneas de partes moles. A
vacinação universal contribuirá para a redução da morbimortalidade no Brasil.
vi
INSTITUTO OSWALDO CRUZ
HOSPITALIZATIONS AND DEATHS ASSOCIATED WITH VARICELLA ZOSTER
VIRUS INFECTION IN A PREVIOUS PERIOD OF TETRAVIRAL VARICELLA VACCINE
INTRODUCTION IN THE NATIONAL IMMUNIZATION PROGRAM IN BRAZIL
ABSTRACT
OSWALDO CRUZ INSTITUTE GRADUATE PROGRAM IN TROPICAL MEDICINE
Alessandra De Martino Mota
Varicella is a viral disease induced by a primary varicella zoster virus (VZV)
infection. While most cases of the disease are benign, it can originate complications
leading to hospitalization and death, like pneumonia, secondary bacterial infections and
meningoencephalitis. Many years after primary VZV infection, viral reactivation manifested
as herpes zoster can occur. Universal varicella vaccination began in 2013 in Brazil through
the National Immunization Program. Vaccine efficacy is between 70 and 90%. It has been
hypothesized that vaccination against chickenpox can change disease epidemiology, with
an increased number of cases in adolescents and adults. There is also concern about the
impact of universal vaccination on herpes zoster incidence. The present study aims to
characterize the morbidity and hospital mortality associated with VZV in the pre-vaccine
period in Brazil, generating a situation analysis that can be used as a benchmark for
comparisons in the post-vaccine period. Two studies were performed: initially, secondary
data were collected from the Health Information System (Tabnet) of the Department of the
Unified Health System (DataSUS) for mortality rates calculation for varicella by region and
year between 1996 and 2011, and hospitalization rates for varicella and herpes zoster by
region and year, in the period between 2008 and 2013. The results were stratified by age
and temporal and geographical distributions characterized. It was also performed a case
series study including 167 from 175 hospitalizations for chickenpox recorded in Fernandes
Figueira Institute-Fiocruz in the period between 1997 and 2013, to describe clinical and
epidemiological aspects of disease complications. Data from 2.334 deaths and 62.246
hospitalizations for chickenpox were collected in DataSUS. The specific mortality rates
for varicella reach in certain years, some peaks higher than 3 / 100,000 children under 1
year and 1.6 / 100,000 children between 1 and 4 years. Fatal outcomes have a bimodal
distribution, occurring most frequently in individuals younger than 9 years, with a new
peak after 80 years. In younger age groups, a seasonal pattern of hospitalizations can be
observed. In the elderly, this seasonality was not observed.
In conclusion, mortality rates for varicella in Brazil are higher in children younger than
1 year. These rates are higher in Southeast and Midwest regions. Hospitalizations follow
a seasonal pattern in children. In the case series study we observed that the distribution
of hospitalizations followed the seasonal pattern of varicella in Brazil, predominantly in
the months between July and November. The vast majority of varicella hospitalizations
(41.3%) in Fernandes Figueira Institute - Fiocruz between 1997 and 2013 were due to
skin infections of soft tissues. Universal vaccination will contribute to the reduction of
morbidity and mortality in Brazil.
vii
ÍNDICE
Resumo ..................................................................................................................... vi
Abstract ..................................................................................................................... vii
1.
INTRODUÇÃO ..................................................................................................... 1
1.1 Varicela ...................................................................................................... 1
1.1.1 Etiologia ........................................................................................... 1
1.1.2 Patogenia ......................................................................................... 1
1.1.3 Epidemiologia .................................................................................. 2
1.1.4 Quadro clínico ................................................................................. 5
1.1.5 Diagnóstico ...................................................................................... 9
1.1.6 Controle da doença: histórico do desenvolvimento de vacinas contra
varicela ........................................................................................... 9
1.1.7 Países que adotaram o uso da vacina e dados de vigilância pré e
pós-vacinação ............................................................................... 11
1.2 Justificativa .............................................................................................. 15
2.
OBJETIVOS ..................................................................................................... 17
2.1 Objetivo Geral ......................................................................................... 17
2.2 Objetivos Específicos ............................................................................. 17
3.
MATERIAL E MÉTODOS ................................................................................ 18
3.1 Estudo com Dados Secundários do DataSUS ........................................ 18
3.2 Série de Casos de Varicela e Herpes zoster com e sem Complicações .... 19
4.
RESULTADOS ................................................................................................. 20
4.1 Estudo com Dados Secundários do DataSUS .................................... 20
4.2 Estudo de Série de Casos de Varicela e Herpes zoster com e sem
Complicações ......................................................................................... 30
5. DISCUSSÃO ................................................................................................... 36
5.1 Estudo com Dados Secundários do DataSUS ...................................... 36
5.2 Estudo de Série de Casos de Varicela e Herpes zoster com e sem
Complicações ......................................................................................... 41
viii
6.
CONCLUSÕES ................................................................................................ 43
7.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................. 44
8.
ANEXOS ........................................................................................................... 50
ANEXO A - INSTRUMENTO DE COLETA DO ESTUDO SÉRIE DE CASOS
DE VARICELA COM COMPLICAÇÕES .................................... 51
ANEXO B - PARECER CONSUBSTANCIADO DO CEP ............................. 53
ix
LISTA DE FIGURAS
Figura 4.1 - Distribuição mensal das hospitalizações pelo vírus varicela zoster no Brasil,
na população total, 2008 a 2013 ............................................................. 20
Figura 4.2 - Distribuição das hospitalizações pelo vírus varicela zoster no Brasil por faixa
etária, 2008 a 2013 ................................................................................ 21
Figura 4.3 - Distribuição das hospitalizações pelo vírus varicela zoster no Brasil em
diferentes faixas etárias de crianças (menores de 1 ano, 1 a 4 anos) e
idosos (65 a 69 anos, 70 a 74 anos e 75 a 80 anos), 1998 a 2013 ............. 21
Figura 4.4 - Distribuição das hospitalizações pelo vírus varicela zoster no Brasil, em
crianças menores de 1 ano, 2008 a 2013 ................................................. 22
Figura 4.5 - Distribuição das hospitalizações pelo vírus varicela zoster no Brasil, em
crianças de 1 a 4 anos, 2008 a 2013 ....................................................... 22
Figura 4.6 - Distribuição das hospitalizações pelo vírus varicela zoster no Brasil, em
idosos de 65 a 69 anos, 2008 a 2013 ...................................................... 23
Figura 4.7 - Distribuição das hospitalizações pelo vírus varicela zoster no Brasil, em
idosos de 70 a 74 anos, 2008 a 2013 ...................................................... 23
Figura 4.8 - Distribuição das hospitalizações pelo vírus varicela zoster no Brasil, em
idosos de 75 a 79 anos, 2008 a 2013 ...................................................... 24
Figura 4.9 - Distribuição mensal das hospitalizações pelo vírus varicela zoster em menores
de 1 ano, maiores de 80 anos e na população total, Brasil, 2008 a 2013..... 24
Figura 4.10 - Distribuição geográfica das hospitalizações pelo vírus varicela zoster em
menores de 14 anos no Brasil, 2008 e 2012 ............................................ 25
Figura 4.11 - Distribuição proporcional dos óbitos por varicela por faixa etária no Brasil, 1996
a 2011 ................................................................................................... 25
Figura 4.12 - Distribuição dos óbitos por varicela no Brasil por regiões, em número
absoluto, 1996 a 2011 ............................................................................ 26
Figura 4.13 - Distribuição anual dos óbitos por varicela por regiões do Brasil, população
total, 1996 a 2011................................................................................... 26
Figura 4.14 - Distribuição anual dos óbitos por varicela por regiões do Brasil, em menores
de 1 ano, 1996 a 2011 ........................................................................... 27
Figura 4.15 - Distribuição anual dos óbitos por varicela por regiões do Brasil, em crianças
de 1 a 4 anos, 1996 a 2011 .................................................................... 27
x
Figura 4.16 - Distribuição dos óbitos por varicela no Brasil nas diferentes faixas etárias
de menores de 1 ano, 1996 a 2011 ......................................................... 28
Figura 4.17 - Taxas de mortalidade específica por varicela em menores de 1 ano no
Brasil, por regiões,1996 a 2011 ............................................................... 28
Figura 4.18 - Taxas de mortalidade específica por varicela em crianças de 1 a 4 anos,
no Brasil, por regiões, 1996 a 2011 ......................................................... 29
Figura 4.19 - Distribuição dos óbitos por varicela no Brasil por município, em menores de
14 anos, 1996 a 2011 .............................................................................. 29
Figura 4.20 - Distribuição das hospitalizações pelo vírus varicela zoster por faixa etária
no Instituto Fernandes Figueira, 1997 a 2013 ........................................... 30
Figura 4.21 - Distribuição mensal das hospitalizações pelo vírus varicela zoster no
Instituto Fernandes Figueira, 1997 a 2013 ............................................... 31
Figura 4.22 - Distribuição anual das hospitalizações pelo vírus varicela zoster no Instituto
Fernandes Figueira, 1997 a 2013 ............................................................ 31
xi
LISTA DE TABELAS
Tabela 4.1 - Distribuição demográfica, características clínicas e frequência do uso
de medicações prévias às hospitalizações dos casos de infecção pelo
vírus varicela zoster no Instituto Fernandes Figueira, 1997 a 2013 ...... 32
Tabela 4.2 - Condições clínicas prévias à internação das crianças internadas pelo
vírus varicela zoster no Instituto Fernandes Figueira, 1997 a 2013 .... 33
Tabela 4.3 - Evolução hospitalar das crianças internadas pelo vírus varicela zoster
internadas no Instituto Fernandes Figueira, entre 1997 e 2013 .......... 33
Tabela 4.4 - Complicações dos casos de infecção pelo vírus varicela zoster em
crianças hospitalizadas no Instituto Fernandes Figueira, 1997 a 2013 ... 34
Tabela 4.5 - Exames laboratoriais realizados nas crianças hospitalizadas durante
o período de internação no Instituto Fernandes Figueira, 1997 a 2013 ... 35
xii
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS
ACIP – Advisory Commitee on Immunization Practices
ADEM – Encefalomielite disseminada aguda
CDC – Centers for Disease Control and Prevention
CRIE – Centros de Referência para Imunobiológicos Especiais
DataSUS – Departamento de Informática do SUS
DNC – Doença de notificação compulsória
GSK – GlaxoSmithKline
IFF – Instituto Fernandes Figueira
IgG – Imunoglobulina G
IgM – Imunoglobulina M
MMRV – Measles, Mumps, Rubella and Varicella (sarampo, caxumba, rubéola e varicela)
PCR – Reação em cadeia da polimerase
PDP – Parceria de desenvolvimento produtivo
PNI – Programa Nacional de Imunizações
SARA – Síndrome da Angústia Respiratória Aguda
SINAN – Sistema Nacional de Agravos de Notificação (SINAN)
Stiko – German Advisory Commitee on Vaccinations
SUS – Sistema Único de Saúde
UTI – Unidade de Tratamento Intensivo
VZV – Vírus varicela zoster
xiii
1
INTRODUÇÃO
1.1 Varicela
1.1.1 Etiologia
A varicela é uma doença infecciosa, aguda, febril, exantemática e contagiosa,
que ocorre principalmente na infância (Bozolla et al. 2012). É causada pelo vírus varicela
zoster (VZV), um alpha herpes vírus da família Herpesviridae (Heininger et al. 2006,
Arvin 2012), um dos oito herpesvírus conhecidos por causar doença em humanos
e alguns não humanos (Heininger et al. 2006), também chamado herpesvírus
humano 3 (Pereira &Ferreira 2005, Peña-Rey et al. 2009). Seu genoma é formado
por uma molécula de DNA de dupla fita, localizado em um capsídeo icosaédrico,
composto por 162 capsômeros. O capsídeo é circundado por material proteico
amorfo, encapsulado por envelope contendo poliaminas, lipídeos e glicoproteínas. As
glicoproteínas conferem propriedades ao vírus e representam os antígenos, aos quais
o hospedeiro é capaz de reagir (Steiner et al. 2007). O genoma do DNA de dupla fita
do vírus é capaz de codificar mais de 70 proteínas, incluindo as proteínas estruturais
regulatórias e do vírion, tais como glicoproteínas envoltórias. Sua replicação geralmente
envolve a síntese da timidinacinase viral, tornando o vírus susceptível à inibição por
agentes antivirais (Arvin 2012). O VZV se replica predominantemente em células e
tecidos humanos, fato que difere suas características estruturais das características
dos herpes simples (HSV1 e HSV2), também vírus humanos neurotrópicos. Esse fato
parece estar relacionado à especificidade dos diferentes receptores das superfícies
celulares humanas e animais para as proteínas de ligação viral (Steiner et al. 2007).
1.1.2 Patogenia
A varicela é originada pela infecção primária pelo vírus varicela zoster, cuja
contagiosidade é extremamente alta. A infecção tem início através da inoculação do
vírus na mucosa, transferência pela via respiratória ou pelo contato direto com lesões
de pele de pacientes com varicela ou herpes zoster, causando a viremia primária.
Os vírus se multiplicam no sistema monocítico fagocitário, incluindo fígado e baço.
Após a multiplicação, a viremia secundária transporta o vírus até a pele, onde se
desenvolve nas células capilares endoteliais e epiteliais. A resposta imune ao vírus leva
a aumento da permeabilidade capilar, extravasamento dos componentes plasmáticos e
1
formação das vesículas características da doença (Ozaki 2013). Os tecidos linfoides da
orofaringe acometidos iniciam então o processo de viremia, uma vez que os linfócitos
T das tonsilas, revestidas de células epiteliais, são altamente susceptíveis à infecção. O
vírus estabelece infecção latente nos gânglios da raíz dorsal da medula espinhal, podendo
reativar-se após alguns anos e causar o herpes zoster (Heininger et al. 2006, Breuer et al.
