Química Farmacêutica

Química
Farmacêutica
Custódia Fonseca
2º Semestre, 2005/2006
1
Programa
Introdução: definições, classificação de fármacos, formulação
dos medicamentos
Descoberta e desenvolvimento de novos fármacos;
z
z
z
Percurso dos fármacos no corpo humano
z
z
z
z
z
z
z
z
z
z
z
z
Vias de administração
Distribuição do fármaco: barreiras internas e externas
Metabolismo
Eliminação
Pro-fármacos
Neurotransmissores como alvo
z
z
Design de fármacos
Sistema nervoso simpático
Sistema nervoso parassimpático
Agentes anti-microbianos e antibióticos
Agentes anti-fúngicos
Quimioterapia antiviral
Aspirina e analgésicos e seus semelhantes
Esteróides
2
Bibliografia
z
G. L. Patrick, “An Introduction to Medicinal Chemistry”, 2nd Edition, Oxford
University Press, Oxford, 2001
z
J. Saunders, “Top Drugs, Top Synthetic Route”, Oxford Science Publications,
Oxford, 2000
z
T. Nogrady e D. F. Weaver; “Medicinal Chemistry, A Molecular and Biochemical
Approach”, 3rd Edition, Oxford University Press, 2005.
z
H. Lüllmann et al, “Color Atlas of Pharmacology”, Thieme, Stuttgart, 2000
z
C. R. Ganellin and S.M. Roberts, “Medicinal Chemistry” 2nd Edition,Academic
Press, London, 1993
z
R. B. Silverman, “Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action”,
Academic Press, London, 1992
3
Avaliação
z
50% Apresentação oral de uma monografia;
z
50% Frequência;
z
Para ser admitido a exame é necessário ter nota
positiva (superior ou igual a 10) na apresentação
oral;
z
Nota final no exame = 70% nota do exame + 30%
da apresentação oral.
4
Qual o objectivo do estudo
destes tópicos?
z
Conhecimentos úteis para uma futura
carreira na indústria farmacêutica, aos vários
níveis:
z
Produção (síntese e análise de compostos)
z
Controle de qualidade
z
Marketing e comercialização de medicamentos
5
Definições
z
Química Farmacêutica: É a ciência que procura descobrir e desenvolver
(design) novos químicos que possam ser úteis como medicamentos.
z
Pode envolver a síntese, estudo da relação entre a estrutura e actividade
biológica podendo elucidar a interacção entre o composto e o sítio alvo.
z
Utiliza conhecimentos de química, bioquímica, biologia celular e farmacologia.
z
Medicamento: conjunto de substâncias nem todas fisiologicamente activas,
reunidas pelo farmacêutico sob forma estabelecida e que administrado ao doente
que pode curá-lo ou pelo menos minorar-lhe o sofrimento.
As substâncias
fisiologicamente activas que entram na constituição dos medicamentos designamse por substância, ou droga (medicinais), ou fármaco ou principio activo.
6
O fármaco
torna-se medicamento
após a formulação adequada (i.e. a
forma de dosagem)
z
Existem:
z
Formas de dosagem de aplicação oral, ocular e
nasal
z
Formas de dosagem de aplicação parenteral (via
parentérica; injectáveis), pulmonar, rectal ou
vaginal e cutânea.
7
Formulação do medicamento
(ex: comprimido)
z
Principio activo
z
Diluente: dextroxe, celulose ou lactose
z
Ligante: gelatina, amido, alginato de sódio
z
Lubrificante: óleo vegetal, glicol de polietileno
z
Agente molhante: detergente
z
Desintegrante: amido, ácido alginico
z
Corante e adoçante
8
Classificação dos medicamentos
z
Por
efeito
farmacológico:
Ex:
analgésicos;
anti-psicóticos;
anti-
hipertensivos; antiasmáticos; antibióticos, etc.
z
Por estrutura química: têm em comum a mesma estrutura; ex: penicilinas,
barbitúricos, opiáceos, esteróides, catecolaminas, etc.
z
Por sitio alvo: são compostos que atingem o mesmo sistema no corpo,
usualmente envolvem um mensageiro químico; ex: anti-histaminico,
colinergico, etc.
z
Por sitio de acção: são agrupados de acordo com enzima ou receptor com
o qual interagem.
9
Descoberta
Fármacos
z
e
Desenvolvimento
de
Introdução
z
Antes do Século XX a medicina