2011, Arvin 2012). A infecção primária pelo vírus varicela zoster envolve superfícies
muco-cutâneas, as quais funcionam como porta de entrada para as partículas virais
chegarem ao sistema nervoso central. Além disso, mesmo que a infecção primária
frequentemente ocorra nas primeiras duas ou três décadas de vida, a reativação pode
ocorrer em qualquer fase da vida do indivíduo, frequentemente em idades avançadas
(Steiner et al. 2007). Embora os mecanismos de imunidade humoral e celular na
proteção contra a infecção pelo vírus varicela zoster não estejam completamente
elucidados, a imunidade celular parece ter maior importância do que a imunidade
humoral no contexto da infecção (Heininger et al. 2006). A importância da imunidade
celular para o curso da infecção primária, prevenção de infecções recorrentes e
reativação da infecção têm sido demonstrada indiretamente por: i) aumento da
gravidade da doença em crianças com deficiências originadas pela imunidade celular;
ii) ausência de doença grave em indivíduos com hipogamaglobulinemia; iii) aumento
do risco de desenvolver herpes zoster associado à disfunção e perda da imunidade
celular em indivíduos idosos e iv) aumento do risco de desenvolvimento de herpes
zoster em crianças infectadas pelo VZV intraútero, ou pouco tempo após o nascimento.
Entretanto, a imunidade humoral complementa a proteção da imunidade celular, como pode
ser observado através do uso bem-sucedido da imunização passiva com imunoglobulina
específica (Heininger et al. 2006).
1.1.3 Epidemiologia
A varicela é uma doença restrita ao hospedeiro humano e ocorre mundialmente
em países de climas temperado e tropical (Arvin 2012), nos quais costuma exibir
características distintas. Apresenta peculiaridades endêmicas em muitas populações
(Heininger et al. 2006). Em regiões de clima temperado acomete mais de 90% dos
indivíduos antes da adolescência. Entretanto, nas regiões de clima tropical, a doença é
adquirida mais tardiamente, sendo os adultos frequentemente acometidos (Reis et al.
2003, Heininger et al. 2006, Steiner et al. 2007). Em países de clima temperado,
na ausência da vacinação em massa, a doença adquire um comportamento quase
universal, e a infecção na infância torna-se relativamente comum, apresentando
elevada morbidade e baixa letalidade (Masuet-Aumatell et al. 2013).
2
Estudos de soroprevalência realizados em países tropicais demonstraram grande
proporção de indivíduos adolescentes e adultos susceptíveis à varicela com elevado risco
de complicações, quando comparados aos países temperados (Lafer et al. 2005). As
variações epidemiológicas podem estar relacionadas às diferenças na densidade
populacional e ao risco de exposição. Diferenças na transmissibilidade ocorrem
também em função da termolabilidade do vírus ao calor, das condições de umidade,
de fatores sociais ou da combinação de todos.
A varicela apresenta sazonalidade nos climas temperado e tropical, com pico
de incidência no período mais frio e nos meses mais secos do ano, durante o inverno
ou primavera. Nos países de clima temperado, a incidência da doença pode chegar a
13 a 16 casos por 1.000 pessoas por ano, com importante variação anual. Epidemias
tendem a ocorrer em intervalos de 2 a 5 anos (Heininger et al. 2006). Nestes países,
a maioria dos surtos da doença é registrada no final do inverno e início da primavera
(Bricks et al. 2006). Antes da introdução da vacinação, estima-se que cerca de 4 milhões
de casos de varicela ocorriam anualmente nos Estados Unidos (Arvin 2012). Em países
de clima temperado, 90 a 95% dos indivíduos adquirem o vírus na infância, como
resultado de epidemias do inverno e primavera. Adultos com herpes zoster representam
um contínuo repositório do vírus na comunidade, possibilitando a transmissão para
os contactantes susceptíveis. A partir de casos esporádicos de varicela, a infecção
dissemina-se para mais crianças susceptíveis através da via respiratória. A taxa de
ataque para contactantes expostos à varicela é de aproximadamente 90%, enquanto
a taxa de transmissão em escolas ou hospitais é de 12 a 33% (Arvin 2012). A varicela
é uma doença da infância, com incidência maior na faixa etária de 1 a 9 anos.
Idade avançada e comprometimento do sistema imune são os fatores de risco mais
importantes associados à gravidade da doença e ao desfecho letal.
Em países desenvolvidos, as taxas médias brutas de mortalidade variaram
de 0,3 a 0,5 por 100.000 pessoas, e a letalidade foi de 2 a 4 por 100.000 casos. O
comportamento da doença em alguns países parece estar relacionado com as diferentes
medidas de vigilância e sistemas de cuidado em saúde adotados (Heininger et al.
2006). Mais de 90% dos indivíduos não imunizados se tornam infectados e doentes,
entretanto, a infecção se dá em diferentes faixas etárias nas diferentes partes do mundo.
Acima de 80% das pessoas adquirem a doença em torno dos 10 anos de idade
nos Estados Unidos, Inglaterra e Japão. Na Índia, sul da Ásia oriental e Índias ocidentais,
a infecção acomete indivíduos entre 20 e 30 anos (Breuer et al. 2011).
3
Em Cingapura, a varicela é considerada uma doença endêmica, com períodos
de surto em creches e instituições de ensino. Durante o período de 2008 a 2010,
foi conduzido inquérito sorológico envolvendo 1.200 crianças e 3.293 adultos, com
o objetivo de avaliar indivíduos susceptíveis à infecção pelo VZV. Verificou-se uma
soroprevalência global de anticorpos contra o VZV de 55,3% entre indivíduos de 1
a 17 anos, em contraste com 84% encontrada nos adultos jovens (18 a 29 anos) e
96,4% nos indivíduos de idade mais avançada (70 a 79 anos). Os resultados desse
estudo foram semelhantes aos realizados em outros países tropicais da região, como
Malásia, Filipinas, Tailândia, e Índia, que demonstraram maior soroprevalência ao final
da adolescência e vida adulta (Fatha et al. 2013).
No ano de 2010, foi realizado no México um estudo retrospectivo de soroprevalência
de anticorpos contra o VZV e outros dois agravos (vírus herpes simples e citomegalovírus).
Foram utilizados os registros e amostras de sujeitos participantes de inquérito nacional
realizado em 2006. A soroprevalência global de anticorpos contra o VZV foi de 85,8%
no México. Na faixa etária de 1 a 4 anos, a soroprevalência foi de 42,8%. Nas faixas
etárias de 5 a 9 anos, 10 a 14 anos e 15 a 19 anos, os valores foram 69,3%,
81,2% e 87,8%, respectivamente. A população na área urbana apresentou maiores
soroprevalências do que as populações rurais do México. Além disso, foi observada
maior soroprevalência nos grupos de melhor nível socioeconômico, fato atribuído
às migrações das comunidades rurais para os grandes centros urbanos. É possível
que as altas taxas de ataque da varicela na infância tenham resultado em elevada
soroprevalência nas crianças mais velhas e adultos (Conde-Glez et al. 2013).
Estudo italiano na região da Sicília, realizado após a introdução da vacinação
universal, demonstrou mudanças no perfil epidemiológico da varicela. Durante
9 anos, verificou-se tendência de redução temporal do número de casos da doença
(1,1/1.000 indivíduos em 2003 para 0,1/1.000 indivíduos em 2012). Foi observada
também uma redução importante no risco de hospitalização pela doença no mesmo
período (4,8/100.000 para 0,8/100.000 pessoas-ano). Estudo de soroprevalência
verificou positividade de 80% na população avaliada, maior com o aumento da faixa
etária em ambos os sexos (Amodio et al. 2014).
No Brasil, foi realizado estudo de soroprevalência de anticorpos IgG contra o
vírus varicela zoster no período anterior à introdução da vacinação contra a varicela no
calendário de vacinação dos povos indígenas, avaliando dois grupos de etnia indígena
mais populosos no Parque Nacional Indígena do Xingu. Além da soroprevalência,
foram determinados os valores preditivos positivo e negativo da história prévia de
4
infecção da varicela, com o objetivo de identificar potenciais candidatos para vacinação
contra a doença nesta população. A prevalência global de presença de anticorpos
IgG observada foi de 80,8%. O valor preditivo positivo da história prévia da doença
foi de 98% e o valor preditivo negativo foi de 41% (Lafer et al. 2005). Outro estudo
de soroprevalência realizado na América Latina entre abril de 1996 e maio de 1997
envolveu o Brasil e outros 5 países (Argentina, Chile, República Dominicana, México
e Venezuela). No Brasil, foram incluídos indivíduos de 1 a 40 anos de 4 regiões: Norte
(Manaus-AM), Nordeste (Fortaleza-CE), Sudeste (Rio de Janeiro e Nova Friburgo-RJ)
e Sul (Porto Alegre-RS). A taxa global de prevalência de anticorpos IgG contra o vírus
varicela zoster no Brasil foi de 85,4%, valor maior do que o observado nos demais
países. As soroprevalências observadas na faixa etária de 1 a 5 anos foram 54,6%
no Rio de Janeiro (RJ e Nova Friburgo), 54,4% em Porto Alegre, 47,2% em Manaus
e 52,5% em Fortaleza. As soroprevalências globais observadas no Rio de Janeiro (RJ
e Nova Friburgo), Porto Alegre, Manaus e Fortaleza foram de 83,3%, 83,7%, 90,7% e
89%, respectivamente. Diferente do que ocorre no México, as crianças avaliadas nesse
estudo apresentaram soroprevalência mais baixa quando pertencentes ao grupo de nível
socioeconômico médio e alto (Clemens et al. 1999, Conde-Glez et al. 2013). No Brasil,
em estudo realizado por Reis et al. com o objetivo de avaliar a soroprevalência de
anticorpos anti-VZV em adultos jovens (21 a 30 anos) em 5 cidades das diferentes
regiões climáticas do país, verificou soroprevalência global de 94,2%. A menor
prevalência observada foi de 88,7% em Fortaleza, e a maior foi de 99,5% em Curitiba.
As prevalências observadas em Salvador, Porto Alegre e São Paulo foram 90,2%,
94% e 98,5%,respectivamente. Nesse estudo, as soroprevalências mais elevadas
verificadas nas cidades de clima temperado e mais baixas nas cidades de clima tropical
apontam para a influência do fator climático na epidemiologia da doença (Reis et al.
2003). Estudo realizado no Brasil por Semenovitch et al demonstrou soroprevalência
de 58,1% em população pediátrica atendida em dois hospitais universitários no Rio
de Janeiro, cuja faixa etária variou entre 5 meses e 12 anos e meio. Foi verificada uma
correlação linear positiva entre idade e sorologia positiva para o VZV. História prévia
de varicela também demonstrou associação (Semenovitch et al. 2003).
1.1.4 Quadro clínico
A doença apresenta um período de incubação que varia entre 10 e 21 dias,
habitualmente 14 a 16 dias (Heininger et al. 2006, Arvin 2012). É caracterizada
pelo início de febre, concomitante ao surgimento de exantema vesicular, pruriginoso
e autolimitado (Heininger et al. 2006). Aproximadamente metade das crianças
5
apresentam sinais e sintomas prodrômicos, incluindo febre, mal-estar, anorexia,
cefaleia e ocasionalmente dor abdominal leve, entre 24 e 48 horas antes do surgimento
do exantema (Heininger et al. 2006, Arvin 2012), período que pode se estender até
5 dias (Pereira &Ferreira 2005). Os sintomas constitucionais são proeminentes durante
24 a 72 horas após o desenvolvimento das primeiras lesões cutâneas, e sintomas
respiratórios ou gastrointestinais importantes são incomuns. As lesões têm início
no couro cabeludo, face ou tronco. Vesículas ou pequenas úlceras são comuns nas
membranas mucosas da orofaringe, conjuntiva e vagina (Arvin 2012). Nos estágios
iniciais, o diagnóstico clínico da varicela pode ser difícil. Pode ser confundida com
estrófulo, urticária papular, escabiose, dermatite herpetiforme, herpes simples em
hospedeiro imunocomprometido, riquetsiose variceliforme, impetigo, farmacodermia e
síndrome pé-mão-boca, causada por enterovírus (Pereira &Ferreira 2005, Arvin 2012).
O exantema inicial consiste em máculas, que progridem rapidamente para
pápulas e vesículas, antes de iniciar a formação de crostas, geralmente em 24 a
48 horas para cada lesão. As vesículas surgem em momentos distintos, de forma
que nas mais variadas partes do corpo o exantema pode se apresentar em estágios
diferentes. As lesões têm uma distribuição central e se concentram mais na face e
tronco do que nos membros. São lesões superficiais, que desaparecem em 7 a 14 dias.
Frequentemente deixam áreas de hipopigmentação cutânea, que podem durar muitos
meses ou originar cicatrizes persistentes (Heininger et al. 2006, Arvin 2012). Quando
acomete indivíduos previamente imunizados, a doença se manifesta de forma leve,
com menos de 50 vesículas. Nos indivíduos imunologicamente saudáveis, surgem
em torno de 200 a 400 vesículas (Heininger et al. 2006). Nos imunocomprometidos,
o número de lesões pode chegar ou ultrapassar 1.500 a 2.000, frequentemente com
base hemorrágica (Pereira &Ferreira 2005).
A extensão das complicações é dependente do estado imune do indivíduo e
de patologias de base, tais como lesões cutâneas crônicas, patologias pulmonares ou
terapia imunossupressora prévia. Embora seja geralmente considerada uma doença
leve na infância, pode ser grave em neonatos, adultos e indivíduos imunocomprometidos
(Preblud 1981). Tais indivíduos, especialmente os que apresentam alterações nas
células-T, têm risco elevado de disseminação do vírus para órgãos internos, como
pulmões, fígado, cérebro, coração e rins. Entretanto, indivíduos sadios também podem
cursar com tais complicações.
As complicações mais frequentes da doença são infecções bacterianas
secundárias, principalmente causadas por Streptococcus β-haemolyticus do grupo A
ou Staphylococcus aureus, geralmente comprometendo a pele e partes moles
6
(Bozzola et al. 2012). A doença estreptocócica do grupo A invasiva grave é definida
a partir do isolamento de Streptococcus pyogenes em sítios corporais normalmente
estéreis (sangue, líquor, líquido pleural, líquido peritoneal, líquido pericárdico, líquido
articular, tecido ósseo e líquido escrotal) em indivíduos não institucionalizados e
menores de 18 anos (Factor et al. 2005). A infecção pelo vírus varicela zoster está
fortemente associada com a doença estreptocócica invasiva do grupo A (Laupland et al.
2000, Factor et al. 2005, Tyrrell et al. 2005), sendo observado um risco de associação
58 vezes maior em alguns estudos (Laupland et al. 2000). Quando está presente a
associação, as manifestações da doença bacteriana têm início a partir do terceiro dia
da doença viral, com febre persistente, vômitos e edema localizado. Também podem
ocorrer dor e eritema local, letargia e irritabilidade (Vugia et al. 1996).
A ocorrência da varicela em adultos corresponde a 2% de todos os casos
da doença, porém seu curso é mais grave nessa população (Shirai et al. 1996,
Benjelloun et al. 2013). As complicações pulmonares causadas pelo VZV têm seu
pior prognóstico em adultos, por motivos não definidos. O risco de dano pulmonar é
25 vezes maior no adulto, quando comparado a crianças (Benjelloun et al. 2013). A
incidência de envolvimento pulmonar no adulto com varicela pode ultrapassar 50%, e
em 10% dos pacientes pode ser necessária intubação orotraqueal. A mortalidade pode
chegar a 25% nos indivíduos não tratados (Davis et al. 1997). No adulto tabagista, o
risco de dano pulmonar atinge 40%. Nessa população, a pneumonia é a complicação
mais frequente e mais grave. Em estudo francês, sua incidência é estimada entre
16 e 33% e a mortalidade atinge valores entre 20 e 50% (Benjelloun et al. 2013). A
maioria dos pacientes acometidos se encontram na segunda e terceira décadas de
vida, não havendo diferença entre os sexos. Condições de imunodepressão podem
predispor a doença, incluindo leucemia, linfomas malignos e corticoterapia prévias.
Constituem fatores de risco para o desenvolvimento de pneumonia pelo VZV: tabagismo,
idade avançada, doença pulmonar obstrutiva crônica e exantemas cutâneos graves
(Shirai et al. 1996, Lee et al. 2004). Os achados radiológicos são variados. Podem
ser observadas consolidações irregulares e difusas, nódulos pulmonares, derrame
pleural e micronódulos disseminados (Shirai et al. 1996). Os achados típicos
de pneumonia pelo VZV na tomografia de tórax de alta resolução são nódulos
pequenos na sua maioria, centrolobulares, circundados por infiltrado lobular
(“imagem em vidro fosco”), podendo coalescer em alguns casos (Taga et al.
2014). Os achados histopatológicos são compatíveis com acometimento intersticial:
espessamento intersticial decorrente de edema, congestão capilar e infiltração
inflamatória celular. Em alguns casos pode ocorrer hiperplasia de pneumócitos tipo 2
7
e desenvolvimento de exsudato proteico (Shirai et al. 1996). A pneumonia pelo VZV
cursa de forma pouco sintomática na maioria dos casos, mas em raras situações,
pode evoluir com o desenvolvimento de SARA (Lee et al. 2004).
As complicações neurológicas variam de ataxia cerebelar benigna a
manifestações neurológicas graves, como meningoencefalite, meningite ou vasculite.
As complicações neurológicas agudas são definidas como aquelas ocorridas no período
de até 4 semanas após a infecção pelo vírus varicela zoster. No caso da isquemia
cerebral relacionada ao vírus, pode ser considerado o período de até 6 meses da
infecção, de acordo com a imagem radiológica e após exclusão de outras etiologias
(Science et al. 2014). Em Ontario, Canadá, durante período de observação de 13 anos,
ataxia cerebelar aguda, encefalite e convulsões foram as complicações neurológicas
mais observadas. Entretanto, encefalite e encefalomielite disseminada aguda (ADEM)
foram as complicações que cursaram com o pior prognóstico (Science et al. 2014).
A varicela em gestantes apresenta baixa incidência, estimada em 1/1.000
gestações. Entretanto, tem seu curso mais grave nessa população. O risco de
desenvolver pneumonia pelo VZV não é maior nas gestantes, mas a doença
apresenta um curso muito grave (Charlier et al. 2014). A incidência de pneumonia
como complicação da varicela na gestação varia de 1/2.000 a 1/10.000 casos. Quando
surge no terceiro trimestre, evolui com pior prognóstico (Baljic et al. 2012).
A síndrome da varicela congênita é uma complicação possível em neonatos de
mães que tiveram infecção primária pelo vírus varicela zoster nas primeiras 20 semanas
de gestação, podendo ocorrer em até 28 semanas (Heininger et al. 2006, Arvin 2012).
As manifestações incluem: i) alterações cutâneas, tais como hipopigmentação,
cicatrizes e lesões bolhosas; ii) alterações nas extremidades, como membros
hipoplásicos, denervação e atrofia muscular, anormalidades articulares, ausência ou
malformação dos dedos; iii) oculares, como coriorretinite, microftalmia e anisocoria;
iv) lesões do sistema nervoso central, tais como encefalite intrauterina com atrofia
cortical, convulsões e retardo mental; v) anormalidades do trato urinário, como
hidronefrose ou hidroureter e vi) alterações do trato gastrointestinal, como dilatação
ou refluxo esofageano (Arvin 2012). Outra complicação é a varicela neonatal, que
ocorre quando a doença materna manifesta-se no período de 5 dias antes a 2 dias
após o parto, resultando em varicela grave no neonato em até 30% dos casos, por
contágio, sem que haja tempo para passagem de anticorpos maternos protetores em
quantidade suficiente. Cursa com lesões extensas e comprometimento visceral, com
letalidade elevada (Arvin 2012, Waldorf et al. 2013).
8
1.1.5 Diagnóstico
O diagnóstico da varicela é clínico e epidemiológico na grande maioria das
vezes. Entretanto, devemos considerar que a ocorrência da doença em indivíduos
previamente vacinados pode cursar com lesões menos características, em menor
número, mais transitórias e mais frequentemente maculo-papulares, ao invés do
exantema vesicular clássico (Leung et al. 2010).
Os testes laboratoriais também são recomendados para confirmação
diagnóstica em situações de surtos, na necessidade de se atribuir o diagnóstico da
doença à causa de eventual óbito, para determinar a susceptibilidade à doença e
para determinar se a cepa vacinal é responsável por algum possível evento adverso
originado pela vacina (http://www.cdc.gov/chickenpox/hcp/lab-tests.html#testing).
O método mais sensível para confirmar o diagnóstico de varicela, considerado
conveniente e preciso, é o uso da reação em cadeia da polimerase (PCR) para detecção
do VZV em vesículas, crostas e lesões maculo-papulares (Leung et al. 2010).
A sorologia IgM através do método ELISA é menos sensível que a PCR,
uma vez que resultados falso-negativos não são raros. Além disso, a sorologia IgM
positiva, mesmo quando sugestiva de infecção primária, não exclui reinfecção ou
reativação do vírus latente. A sorologia IgG positiva isoladamente não pode ser usada
para confirmação de caso da doença. Entretanto, a sorologia pareada na fase de
convalescença mostrando títulos de anticorpos quatro vezes maiores do que na fase
aguda, tem excelente especificidade para varicela, porém, menor sensibilidade do
que a PCR das lesões de pele para o diagnóstico da doença. Indivíduos com história
de vacinação ou história pregressa de varicela podem ter os títulos de IgG elevados já
na fase aguda, não chegando à elevação de quatro vezes na fase de convalescença
(http://www.cdc.gov/chickenpox/hcp/lab-tests.html#testing).
1.1.6
Controle da doença: histórico do desenvolvimento de vacinas contra
varicela
A vacina de vírus ativo contra varicela foi criada no Japão em 1974, por
Takahashi e colaboradores (Takahashi et al. 1974, Heininger et al. 2006, Arvin 2012,
Ozaki 2013). Foi desenvolvida na Universidade de Osaka e utilizada pela primeira vez
no Chukyo Hospital, em Nagoya, Japão, para prevenir a disseminação do vírus em
crianças hospitalizadas (Takahashi et al. 1974). O vírus varicela zoster foi isolado de
um paciente de três anos, de sobrenome Oka. O vírus foi submetido à atenuação pela
9
passagem seriada por células embrionárias pulmonares humanas, células embrionárias
de cobaios e células diploides humanas (Takahashi et al. 1974, Flatt et al. 2012, Ozaki
2013). A vacina de vírus vivo atenuado, a partir da cepa Oka, foi a primeira vacina
de herpesvírus humana licenciada para uso clínico em diversos países (Arvin 2012,
Flatt et al. 2012). Estudos foram realizados no Japão, Europa e Estados Unidos,
fornecendo dados de eficácia e segurança vacinais. Em 1984, a vacina foi aprovada
em muitos países da Europa para uso em crianças de alto risco. Em 1985, a cepa Oka
foi selecionada pela OMS como a mais desejável cepa de vacina de vírus vivo atenuado
contra varicela. Atualmente, todas as vacinas contra varicela usadas mundialmente
para imunizar aproximadamente 32 milhões de indivíduos por ano, possuem a cepa
Oka. No Japão, foi aprovada em setembro de 1986, sendo comercializada a partir de
março de 1987 (Ozaki 2013). Na Austrália, foi aprovada em 1999 e licenciada em
2005 (Ward et al. 2013). Foi aprovada no Canadá em 1998 e seu uso recomendado
em 1999 para indivíduos previamente saudáveis e susceptíveis maiores de um ano. A
vacinação contra varicela em Alberta, Canadá, iniciou-se em 2001, para crianças de
um ano e em 2002 para as crianças pré-escolares (Russell et al. 2013). Em Ontario,
a vacinação universal teve início em setembro de 2004 (Science et al. 2014).
As vacinas contra varicela disponíveis mundialmente possuem o vírus único
ou são combinadas com os vírus do sarampo, caxumba e rubéola, constituindo uma
vacina tetravalente (MMRV). As vacinas constituídas de vírus único são VARIVAX
(MerckSharpDohme, NJ, USA), VARILRIX (GlaxoSmithKline, Rixensart, Belgium) e
OKAVAX (Biken, Osaka, Japan). A vacina contra varicela de vírus único foi licenciada
em vários países para uso em crianças imunocompetentes maiores de 9 meses
(VARILRIX) ou maiores de 12 meses (VARIVAX e OKAVAX) (Ozaki 2013). A vacina
VARIVAX foi licenciada primeiramente nos Estados Unidos para uso clínico em 1995,
em dose única, para crianças maiores de 12 meses. Em 2006, foi recomendado o
uso em duas doses, pelo Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP,
CONITEC 21 MINISTÉRIO DA SAÚDE 2012). As vacinas constituídas de vírus
da varicela combinados aos do sarampo, caxumba e rubéola são a PROQUAD
(MerckSharpDohme), licenciada nos Estados Unidos em 2005 para uso em crianças
entre 12 meses e 12 anos e a PRIORIX-TETRA (GlaxoSmithKline), licenciada na
Alemanha e Austrália, no mesmo ano, desenvolvida para uso em crianças maiores de
12 meses. A vacina PROQUAD caracteriza-se por conter maior teor de vírus varicela zoster
do que a vacina de vírus único (Heininger et al. 2006, Flatt et al. 2012).
Os eventos adversos são na sua maioria fenômenos locais e transitórios
no sítio da injeção. A incidência de efeitos adversos foi de 3,4 por 10.000 doses da
10
vacina. Eventos neurológicos, como meningite asséptica e ataxia cerebelar foram
descritos em 30 dos 16.683 eventos adversos registrados. A meningoencefalite é
considerada um evento adverso raro (Flatt et al. 2012). Em alguns casos pode ocorrer
febre baixa e exantema leve. Entretanto, reações alérgicas relacionadas à gelatina,
usada como estabilizador, têm sido descritas (Ozaki 2013). Existe a possibilidade da
reativação do vírus vacinal causar herpes zoster, porém numa frequência mais
baixa do que a infecção pelo vírus selvagem. A falha vacinal é definida como
surgimento da doença causada por uma cepa não vacinal, após transcorridos
42 dias da vacinação (Flatt et al. 2012). O exantema relacionado ao vírus selvagem
ocorre em média 8 dias após a vacinação, enquanto o exantema relacionado ao vírus
vacinal surge em torno de 21 dias após a vacinação. O exantema de surgimento após
42 dias da vacinação (Breakthrough varicella) foi relacionado, na maioria dos casos,
ao vírus selvagem, e não apresentou gravidade clínica (Galea et al. 2008, Weinmann
et al. 2008). A doença é usualmente leve, de curta duração, com poucos sintomas
sistêmicos e cursa com menos de 50 lesões, em algumas situações, chega a cursar
com menos de 10 lesões (Lopez et al. 2008).
No Brasil, até 2013, as vacinas disponíveis para uso em situações especiais
e em clínicas privadas de vacinação, desde 2000, eram as vacinas de vírus único
(VARIVAX, VARILRIX e OKAVAX). A partir de 2013, a vacina tetravalente contendo os
vírus do sarampo, caxumba, rubéola e varicela passou a estar disponível em toda a
rede pública, através da sua inclusão no calendário básico de vacinação do Programa
Nacional de Imunizações (PNI) do Ministério da Saúde, contemplando crianças de
15 meses de idade (http://portalsaude.saude.gov.br/portalsaude/noticia/13083/162/
vacina-contra-catapora-passa-a-ser-ofertada-no-sus.html).
1.1.7
Países que adotaram o uso da vacina e dados de vigilância pré e
pós-vacinação
No Japão, não há dados acurados sobre a cobertura vacinal em crianças, uma
vez que a vacina não está incluída no programa de vacinações de rotina determinado
pela Lei de Vacinação Preventiva. Entretanto, para estimar a cobertura vacinal, levase em consideração a relação entre o número de vacinas vendidas e o número de
nascimentos no ano anterior. A taxa de cobertura vacinal foi estimada em 20% nos
primeiros 15 anos, com posterior aumento gradual. Em 2011 e 2012, variou em torno
de 50% (Ozaki 2013).
Na China, a vacina contra a varicela está disponível no setor privado de
saúde para crianças maiores de 12 meses desde 1998, em dose única. A partir de
11
dezembro de 2006, passou a ser doença de notificação compulsória em Beijing. Além
da vacina monovalente contra varicela licenciada em 1998 (Varilrix-GlaxoSmithKline),
outras duas vacinas estão disponíveis no país desde 2000, ambas produzidas na
China. Embora não possua programa expandido de imunizações, o país disponibiliza
a vacinação gratuitamente para o controle de surtos em escolas chinesas. Em Beijing,
foi verificado o aumento no número de casos registrados de varicela de 15.544 em
2007 para 18.256 em 2010, porém com uma incidência estável, de 1,0 a 1,1 casos
por 1.000 pessoas. Entretanto, verificou-se a redução na incidência da doença em
crianças na faixa etária de 1 a 4 anos, de 6,2 por 1.000 crianças em 2007 para 4,4 por
1.000 crianças em 2010. Nos indivíduos maiores de 20 anos, foi observado aumento
no número e proporção de casos, de 2.557 (16,5%) em 2007 para 4.277 (23,4%) em
2010. A cobertura vacinal aos 2 anos de idade aumentou de 62,4% em 2005 para
74,1% em 2010. Na faixa etária de 3 a 6 anos, foi de 80,4% em 2010 (Lu et al. 2013).
Os Estados Unidos foram o primeiro país a implementar a imunização de
rotina contra varicela (Streng et al. 2013).
A vacina foi licenciada em 1995 nos EUA, e desde julho de 1996 existe um
programa de vacinação universal contra a doença, recomendado pelo ACIP do Centers
for Disease Control and Prevention (CDC), para todas as crianças de 12 a 18 meses de
idade (Coplan et al. 2001, Lopez et al. 2008). Nos 5 anos anteriores à implementação
da vacinação contra a varicela, ocorriam nos Estados Unidos em torno de 4 milhões
de casos por ano da doença, resultando na média anual de 11.000 hospitalizações e
100 óbitos (Seward et al. 2002). Desde a introdução da vacinação contra varicela na
infância, o número de casos, admissões hospitalares e óbitos reduziram-se em mais
de 80% em crianças, com uma menor redução em adultos e neonatos, demonstrando
a proteção da vacina por efeitos indiretos (imunidade de rebanho) nessas faixas
etárias (Bricks et al. 2006, Heininger et al. 2006). No ano 2000, quando a cobertura
vacinal em crianças atingiu 74 a 84%, os casos de varicela reduziram em torno de 71
a 84%, em locais de vigilância ativa. Entre 1999 e 2001, a taxa de óbito por varicela foi
92% mais baixa na faixa etária entre 1 e 4 anos, quando comparada aos 5 anos que
precederam a implantação do programa de vacinação (1990-1994). Durante o mesmo
período, a taxa de mortalidade por varicela foi reduzida entre 74 e 89% em crianças
menores de um ano e indivíduos entre 5 e 49 anos. A equivalente queda na taxa de
óbito por varicela em adultos maiores de 50 anos foi de 16%. Em 2002, as admissões
hospitalares por varicela reduziram em 88% quando comparadas às taxas de 1994 e
1995 (Heininger et al. 2006). Em 2003, a cobertura vacinal na faixa etária de crianças
entre 19 e 35 meses foi de 85% (Streng et al. 2013). Em 2004, a cobertura vacinal em
12
crianças nesta mesma faixa etária atingiu 88% no país. Surtos foram registrados em
populações escolares vacinadas, porém em menores proporções do que na era prévacinal (Heininger et al. 2006). Nos Estados Unidos, a taxa de cobertura vacinal
em crianças foi de 90,4% em 2010. Durante os 15 anos de observação a partir
de 5 estudos transversais conduzidos na Califórnia, observou-se que a incidência
de varicela na faixa etária de 5 a 9 anos reduziu de 25,8 para 1,3 casos por
1.000 pessoas-ano, redução que também ocorreu nas faixas etárias de 10 a
14 anos e 15 a 19 anos. Além disso, as taxas de hospitalização por 100.000 pessoasano reduziram de 2,13 para 0,25 na população geral, correspondendo a um declínio
de aproximadamente 90% (Coplan et al. 2001, Baxter et al. 2014). Estudos de
efetividade da vacina demonstraram que a administração de uma dose foi capaz de
prevenir a doença de qualquer gravidade, em média, em 80 a 85%. A efetividade
da vacina em prevenir doença grave, com apenas uma dose, foi maior do que 95%
(Tugwell et al. 2004, Lopez et al. 2008).
Outros países também adotaram a vacinação contra varicela na rotina de
vacinação na infância: Uruguai, Catar, algumas regiões da Itália, Espanha, Israel, Taiwan,
Alemanha, Austrália, Canadá, Coréia do Sul, Nova Zelândia e Grécia (Quian et al.
2008, Flatt et al. 2012). Muitos países europeus recomendam a vacina apenas para
grupos específicos de risco: imunocomprometidos, profissionais da área da saúde,
adolescentes e adultos susceptíveis, como ocorre na Suíça (Heininger et al. 2006,
Peña-Rey et al. 2009, CONITEC 21 MINISTÉRIO DA SAÚDE 2012).
A Alemanha foi o primeiro país europeu a introduzir a vacinação contra varicela
no calendário de vacinação infantil de rotina. Em 2004, o German Advisory Committee
on Vaccinations (STIKO) passou a recomendar a vacinação em dose única para crianças
de 11 a 14 meses de idade, e a vacinação de resgate preconizada para crianças e
adolescentes susceptíveis, com duas doses para os maiores de 13 anos. Neste mesmo
ano, as vacinas disponíveis eram as monovalentes. Em 2006, foi disponibilizada na
Alemanha a vacina tetraviral, licenciada para uso em duas doses, em todos os grupos
etários. Em 2009, as autoridades em saúde alemãs passaram a recomendar a segunda
dose da vacina preferencialmente entre 15 e 23 meses de idade. Apesar das limitações,
uma vez que a varicela não era doença de notificação compulsória no país até março
de 2013, dados de vigilância alemães sugerem que o país tenha atingido, em 2009,
cobertura vacinal de 80% em crianças de 24 meses de idade (Streng et al. 2013).
A região da Sicília, Itália, introduziu a vacinação universal contra a varicela na
infância em 2003. Estudos verificaram rápido aumento nas taxas de cobertura vacinal,
de 40% em 2001 para 81% em 2010 (Amodio et al. 2014).
13
Na Espanha, a varicela é uma doença de notificação obrigatória desde 1997,
sendo necessária notificação semanal dos casos. Nesse mesmo ano, apenas os
indivíduos de alto risco eram vacinados (Peña-Rey et al. 2009). No período entre
1995 e 1998, verificou-se incidência anual de hospitalizações por varicela de 2,8 por
100.000 indivíduos. Um total de 58% das hospitalizações por varicela na Espanha
acometeram crianças de idade menor ou igual a 10 anos e 33% incluíram adultos entre
21 e 50 anos. A mortalidade neste período foi de 1,5 óbitos por ano nos referidos anos.
A taxa de mortalidade nos pacientes hospitalizados foi de 1,6 óbitos para cada 1.000
hospitalizações por varicela (Gil et al. 2002). A partir de 2005, algumas localidades
espanholas incluíram a vacina contra varicela no calendário vacinal para indivíduos entre
10 e 14 anos susceptíveis e em 2008, as demais localidades já haviam incorporado a
vacinação universal aos 15 meses de idade no programa de vacinação de rotina na
infância. Foi verificada a redução na incidência da doença desde 2005. Entretanto,
torna-se difícil avaliar o impacto da vacinação nesse período em função da carência
de informação quanto à cobertura vacinal, associada ao pico de incidência da doença
registrado em 2004 (Peña-Rey et al. 2009).
Na Austrália, as duas vacinas monovalentes foram registradas em 1999. Seu
uso clínico entrou em vigor após a introdução no Programa Nacional de Imunizações
para crianças de 18 meses em novembro de 2005, com a estratégia de resgate na
adolescência. A implementação da vacina no programa australiano causou impacto
na epidemiologia da doença, com significante redução das taxas de hospitalização
em indivíduos maiores de 40 anos. Nas crianças de 1 a 4 anos, as hospitalizações
reduziram de 34,1 por 100.000 na era pré-vacinal para 9,4 por 100.000, após quatro
anos e meio do início do programa (Ward et al. 2013).
Nos países em desenvolvimento, o elevado custo da saúde causado por
outras doenças costuma ser maior do que pela varicela. Portanto, a vacinação contra
esta doença e sua inserção em programas nacionais de imunização não têm sido
prioridade de alguns governos (Heininger et al. 2006).
O programa de vacinação contra varicela tem o potencial de mudar a sua
epidemiologia e a do herpes zoster (Heininger et al. 2006). Entre os países em
desenvolvimento, o Uruguai se destaca por apresentar uma política de imunizações
moderna e eficaz. A vacinação universal contra varicela foi introduzida em 1999,
visando à imunização de crianças uruguaias de 12 meses de idade. Em 2005, as
hospitalizações decorrentes da doença reduziram-se em 63% nas crianças menores
de 1 ano, 94% na faixa etária de 1 a 4 anos, 73% na faixa etária de 5 a 9 anos e 65%
nas crianças de 10 a 14 anos. Houve uma redução de 81% no total das hospitalizações
14
nos primeiros seis anos após a introdução da vacina no calendário de imunizações do
Uruguai (Quian et al. 2008).
No Brasil, a varicela não é uma doença de notificação compulsória (DNC) em
todos os estados (CONITEC 21 MINISTÉRIO DA SAÚDE 2012), embora os surtos
devam ser notificados às secretarias municipais e estaduais de saúde. Em situações
de surto, estes casos devem ser notificados e registrados através do módulo de
notificações de surto do Sistema Nacional de Agravos de Notificação (SINAN). Em 2010,
foram registrados 5.766 surtos e, em 2011, até a semana epidemiológica nº35 (28/08
a 03/09), ocorreram 1.423 surtos (INFORME TÉCNICO MINISTÉRIO DA SAÚDE SVS
PNI 2013). Em 1994, a notificação individual dos casos de varicela foi introduzida em
Santa Catarina. O município de Florianópolis é o único que contempla, desde 2002,
todas as crianças com até 2 anos de idade para vacinação contra varicela, com a vacina
monovalente em dose única. Após cinco anos do início da vacinação em Florianópolis,
verificou-se a redução da incidência de varicela na capital, em comparação com o
interior do estado, na faixa etária de 1 a 4 anos (Kupek et al. 2009).
A vacina contra varicela está disponível no Brasil desde 2000 nos Centros
de Referência para Imunobiológicos Especiais (CRIEs) para indivíduos susceptíveis
em situação de pré-exposição, indivíduos sem história de varicela e com maior risco
de desenvolver doença grave e ou complicações associadas. É também utilizada
em situações de pós-exposição, para indivíduos imunocompetentes susceptíveis e
comunicantes intra-hospitalares de casos de varicela. Desde 2002, a vacina consta
no Calendário de Vacinação dos Povos Indígenas (CONITEC 21 MINISTÉRIO DA
SAÚDE 2012). A partir de julho de 2013, a varicela passou a ser agravo de notificação
compulsória no Estado do Rio de Janeiro (DOERJ 16/07/13).
Como relatado acima, em setembro de 2013, o Ministério da Saúde passou a
oferecer a vacina contra varicela em toda a rede pública, após sua inclusão no calendário
básico do Programa Nacional de Imunizações (PNI). É oferecida universalmente a
vacina tetraviral (sarampo, caxumba, rubéola e varicela), já presente no PNI, sendo
destinada à imunização de crianças de 15 meses de idade (INFORME TÉCNICO
MINISTÉRIO DA SAÚDE SVS PNI 2013).
1.2 Justificativa
Em 2012, uma parceria de desenvolvimento produtivo (PDP) no âmbito do
Ministério da Saúde, envolvendo a indústria farmacêutica GlaxoSmithkline (GSK)
15
possibilitou a produção, no Instituto Nacional de Tecnologia de Imunobiológicos
(BioManguinhos), da Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), da vacina tetraviral, contra
sarampo, caxumba, rubéola e varicela. Desta forma, iniciou-se, em setembro de 2013,
no Brasil, a vacinação universal contra a varicela, através do Programa Nacional de
Imunizações. Considerando-se que: i) a eficácia da vacina contra a varicela varia
entre 70 e 90%; e ii) muitos anos após a vacinação pode ocorrer a reativação do VZV
vacinal latente, que se manifesta como herpes zoster em pessoas que representam
potenciais fontes de infecção e manutenção da transmissão, existe uma possibilidade
de mudança do perfil epidemiológico da varicela associada à vacinação universal de
crianças, com o deslocamento da transmissão para adolescentes e adultos, população
que apresenta maior risco de doença grave. Além disso, tem sido relatado que a
infecção natural (e talvez repetida) pelo VZV selvagem é capaz de reforçar a imunidade
(efeito booster) contra este vírus, prevenindo a reativação e consequentemente o
herpes zoster (Reynolds et al. 2008). Assim, tem sido sugerido que com a redução da
circulação de VZV selvagem, seria formado um pool de adultos não protegidos contra
o herpes zoster, o que levaria a um aumento da incidência desta doença anos após o
início da vacinação (Ferguson et al. 1996, Brisson et al. 2002).
Esta potencial mudança no perfil epidemiológico da varicela ocasionada pela
vacinação, aponta para a necessidade de um diagnóstico de situação, que sirva como
parâmetro para comparações no período pós-vacinal.
16
2
OBJETIVOS
2.1 Objetivo Geral
• Descrever padrões de mortalidade e morbidade hospitalar associados ao
VZV, no período pré-vacinal no Brasil, que possam servir de parâmetros
para avaliação do impacto da vacina no período pós-vacinal.
2.2 Objetivos Específicos
• Descrever a frequência, a distribuição temporal e a sazonalidade dos
óbitos e hospitalizações associadas ao VZV no período pré-vacinal.
• Descrever a distribuição geográfica dos óbitos e hospitalizações associadas
ao VZV no período pré-vacinal.
• Caracterizar a distribuição por faixa etária dos óbitos e hospitalizações
associadas ao VZV no período pré-vacinal.
• Descrever aspectos clínicos e epidemiológicos das crianças hospitalizadas
por varicela em um centro de referência em pediatria do Rio de Janeiro,
Instituto Fernandes Figueira (IFF/Fiocruz), no período de janeiro de 1997
a dezembro de 2013.
17
3
MATERIAL E MÉTODOS
Foram realizados dois estudos com dados secundários. O primeiro estudo
utilizou dados obtidos no Departamento de Informática do SUS (DataSUS). As
informações referentes às hospitalizações foram obtidas no período entre 2008 e
2013, e as informações sobre os óbitos, entre 1996 e 2011. O segundo, um estudo
de série de casos de varicela e herpes zoster com e sem complicações, de crianças
hospitalizadas em um centro de referência em pediatria na cidade do Rio de Janeiro,
Instituto Fernandes Figueira (IFF/Fiocruz), no período entre janeiro de 1997 e dezembro
de 2013.
3.1 Estudo com Dados Secundários do DataSUS
A fonte de dados utilizada foi o DataSUS (http://www2.datasus.gov.br/
DATASUS/index.php?area=02). Foram acessadas a sessão Morbidade Hospitalar
do SUS em Informações Epidemiológicas e Morbidade e a sessão Mortalidade em
Estatísticas Vitais. O levantamento do número de hospitalizações por varicela e herpes
zoster foi realizado no período de 2008 a 2013, e o levantamento do número de óbitos
por varicela foi realizado no período de 1996 a 2011. Taxas de mortalidade específica
e de hospitalização associadas ao VZV foram calculadas e comparadas com relação
à região e período. A distribuição geográfica e temporal dos óbitos e hospitalizações
foi descrita, assim como a distribuição dos casos por faixa etária. A avaliação das
variáveis foi realizada, considerando, sem qualquer alteração ou recodificação, o banco
de dados de hospitalizações e de mortalidade. O banco de dados de hospitalizações é
composto pelas seguintes variáveis: região e unidade federativa em que está estabelecida
a unidade hospitalar, faixa etária (menores de 1 ano, 1 a 4 anos, 5 a 9 anos, 10 a 14 anos,
15 a 19 anos, 20 a 24 anos, 25 a 29 anos, 30 a 34 anos, 35 a 39 anos, 40 a 49 anos, 50
a 54 anos, 55 a 59 anos, 60 a 64 anos, 65 a 69 anos, 70 a 74 anos, 75 a 79 anos,
80 anos ou maiores, idade ignorada) e ano e mês de processamento da internação.
O banco de dados de mortalidade é composto pelas seguintes variáveis: regiões do
Brasil e unidades da federação da localidade de residência do óbito, ano do óbito
e faixa etária (menores de 24 horas de vida, menores de 7 dias, 8 dias a 1 mês,
2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses,10 meses,
11 meses, menores de 1 ano, 1 a 4 anos, 5 a 9 anos, 10 a 14 anos,15 a 19 anos, 20 a 29
anos, 30 a 39 anos, 40 a 49 anos, 50 a 59 anos, 60 a 69 anos, 70 a 79 anos, 80 anos
ou maiores, idade ignorada). Os dados foram analisados com o software SPSS
versão 16.0. Médias mensais e anuais de óbitos e hospitalizações foram calculadas,
18
com o objetivo de se caracterizar a sazonalidade da doença. A distribuição dos casos
por município, assim como diferentes taxas de mortalidade, nas diferentes regiões
brasileiras, são apresentadas em mapas construídos com o software TabWin.
3.2 Série de Casos de Varicela e Herpes zoster com e sem
Complicações
As fontes de dados utilizados foram os prontuários médicos de 167 das
175 crianças hospitalizadas com varicela e herpes zoster no Instituto Fernandes
Figueira-Fiocruz (IFF), no período de 1997 a 2013. Foi definido como caso todas as
crianças internadas com varicela e herpes zoster no período em questão. Foi elaborado
questionário para coleta de dados dos prontuários (instrumento de coleta do Anexo A),
constando: município de residência, idade, comorbidades associadas (coinfecção
pelo vírus HIV, doenças hematológicas, Diabetes mellitus, neuropatias, pneumopatias,
anomalias congênitas, presença de Síndrome metabólica), uso de medicações prévias
(antibióticos, corticoides, imunossupressores, anti-inflamatórios não esteroidais, ácido
acetil salicílico), sintomas da doença (febre, exantema, tosse, cefaleia, hiporexia,
adinamia, dificuldade de alimentação, desidratação), complicações (cutâneas: abscesso,
celulite ou impetigo; neurológicas: meningoencefalite, meningite, convulsões, ataxia
cerebelar, vasculite; hemorrágicas: lesões púrpuro-petequiais, epistaxe, hematúria,
sangramento gastrointestinal; renais: síndrome nefrítica, síndrome nefrótica, síndrome
hemolítico-urêmica; outras: artrite viral, miocardite, pericardite, pancreatite, orquite,
conjuntivite, hepatite, pneumonia, Síndrome de Reye, sepse), tratamento instituído (uso
de aciclovir, duração do tratamento e dose), desfecho (alta hospitalar, transferência ou
óbito) e tempo de internação. Foi observado se o paciente foi contactante de caso índice
e se houve internação em centro de tratamento intensivo. Foram analisados exames
laboratoriais de amostras de sangue coletadas evolutivamente durante a internação.
Foram analisados: hematócrito, hemoglobina, plaquetas, leucograma, transaminase
glutâmico-oxalacética (TGO), transaminase glutâmico-pirúvica (TGP), fosfatase alcalina
(FA), gamaglutamiltransferase (ɣGT), eletrólitos, glicose, uréia, creatinina, albumina,
tempo de atividade da protrombina (TAP), tempo de tromboplastina parcial ativada
(PTT). Foram analisados exames de urina para avaliação de elementos anormais e
exame liquórico, para avaliação de complicações neurológicas. Foi elaborado banco de
dados utilizando-se a ferramenta FORMSUS, posteriormente analisado com o software
SPSS versão 16.0. As frequências das variáveis categóricas e as médias e desviospadrão das variáveis contínuas são apresentadas.
19
4
RESULTADOS
4.1 Estudo com Dados Secundários do DataSUS
O número total de hospitalizações associadas ao VZV no Brasil foi de
62.246, no período entre 2008 e 2013. Observa-se uma variação mensal de 464 a
1.465 hospitalizações neste período, em todas as faixas etárias (Figura 4.1).
Figura 4.1: Distribuição mensal das hospitalizações pelo vírus varicela zoster no Brasil,
na população total, 2008 a 2013.
O número de hospitalizações associadas ao VZV por faixa etária no período
prévio à introdução da vacina tetraviral no Brasil, de 2008 a 2013, pode ser observado
na Figura 4.2. Foram registradas 8.507 hospitalizações na faixa etária de menores
de um ano, 17.088 hospitalizações na faixa etária de 1 a 4 anos e 5.151 em maiores
de 80 anos. Nota-se que a maior parte das hospitalizações ocorre até os 9 anos de
idade, com pico na faixa etária de 1 a 4 anos. O número de hospitalizações volta a se
elevar após os 55 anos, com novo pico após os 80 anos, possivelmente associados à
reativação do VZV. A distribuição apresenta uma tendência bimodal.
20
Figura 4.2: Distribuição das hospitalizações pelo vírus varicela zoster no Brasil por
faixa etária, 2008 a 2013.
Assumindo-se que abaixo de 4 anos de idade a grande maioria das hospitalizações
associadas ao VZV representa casos de varicela e que acima dos 65 anos a grande
maioria representa casos de reativação (herpes zoster), foi elaborado o gráfico da
Figura 4.3. Nele são apresentados os números de hospitalizações associadas ao
VZV, sendo a varicela em duas faixas etárias pediátricas e o herpes zoster em três
faixas etárias de idosos.
Figura 4.3: Distribuição das hospitalizações pelo vírus varicela zoster no Brasil
em diferentes faixas etárias de crianças (menores de 1 ano, 1 a 4 anos) e
idosos (65 a 69 anos, 70 a 74 anos e 75 a 80 anos), 1998 a 2013.
As Figuras 4.4 a 4.8 apresentam as médias mensais e respectivos desviospadrão do número de hospitalizações por varicela, no período de 2008 a 2013, em
21
cinco faixas etárias: menores de 1 ano, 1 a 4 anos, 65 a 69 anos, 70 a 74 anos e 75 a
79 anos. De acordo com as Figuras 4.4 e 4.5, podemos observar médias mensais mais
baixas em fevereiro e março, atingindo médias mais elevadas em outubro e novembro,
chegando a 100 e 300 hospitalizações mensais nas faixas etárias de menores de um
ano e de 1 a 4 anos, respectivamente, nestes meses. As Figuras podem demonstrar a
sazonalidade das hospitalizações por varicela nas faixas etárias citadas.
Figura 4.4: Distribuição das hospitalizações pelo vírus varicela zoster no Brasil, em
crianças menores de 1 ano, 2008 a 2013.
Figura 4.5: Distribuição das hospitalizações pelo vírus varicela zoster no Brasil, em
crianças de 1 a 4 anos, 2008 a 2013.
Diferindo do que ocorre com as crianças, não se observa sazonalidade nas
hospitalizações por VZV em adultos, no período de 2008 a 2013. As médias mensais
são semelhantes em todos os meses, uma vez que as hospitalizações nestas faixas
22
etárias são predominantemente por herpes zoster, sugerindo reativação do VZV,
e não através de transmissão sazonal, como podemos observar nas Figuras 4.6,
4.7 e 4.8.
Figura 4.6: Distribuição das hospitalizações pelo vírus varicela zoster no Brasil, em
idosos de 65 a 69 anos, 2008 a 2013.
Figura 4.7: Distribuição das hospitalizações pelo vírus varicela zoster no Brasil, em
idosos de 70 a 74 anos, 2008 a 2013.
23
Figura 4.8: Distribuição das hospitalizações pelo vírus varicela zoster no Brasil, em
idosos de 75 a 79 anos, 2008 a 2013.
A sazonalidade das hospitalizações associadas ao VZV pode ser observada
também na Figura 4.9, que apresenta a distribuição mensal entre 2008 e 2013, total e
em duas faixas etárias: 1 a 4 anos e maiores de 80 anos. Observa-se a ocorrência de
picos em determinados meses e comportamento sazonal. Há registros de mais de 1.400
hospitalizações em determinados meses. A sazonalidade na faixa de 1 a 4 anos segue
a sazonalidade do total. Entretanto, em maiores de 80 anos, a distribuição mensal é
homogênea, sem evidência de sazonalidade.
Figura 4.9: Distribuição mensal das hospitalizações pelo vírus varicela zoster em
menores de 1 ano, maiores de 80 anos e na população total, Brasil, 2008 a 2013.
24
O mapa da Figura 4.10 demonstra a distribuição das hospitalizações por
municípios. A maioria dos municípios registrou até 10 hospitalizações de menores de
14 anos nos anos de 2008 e 2012.
Figura 4.10: Distribuição geográfica das hospitalizações pelo vírus varicela zoster em
menores de 14 anos no Brasil, 2008 e 2012.
O levantamento dos óbitos por varicela identificou 2.334 registros no período
entre 1996 e 2011. Destes, 19,28% (n=450) ocorreram em menores de um ano, 35,99%
(n=840) em crianças de 1 a 4 anos, 11,70% (n=273) em crianças de 5 a 9 anos e
33,03% (n=771) em maiores de 9 anos de idade (Figura 4.11).
Figura 4.11: Distribuição proporcional dos óbitos por varicela por
faixa etária no Brasil, 1996 a 2011.
25
Com relação às regiões brasileiras, os óbitos apresentaram a seguinte
distribuição: 10,5% (n=245) ocorreram na região sul, 45,2% (n=1.055) na região
sudeste, 10,2% (n=237) na região centro-oeste, 12,2% (n=284) na região norte e
22% (n=513) na região nordeste, como pode ser observado na Figura 4.12.
Figura 4.12: Distribuição dos óbitos por varicela no Brasil por regiões, em
número absoluto, 1996 a 2011.
A Figura 4.13 apresenta a distribuição anual dos óbitos por varicela no Brasil,
na população total, em número absoluto, por regiões, de 1996 a 2011. Podemos
observar o maior número de óbitos na região sudeste, em todos os anos. O menor
número foi registrado na região centro-oeste.
Figura 4.13: Distribuição anual dos óbitos por varicela por regiões do Brasil,
população total, 1996 a 2011.
26
A distribuição anual dos óbitos por varicela nas diferentes regiões, em número
absoluto, nas crianças menores de 1 ano e na faixa etária de 1 a 4 anos pode ser
observada nas Figuras 4.14 e 4.15. Nas crianças menores de 1 ano, nota-se que a
grande maioria dos óbitos ocorre após 4 meses de idade (Figura 4.16).
Figura 4.14: Distribuição anual dos óbitos por varicela por regiões do Brasil, em
menores de 1 ano, 1996 a 2011.
Figura 4.15: Distribuição anual dos óbitos por varicela por regiões do Brasil, em
crianças de 1 a 4 anos, 1996 a 2011.
27
Figura 4.16: Distribuição dos óbitos por varicela no Brasil nas diferentes faixas etárias de
menores de 1 ano, 1996 a 2011.
As Figuras 4.17 e 4.18 apresentam as taxas de mortalidade específica por varicela
nas faixas etárias das crianças menores de 1 ano e na faixa etária de 1 a 4 anos, nas
diferentes regiões do Brasil, no período entre 1996 e 2011. Nas crianças menores de 1 ano,
as taxas de mortalidade por varicela variam, nas diferentes regiões do Brasil, de 0 a
3,2/100.000/ano, sendo maiores na região centro-oeste e menores na região sul. Em
alguns anos, há picos na taxa de mortalidade pela doença, que superam 3/100.000
crianças. As taxas de mortalidade observadas no sudeste são mais elevadas do que
as do Brasil, como pode ser observado na Figura 4.17.
Figura 4.17: Taxas de mortalidade específica por varicela em menores de 1 ano no Brasil,
por regiões, 1996 a 2011.
28
Na faixa etária de 1 a 4 anos, as taxas de mortalidade por varicela variam de
0 a 1,64/100.000/ano, sendo maiores na região centro-oeste e menores na região
nordeste. As taxas de mortalidade pela doença no sudeste também são mais elevadas
do que no Brasil, conforme mostra a Figura 4.18.
Figura 4.18: Taxas de mortalidade específica por varicela em crianças de 1 a 4 anos,
no Brasil, por regiões, 1996 a 2011.
Observa-se que as taxas de mortalidade anuais médias por varicela no Brasil
são 0,88/100.000 em crianças menores de 1 ano e 0,40 em /100.000 em crianças com
idade entre 1 e 4 anos.
O mapa apresentado na Figura 4.19 demonstra os municípios brasileiros que
registraram ao menos um óbito por varicela em menores de 14 anos, no período de
1996 a 2011.
Figura 4.19: Distribuição dos óbitos por varicela no Brasil por município, em
menores de 14 anos, 1996 a 2011.
29
4.2 Estudo de Série de Casos de Varicela e Herpes zoster com e
sem Complicações
Foram estudados 167 (95,43%) dos 175 casos de varicela com complicação,
hospitalizados no Instituto Fernandes Figueira, entre 1997 e 2013. Não foram obtidos
os prontuários de 8 pacientes. A média ±desvio-padrão de idade dos pacientes foi de
39,4±36,1 meses para o sexo feminino e 38,8±34,7 meses para o sexo masculino.
As idades variaram entre 10 dias e 13 anos. A distribuição por faixa etária foi de
5 recém-nascidos com até 2 meses (3%), 29 lactentes com idade entre 3 e 11 meses
(17,4%), 44 lactentes com idade entre 12 e 24 meses (26,3%), 50 pré-escolares com
idade entre 25 e 60 meses (29,9%) e 39 escolares com idade entre 5 e 13 anos
(23,4%), como pode ser observado na Figura 4.20. Entre os pacientes, 81 (48,5%)
eram meninas e 86 (51,5%) eram meninos.
Figura 4.20: Distribuição das hospitalizações pelo vírus varicela zoster por faixa etária no
Instituto Fernandes Figueira, 1997 a 2013.
Observou-se que 5 pacientes (3%) tiveram o diagnóstico de herpes zoster,
enquanto 162 (97%) apresentaram o quadro de varicela.
A distribuição dos casos por mês demonstra que, embora as crianças sejam
hospitalizadas por varicela em todos os meses do ano, 81% (n=136) dos casos foram
admitidos entre julho e novembro (Figura 4.21).
30
Figura 4.21: Distribuição mensal das hospitalizações pelo vírus varicela zoster no
Instituto Fernandes Figueira, 1997 a 2013.
A distribuição anual demonstra alguns anos com picos no número de
hospitalizações por varicela no IFF, como 1999 e 2006, anos em que houve 26 e
25 internações pela doença, respectivamente (Figura 4.22).
Figura 4.22: Distribuição anual das hospitalizações pelo vírus varicela zoster no
Instituto Fernandes Figueira, 1997 a 2013.
31
Dos casos de internação decorrente de infecção pelo VZV, pode-se
observar que 59 casos (35,3%) foram contactantes secundários conhecidos de
casos índice de varicela. Com relação às manifestações clínicas, em 140 crianças
hospitalizadas (83,8%), febre foi o sinal mais relatado à admissão hospitalar. Entre
os 167 casos, 16 (9,6%) necessitaram ser transferidos para a Unidade de Terapia
Intensiva Pediátrica da unidade hospitalar, tendo ocorrido um (0,9%) óbito em uma
criança de 11 meses, com quadro inicial de celulite complicado com pneumonia e
sepse. O tempo médio de duração das hospitalizações foi de 8,5 dias, variando de 1 a
62 dias. O tempo médio de duração das hospitalizações na Unidade de Terapia Intensiva
Pediátrica (UTI) foi de 7,1 dias, variando de 0 a 14 dias. A letalidade da doença na
população estudada foi de 0,6%. A Tabela 4.1 apresenta aspectos demográficos, clínicos
e frequência do uso das principais medicações utilizadas durante as hospitalizações.
Tabela 4.1: Distribuição demográfica, características clínicas e frequência do uso de
medicações prévias às hospitalizações dos casos de infecção pelo vírus varicela zoster no
Instituto Fernandes Figueira, 1997 a 2013
Aspectos demográficos
Masculino
Feminino
Sexo n (%)
86 (51,5%)
81 (48,5%)
Idade em meses (média± DP)
38,8±34,7
39,4± 36,1
Aspectos clínicos
n
%
162
97
5
3
Febre à admissão
140
83,3
Contactantes conhecidos
59
35,3
Varicela
Herpes zoster
Frequência do uso de medicações
n
%
Aciclovir
52
31,1
Antibioticoterapia
56
33,5
A frequência do uso contínuo de corticosteroides previamente à internação foi
de 11 (6,6%). Destes, 8 eram de uso sistêmico, 2 eram de uso inalatório e 1 de uso
tópico. Das crianças internadas, 6 (3,6%) faziam uso de medicação imunossupressora
antes da hospitalização. Entre os pacientes hospitalizados, 14(8,4%) tinham infecção
32
pelo HIV, tendo recebido aciclovir venoso e evoluído favoravelmente, obtendo alta
hospitalar. Três pacientes (21,4%) com HIV apresentaram herpes zoster e 11 (78,6%)
cursaram com varicela. Em sete pacientes, havia informação sobre contagem de
linfócitos CD4, que era superior a 350 em cinco pacientes. Os dados relativos às
condições prévias à internação hospitalar podem ser observados na Tabela 4.2.
Tabela 4.2: Condições clínicas prévias à internação das crianças internadas pelo vírus
varicela zoster no Instituto Fernandes Figueira, 1997 a 2013
Frequência do uso prévio de medicações
n
%
Corticosteroide
11
6,6
Imunossupressor
6
3,6
n
(%)
Varicela
11
78,6
Herpes zoster
3
21,4
Associação com HIV
Entre as crianças internadas, 56 (33,5%) fizeram uso de antibioticoterapia
por via oral ou venosa. A frequência de uso do aciclovir foi de 52 (31,1%) crianças.
A Tabela 4.3 apresenta dados relativos à evolução hospitalar das internações por
varicela e herpes zoster no IFF, entre 1997 e 2013.
Tabela 4.3: Evolução hospitalar das crianças internadas pelo vírus varicela zoster internadas
no Instituto Fernandes Figueira, entre 1997 e 2013
Tempo de hospitalização dos pacientes (média em dias)
Tempo de Internação
8,5 dias (1-62 dias)
Tempo na UTI
7,1 dias (0-14 dias)
Necessidade de internação em UTI n (%)
Internação na UTI
16 (9,6%)
Desfecho n (%)
Óbitos
1 (0,6%)
Altas
166 (99,4%)
Exame complementar na complicação neurológica n (%)
Complicação neurológica
16 (9,6%)
Avaliação LCR
7 (43,8%)
Alteração presente
2 (28,6%)
33
A causa mais frequente de internação foi infecção cutânea de partes moles,
observada em 69 crianças (41,3%). Destas, 56 infecções foram celulites, 13 foram
abscessos e 9 crianças apresentaram ambas as condições. A frequência das manifestações
neurológicas foi de 16 casos (9,6%). Durante a internação, 16 crianças (9,6%) cursaram
com pneumonia, 3 crianças (1,8%) com SARA (Síndrome da Angústia Respiratória Aguda)
e 12 crianças (7,2%) apresentaram quadro de sepse. Entre os 16 pacientes que cursaram
com manifestações neurológicas, 7 (43,8%) foram submetidos à punção lombar para
avaliação liquórica e 2 (28,6%) apresentaram alterações no líquor. Os achados no exame
do liquórico do paciente 4, foram: aspecto límpido e incolor, 920 células/mm3, com 70%
de polimorfonucleares e 30% de mononucleares, dosagem de proteínas maior de
1 g/dl e Glicose de 20 mg/dl. O LCR do paciente 83 evidenciou: aspecto xantocrômico,
10 células/mm3, com 100% de mononucleares, dosagem de proteínas normal (0,3 g/dl) e
Glicose de 64 mg/dl. Os dois pacientes apresentaram tomografias computadorizadas do
crânio normais, e o paciente 83 cursou com alterações na condução nas regiões posteriores
do crânio ao eletroencefalograma. Ambos tiveram evolução clínica satisfatória. A Tabela 4.4
demonstra a distribuição das complicações, por faixa etária, dos casos de infecção pelo VZV
das crianças internadas no IFF, no período entre 1997 e 2013. Os resultados dos exames
laboratoriais realizados nos pacientes durante o período de internação, valores máximos,
mínimos, médias e desvios-padrão, podem ser observados na Tabela 4.5.
Tabela 4.4: Complicações dos casos de infecção pelo vírus varicela zoster em crianças
hospitalizadas no Instituto Fernandes Figueira, 1997 a 2013
Complicações
Abscesso
Cutâneas
Celulite
Impetigo
Encefalite
Cerebrite
Ataxia
Neurológicas
Convulsão
Meningite
Oftalmoplegia
Pneumonia
Pulmonares
SARA
Endocardite
Cardiológicas
Miopericardite
S. Nefrítica
Geniturinárias
Orquiepididimite
Hematológicas Lesões purpuropetequiais
Hepatite
Artrite
Otite
Sepse
a)
0-2 m
-
Miosite; b)Fasciíte necrotizante
34
Faixa etária (meses)
3-11 m 12-24 m 25-60 m +60 m
2
5
4
2
6
19
26
5
a
ab
5
7
2
1
1
1
3
1
1
2
3
2
1
1
5
5
6
1
2
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1
1
1
2
5
4
1
Tabela 4.5: Exames laboratoriais realizados nas crianças hospitalizadas durante o período
de internação no Instituto Fernandes Figueira, 1997 a 2013
Exame
Hct (%)
Hb (g/dl)
Plaq (/mm3 )
Leuco (/mm3)
PCR (mg/dl)
Glicose (mg/dl)
Ureia (mg/dl)
Creatinina (mg/dl)
Albumina (g/dl)
TGO (U/l)
TGP (U/l)
FA (U/l)
GamaGT (U/l)
TAP (%)
PTT (seg)
Lactato (mmol/l)
Na (mEq/l)
K (mEq/l)
Mg (mEq/l)
Ca (mg/dl)
Cl (mEq/l)
P (mg/dl)
máx
mín
máx
mín
máx
mín
máx
mín
máx
mín
máx
mín
máx
mín
máx
mín
máx
mín
máx
mín
máx
mín
máx
mín
máx
mín
máx
mín
máx
mín
máx
mín
máx
mín
máx
mín
máx
mín
máx
mín
máx
mín
máx
n
157
45
153
44
149
37
155
41
111
31
104
16
101
15
136
21
90
11
94
19
67
16
82
15
65
13
23
7
23
7
20
4
124
28
125
28
69
3
91
17
77
17
49
Mín
17,7
8,2
5,7
5,6
18.000
25.000
2.900
1.100
0,5
0,5
62
31
8
4
0,1
0,07
1,7
1,6
13
10
5
11
79
117
5
12
31
81
13
0
0,5
0,5
117
100
3,2
2
0,8
1,6
2,3
3,8
78
90
1,6
Máx
51,2
36,1
25,2
12,3
831.000
484.000
44.770
188.000
44
15
951
130
133
67
2,3
1,03
5,11
3,7
388
101
836
208
2003
716
1244
817
100
81
125
58
2,5
0,9
146
139
5,6
4,8
3,2
2
19,1
7,8
118
108
9,6
Média±DP
32±5
27,9±5,4
10,6±2,2
9,2±1,62
283.047±152.324,4
181.027±113.441,5
14.304,7±7.898,3
15.018,1±28.693,1
7,07±7,5
4,2±4,4
120,8±120,2
81,2±20,9
24,9±17,7
17,2±15,9
0,5±0,32
0,41±0,21
3,54±0,61
2,42±0,67
51,8±50,1
35±23,3
59,1±109,2
38,9±46,8
442,2±254,3
379,5±184,4
76,9±163,4
168,1±281,4
78±21,3
54,1±26,7
53,1±26,5
33,1±21,1
1,2±0,5
0,73±0,17
134,4±4,3
128,8±8,1
4,3±0,6
3,7±0,7
1,9±0,4
1,8±0,2
8,2±2,4
4,9±1,3
103,9±6,5
99,7±4,9
4,3±1,4
mín
2
1,9
4,2
3,1±1,7
35
5
DISCUSSÃO
5.1 Estudo com Dados Secundários do DataSUS
O presente estudo demonstrou, durante o período pré-vacinal, que as taxas
de mortalidade específicas por varicela oscilam de 0 a 3,2/100.000/ano nas diferentes
regiões brasileiras. Foram observados 540 óbitos em crianças menores de um ano
durante o período estudado, cerca de 20% do total de óbitos. Entretanto, a vacina
contra varicela no Programa Nacional de Imunizações no Brasil é aplicada em crianças
de 15 meses de idade. Este fato leva a crer que apesar do esforço para imunizarem-se
todas as crianças a partir desta idade com a vacina tetraviral, as crianças de 12 meses
não são contempladas com a vacinação. Desta forma, a doença não seria prevenível
nesta faixa etária. Ainda são observados casos de varicela complicados, e mesmo
óbitos, em crianças com idade inferior a 15 meses, apesar da imunidade de rebanho.
Os óbitos ocorrem na sua grande maioria após os 4 meses de idade no primeiro
ano de vida, possivelmente por fatores de proteção materna ainda presentes nos
primeiros meses de vida. É interessante notar que em alguns países que praticam a
vacinação universal contra varicela, administra-se a vacina mais precocemente, aos
12 meses de idade, como nos EUA, Canadá, Japão, China e Uruguai (Quian et al.
2008, Marin et al. 2010, Lu et al. 2013, Ozaki 2013, Russell et al. 2013).
Embora o maior número de óbitos ocorra na faixa etária de 1 a 4 anos (em
torno de 36% do total de óbitos), a taxa de mortalidade é maior na faixa etária dos
menores de 1 ano. Estas taxas superiores em crianças com idade inferior a 1 ano nos
permitem inferir que o risco de uma criança vir a falecer com varicela é o dobro, caso
ela tenha menos de um ano de idade, quando comparada a crianças de 1 a 4 anos.
Este pode ser considerado mais um motivo para afirmarmos que muitos óbitos não
podem ser evitados com a vacinação tetraviral fornecida aos 15 meses de idade.
Por que aos 15 meses de idade? De acordo com fontes de comunicação
pessoal, na ocasião da introdução da vacina tríplice viral no PNI, havia uma dificuldade
da GSK na produção em larga escala de duas doses da vacina monovalente contra
a varicela. Houve ainda necessidade de desvincular as vacinas, a tríplice viral da
vacina contra a varicela, necessidade esta imposta por recomendação do CDC. O
objetivo era minimizar o risco de desenvolver crises convulsivas, uma vez que estudo
norteamericano verificou associação da vacina tetraviral com tais complicações, quando
a vacina tetraviral era administrada em crianças abaixo de 2 anos. Verificou-se ainda
que a eficácia vacinal da vacina contra caxumba variava entre 70 e 75%, e não atingia
95% de proteção como previamente citado. Além disso, foi verificado que durante o
36
segundo reforço da vacina tríplice viral entre 4 e 5 anos, a cobertura vacinal era baixa,
uma vez que é mais difícil levar um pré-escolar para vacinar quando comparado a um
lactente. Desta forma, ficou definida a idade de 15 meses para imunização infantil com
a vacina contra varicela, para as crianças que já haviam sido imunizadas com a tríplice
viral aos 12 meses. Abaixo dessa faixa etária, a população infantil seria protegida pela
imunidade de rebanho (Comunicação pessoal de Reinaldo de Menezes Martins).
A região que apresentou a maior taxa de mortalidade em menores de um
ano foi a região centro-oeste, e a menor taxa de mortalidade foi observada na região
sul. Na faixa etária de 1 a 4 anos, as taxas foram maiores na região centro-oeste e
menores na região nordeste.
Com relação às hospitalizações pelo vírus varicela zoster, foram registradas
durante o período entre 2008 e 2013, 8.507 casos em menores de 1 ano e 5.151
em maiores de 80 anos, com uma variação mensal de 464 a 1.465 hospitalizações
por mês neste período. As hospitalizações adquiriram um caráter sazonal nas faixas
etárias mais jovens, com picos de setembro a dezembro, fato que não foi observado
nas faixas etárias mais elevadas, em que as médias mensais das hospitalizações se
mantiveram constantes. Este comportamento pode ser considerado a linha de base
das hospitalizações pelo vírus varicela zoster.
Observaremos, a partir de 2013, um aumento na coorte de crianças imunizadas,
que será progressivo ao longo dos anos, até que as crianças de hoje se tornem adultos
imunizados. Isto levará à redução da circulação do VZV entre as crianças imunizadas,
o que beneficiará as crianças menores de 1 ano através da chamada imunidade de
rebanho, como descrito por Streng et al (2013). Deve ser levado em consideração,
porém, que a potencial reativação do vírus em adultos representa uma possibilidade
de repositório constante, em longo prazo, da circulação viral. Neste caso, crianças
com idade inferior a 15 meses estarão susceptíveis a infecção. É difícil imaginar,
portanto, que a varicela seja passível de eliminação entre a população infantil em uma
comunidade que adota a vacinação universal.
Embora tenha sido observada a redução significativa do número de casos e
de hospitalizações pela doença em países que adotaram a vacinação universal contra
varicela, como os EUA, nota-se que, em longo prazo, surtos podem continuar a ocorrer.
Apesar de as estimativas de eficácia vacinal variarem entre 80 e 90% com uma dose da
vacina, a varicela em crianças vacinadas continuou ocorrendo sob a forma de múltiplos
surtos em torno de 2000, após 5 anos de implementação do programa de vacinação
universal norte-americano contra a varicela. Por esta razão, foi recomendada pelo
37
ACIP nos EUA, a segunda dose da vacina, administrada entre 4 e 6 anos de idade
a partir de 2006 (Baxter et al. 2014). Uma possível explicação para a permanente
ocorrência de surtos em creches e escolas acometendo crianças vacinadas, seria
considerar uma falha vacinal primária, uma vez que dados demonstram que 15 a
20% das crianças vacinadas não respondem imunologicamente após uma dose da
vacina. É possível que uma dose da vacina não consiga fornecer estímulo imunológico
suficiente para garantir uma resposta da memória celular de longa duração. Desta
forma, muitos pacientes não soroconvertem e desenvolvem varicela não modificada
(geralmente forma leve) ou perdem rapidamente anticorpos detectáveis e desenvolvem
infecções muito modificadas, a chamada breakthrough varicela (Gershon et al. 2008,
Behrman et al. 2013). Consequências da falência imunológica são potencialmente
sérias devido à transmissão contínua do VZV “selvagem” e o acúmulo de adultos
jovens susceptíveis à doença, como resultado da falência primária ao longo dos anos
(Gershon et al. 2008). Por este motivo, tem sido discutida a necessidade de uma
segunda dose da vacina contra varicela em alguns países (Prymula et al. 2014).
Tem sido proposto que em localidades com baixa cobertura vacinal, casos de
varicela “selvagem” continuem a ocorrer, fornecendo boosters à população vacinada,
aumentando assim, artificialmente, a “efetividade da vacina” (Brunell et al. 1988).
Por outro lado, a efetividade da vacina pode ser menor caso não haja circulação
do vírus selvagem atuando como booster. Em população que apresenta elevada
cobertura vacinal, a imunidade de alguns indivíduos pode declinar decorrente da falta
de exposição natural à doença (FDA 1995).
Segundo Goldman et al. 2013, dados de sistema de vigilância epidemiológica
da varicela e herpes zoster demonstram um aumento significativo da incidência de
herpes zoster ao longo dos anos que seguiram após a implementação do programa de
vacinação universal contra a varicela nos EUA, concomitante ao declínio na incidência
da varicela. O pico de eficácia da vacina contra varicela atingiu 96% após o quarto ano
do programa, chamado pelos autores de “período de lua de mel”. Argumenta-se que
o impacto positivo na incidência do herpes zoster anularia totalmente os benefícios
da vacinação. Esse aumento estaria relacionado à baixa circulação do VZV em uma
população vacinada. A circulação do VZV “selvagem” seria fundamental atuando como
booster, aumentando a resposta imune ao VZV e prevenindo sua reativação a partir
do sistema nervoso. Os autores argumentam ainda que a vacina progressivamente
teria sua efetividade reduzida, uma vez que cerca de 20% dos vacinados apresentam a
chamada breakthrough varicela, o que estaria motivando a necessidade de uma segunda
dose da vacina. A imunidade de longa duração conferida pela vacina em 20 anos, segundo
38
estudo japonês, é também questionada, uma vez que no Japão não há programa
de vacinação financiado pelo governo, sendo apenas 20% das crianças japonesas
imunizadas. Desta forma, a incidência natural da varicela permanece elevada,
funcionando como booster imunológico para os vacinados, quando eles são expostos
a crianças com a doença (Goldman et al. 2013).
Apesar da existência dos programas de vacinação em vários países ricos e
em desenvolvimento, permanece a questão a ser discutida: vacinar ou não vacinar
as crianças contra varicela? Os autores que são contrários à vacinação argumentam
que a varicela é uma doença geralmente benigna, acometendo pré-escolares e
escolares, que se tornarão adultos já tendo experimentado o contato com o VZV,
levando consigo imunidade duradoura, uma vez que a reexposição protege contra a
reativação viral. É considerado ainda que a vacinação universal das crianças levaria
a um comprometimento da imunidade, fornecendo 70 a 90% de proteção. Além disso,
existe a preocupação por parte dos autores contrários à vacinação, com o aumento da
morbidade relacionada ao herpes zoster. Questionam-se também os efeitos adversos
da vacina, o custo com a vacinação adicional para as crianças e a necessidade de
vacinação contra o herpes zoster para os adultos, no intuito de compensar os limitados
benefícios associados à redução da varicela (Yih et al. 2005, Goldman et al. 2013).
Os autores favoráveis à vacinação defendem que as taxas de incidência da varicela
reduziram de forma impactante após a vacinação universal, enquanto as taxas de
incidência de herpes zoster se mantiveram constantes, em populações de crianças e
adultos. Além disso, defendem que a exposição ao VZV reforça a imunidade contra o
herpes zoster, acreditando que o vírus “selvagem” é mais apontado na reativação viral
do que o vírus vacinal (Jumaan et al. 2005, Mullooly et al. 2005, Baxter et al. 2013).
Diferente do que ocorre nos EUA, a varicela no Brasil não pode ser considerada
uma doença benigna, uma vez que é responsável por uma média de 155 óbitos por
ano, ocorrendo praticamente um óbito a cada dois dias pela doença, gerando uma
média de 34 hospitalizações por dia. Quando observamos a população de crianças
na faixa etária de 1 a 4 anos, verificamos uma média de 9 hospitalizações por dia pela
doença. Esse cenário nos leva a crer que a varicela, em países em desenvolvimento,
sobreposta a fatores como pobreza, desnutrição e carência no acesso ao sistema
de saúde, cursa frequentemente com necessidade de hospitalização, podendo levar
ao óbito. Além disso, deve-se levar em consideração ainda os custos indiretos pela
doença, como ausência no trabalho até a completa convalescença dos adultos
39
doentes ou dias perdidos de trabalho dos parentes e cuidadores. Segundo Valentim
et al. 2008, a estimativa do custo médio de dia de trabalho perdido de uma mãe com
um filho menor de 15 anos com varicela foi de R$ 15,65 em 2004. Além disso,
o custo em reais por paciente hospitalizado com varicela variou de R$ 353,59
em menores de 1 ano a R$ 585,88 nos maiores de 65 anos. Estudo realizado na
cidade de Taubaté, São Paulo, avaliou antecedentes de varicela em crianças menores
de 5 anos matriculadas em creches. Verificou-se que o absenteísmo materno no
trabalho atingiu 53,1% quando seus filhos apresentavam a doença (Valentim et al.
2008). Desta forma, a vacinação universal contra a varicela das crianças no Brasil
está plenamente justificada.
Durante 14 anos a vacinação contra varicela esteve presente em clínicas
particulares de vacinação, sendo largamente utilizada pela população das classes
média e alta no Brasil. A cobertura vacinal possivelmente atingia mais de 80% em
crianças que frequentavam creches e escolas particulares. Entretanto, havia circulação
de VZV “selvagem” neste período, o que expunha a população vacinada, no Brasil,
a boosters que impediam a perda da imunidade após a vacinação. Interroga-se até
que ponto as crianças vacinadas poderiam estar sendo beneficiadas, neste período.
A partir do início da vacinação universal, no Brasil, como pode evoluir a efetividade da
vacina?
As respostas a estas questões virão dos dados de vigilância epidemiológica
da varicela. Como a varicela não era, até julho de 2013, uma doença de notificação
compulsória, a única maneira de monitorar sua morbidade é através das hospitalizações
e óbitos. Neste sentido, a geração de uma linha de base é fundamental, reconhecendo-se
ainda as potenciais diferenças regionais.
Como discutido, é preciso monitorar também a morbidade associada ao
herpes zoster. A metodologia aqui empregada não permite distinguir, no quesito
hospitalizações, a varicela do herpes zoster. Entretanto, é razoável admitir que as
hospitalizações ocorridas em menores de 9 anos e aquelas registradas em maiores
de 40 anos são associadas, na maior parte dos casos, à varicela e ao herpes zoster,
respectivamente. O presente estudo demonstra que a frequência de hospitalizações
por herpes zoster oscila entre 4.378, 5.084 e 5.151 casos por mês no Brasil nas faixas
de 60-69, 70-79 e maiores de 80 anos. Esta poderia ser, portanto, considerada uma
linha de base para comparações no período pós-vacinal.
40
5.2 Estudo de Série de Casos de Varicela e Herpes zoster com e sem
Complicações
O estudo de série de casos hospitalizados no IFF revela que a maioria das
crianças internadas por varicela, no período estudado, tinha entre 25 e 60 meses de
idade, faixa etária em que ocorre a maioria das hospitalizações por varicela no Brasil e
no mundo. A distribuição mensal das hospitalizações por mês indica que o período do
ano em que ocorreu a maioria das hospitalizações no IFF foi entre julho e novembro,
coincidindo com a sazonalidade das hospitalizações por VZV no Brasil, na faixa etária
de 1 a 4 anos, em que há elevação do número de hospitalizações em agosto, atingindo
um pico em novembro. Com relação à distribuição anual das hospitalizações, ocorreu
um pico em 1999, traduzindo o panorama da doença no Brasil.
Entre os pacientes internados, 35,3% das crianças apresentavam história de
contato com casos índice de varicela. Esse fato é de grande importância epidemiológica
e assistencial, uma vez que casos secundários a contactantes domiciliares tendem a
ser mais graves do que os casos índice da doença (Heininger et al. 2006). A taxa de
ataque para contatos domiciliares ainda não infectados expostos à varicela varia de
65 a 90% (Lopez et al. 2008, Arvin 2012).
Grande parte das hospitalizações esteve associada à infecção de partes
moles (41,3%), principalmente estreptococcias e estafilococcias, que necessitaram
de antibioticoterapia venosa (Carvalho et al. 1999). Uma criança apresentou fasciíte
necrotizante, permanecendo 6 dias internada na UTI e 42 dias de internação hospitalar,
evoluindo com desfecho favorável. Chama a atenção o fato de que essas complicações
são responsáveis pelo aumento da morbidade em crianças previamente hígidas
(Arvin 2012). Existem algumas hipóteses para justificar o motivo pelo qual a varicela
aumenta o risco de desenvolvimento de infecções estreptocócicas invasivas: i) as
lesões da varicela ocasionariam um desarranjo da barreira cutânea, favorecendo a
infecção; ii) o VZV seria responsável por alterações do sistema imune; e iii) redução
da imunidade humoral. Febre foi relatada em 83,8% (n=140) das crianças. É um
sinal de extrema importância quando observado cronologicamente, uma vez que
a persistência de febre após o terceiro dia de doença indica critério para doença
estreptocócica invasiva (Laupland et al. 1996, Vugia et al. 1996). No presente estudo,
não foi possível fazer esta correlação.
Em relação às manifestações neurológicas, foram observados 16 casos (9,6%).
As crianças hospitalizadas cursaram com as seguintes complicações neurológicas:
41
i) encefalite; ii) cerebrite; iii) ataxia de marcha; iv) convulsão; v) meningite; e
vi) oftalmoplegia. As manifestações neurológicas mais observadas foram: i) ataxia de
marcha; ii) convulsão; e iii) oftalmoplegia.
Entre as crianças hospitalizadas, 11 (6,6%) faziam uso de corticoide prolongado
previamente à internação e 6 (3,6%) usavam medicação imununossupressora. Das
8 crianças que faziam uso de corticoide sistêmico, apenas uma cursou com quadro
de celulite, e entre as 6 que usavam medicação imunossupressora, uma apresentou
infecção bacteriana secundária. Apesar das evidências favoráveis ao uso prolongado
do corticoide sistêmico como fator de risco para varicela complicada (Arvin 2012,
Bricks et al. 2006), o presente estudo não foi capaz de demonstrar tal afirmativa. No
estudo, 31,1% dos pacientes foram tratados com aciclovir. Os pacientes infectados
pelo HIV, assim como os demais pacientes portadores de quadros de imunossupressão
de variadas etiologias, recém-nascidos de mães com varicela adquirida 5 dias antes
e 2 dias depois do parto e pacientes com quadros complicados, têm indicação de
tratamento com aciclovir nas infecções pelo VZV (Heininger et al. 2006).
42
6
CONCLUSÕES
• As taxas de mortalidade específica por varicela variaram nos diferentes
anos, apresentando picos em determinados anos.
•
As taxas de mortalidade específica por varicela em menores de 1 ano são
o dobro daquelas observadas entre 1 e 4 anos, embora o número absoluto
seja maior nesta última faixa etária.
• As taxas de mortalidade específica por varicela maiores em crianças
menores de um ano indicam que uma criança menor de um ano, quando
acometida pela doença, tem duas vezes o risco de morrer de varicela,
quando comparada a crianças da faixa etária de 1 a 4 anos.
• As taxas de mortalidade específica por varicela são maiores nas regiões
centro-oeste e sudeste.
• As hospitalizações têm uma distribuição bimodal, com picos em menores
de 9 anos e maiores de 80 anos.
• Há um padrão sazonal nas hospitalizações por varicela em crianças, com
maiores médias mensais de setembro a novembro. Este padrão não foi
observado em adultos, o que pode estar relacionado a um padrão não
sazonal de reativação do VZV, associado ao herpes zoster.
• As principais causas de hospitalizações por varicela e herpes zoster em
hospital de referência pediátrica no Rio de Janeiro, Brasil, são as infecções
cutâneas de partes moles, incluindo celulite, impetigo, abscessos cutâneos,
miosite e fasciíte necrotizante.
• Pelo fato de ser a varicela uma doença que mata um indivíduo a cada
dois dias no Brasil, e ser uma doença que tem seu pior prognóstico em
países em desenvolvimento, concluímos que a vacinação universal contra
a varicela no Brasil está plenamente justificada.
• Faz-se necessário o acompanhamento epidemiológico dos casos de
breakthrough varicela e de herpes zoster, que possivelmente ocorrerão,
com mais frequência, nos próximos anos.
• Será importante discutir a inclusão de uma segunda dose da vacina contra
a varicela no Programa Nacional de Imunizações no Brasil, assim como a
redução da idade pera administração da vacina tetraviral.
43
7
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49
8
ANEXOS
A - INSTRUMENTO DE COLETA DO ESTUDO SÉRIE DE CASOS
DE VARICELA COM COMPLICAÇÕES.
B - PARECER CONSUBSTANCIADO DO CEP.
50
ANEXO A - INSTRUMENTO DE COLETA DO ESTUDO SÉRIE DE
CASOS DE VARICELA COM COMPLICAÇÕES
Identificação:
Contactante:
Prontuário:
Iniciais:
DN:
Nome da mãe:
Bairro:
□ Sim
□ Não
Quadro Clínico:
Data de início dos primeiros sintomas: ___/___/_____
Sintomas:
□ Dificuldade de alimentação
□ Adinamia
□ Desidratação
□ Outros
□ Febre
□ Exantema
□ Tosse
□ Cefaleia
□ Hiporexia
Início do exantema: __/__/__
Comorbidades associadas:
□ HIV
□ Doença hematológica
□ DM
□ Neuropatia
□ Anomalia congênita
□ Síndrome Metabólica
□ Pneumopatia
□ Outros
Medicações usadas antes da internação:
□ ATB
□ Imunossupressores
□ AINE
□ AAS
□ Outras
Corticoide
□ Tópico
□ Inalatório
□ Sistêmico
Evolução hospitalar:
Data de IH: ___/___/_____
UTI
□ Sim
□ Não
Tratamento
Aciclovir:
□ Não
Complicações:
□ Sim
Complicações
□ Outros:
Internação na UTI: ___/___/_____
Alta da UTI: ___/___/_____
Dose do Aciclovir:
□ 80mg/kg 4 doses 5 dias
□ 30 mg/kg 3 doses 7 dias
□ 1,5g/m2/dia 7 dias
Início:___/___/____
51
Término:___/___/_____
Complicações:
Cutâneas
□ Abscesso
□ Celulite
□ Impetigo
Neurológicas
□ Meningoencefalite
□ Meningite
□ Convulsões
□ Ataxia cerebelar
□ Vasculite
Hemorrágicas
□ Lesões purpuro-petequiais
□ Sangramento gastrointestinal
□ Epistaxe
□ Hematúria
Renais
□ .Nefrítica
□ S.Nefrótica
□ S.Hemolítico-urêmica
Outras
□ Pancreatite
□ Orquite
□ Conjuntivite
□ Hepatite
□ Pneumonia
□ Artrite viral
□ Miocardite
□ Pericardite
□ S. de Reye
Saída:
Data:
□ Alta ___/___/____
□ Transferência ___/___/_____
□ Óbito ___/___/_____
LABORATÓRIO
HEMATÓCRITO
HEMOGLOBINA
PLAQUETAS
LEUCOGRAMA
TGO
TGP
GLICOSE
URÉIA
CREATININA
ALBUMINA
TAP
PTT
EAS
LCR
DATA 1
DATA 2
52
DATA 3
ANEXO B - PARECER CONSUBSTANCIADO DO CEP
FUNDAÇÃO OSWALDO CRUZ FIOCRUZ/IOC
PARECER CONSUBSTANCIADO DO CEP
DADOS DO PROJETO DE PESQUISA
Título da Pesquisa: Óbitos e hospitalizações associados à infecção pelo vírus varicela-zoster no período
anterior à introdução da vacina tetraviral no Programa Nacional de Imunizações no
Brasil
Pesquisador: Filipe Anibal Carvalho Costa
Área Temática:
Versão: 5
CAAE: 27704214.3.0000.5248
Instituição Proponente: Fundação Oswaldo Cruz - FIOCRUZ/IOC
Patrocinador Principal: Financiamento Próprio
DADOS DO PARECER
Número do Parecer: 835.143
Data da Relatoria: 14/10/2014
Apresentação do Projeto:
Emenda submetida para inclusão do Instituto Fernandes Figueira como Instituição coparticipante. Estudo
principal aprovado sob número 699.747, datado de 26 de junho de 2014.
Objetivo da Pesquisa:
Emenda submetida para inclusão do Instituto Fernandes Figueira como Instituição coparticipante. Estudo
principal aprovado sob número 699.747 datado de 26 de junho de 2014.
Avaliação dos Riscos e Benefícios:
Emenda submetida para inclusão do Instituto Fernandes Figueira como Instituição coparticipante. Estudo
principal aprovado sob número 699.747 datado de 26 de junho de 2014.
Comentários e Considerações sobre a Pesquisa:
Emenda submetida para inclusão do Instituto Fernandes Figueira como Instituição coparticipante. Estudo
principal aprovado sob número 699.747 datado de 26 de junho de 2014.
Considerações sobre os Termos de apresentação obrigatória:
Emenda submetida para inclusão do Instituto Fernandes Figueira como Instituição coparticipante. Estudo
principal aprovado sob número 699.747 datado de 26 de junho de 2014.
Endereço: Av. Brasil 4036, Sala 705 (Campus Expansão)
Bairro: Manguinhos
CEP: 21.040-360
UF: RJ
Município: RIO DE JANEIRO
Fax: (21)2561-4815
Telefone: (21)3882-9011
E-mail: [email protected]
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FUNDAÇÃO OSWALDO CRUZ FIOCRUZ/IOC
Continuação do Parecer: 835.143
Recomendações:
Sem recomendação.
Conclusões ou Pendências e Lista de Inadequações:
Diante do exposto, o Comitê de Ética em Pesquisa do Instituto Oswaldo Cruz (CEP FIOCRUZ/IOC), em sua
198a Reunião Ordinária, realizada em 14.10.2014, de acordo com as atribuições definidas na Resolução
CNS 466/12, manifesta-se pela aprovação da emenda proposta
Situação do Parecer:
Aprovado
Necessita Apreciação da CONEP:
Não
Considerações Finais a critério do CEP:
Apresentar relatórios parciais (anuais) e relatório final do projeto de pesquisa é responsabilidade indelegável
do pesquisador principal.
Qualquer modificação ou emenda ao projeto de pesquisa em pauta deve ser submetida à apreciação do
CEP Fiocruz/IOC.
RIO DE JANEIRO, 17 de Outubro de 2014
Assinado por:
Maria Regina Reis Amendoeira
(Coordenador)
Endereço: Av. Brasil 4036, Sala 705 (Campus Expansão)
Bairro: Manguinhos
CEP: 21.040-360
UF: RJ
Município: RIO DE JANEIRO
Fax: (21)2561-4815
Telefone: (21)3882-9011
E-mail: [email protected]
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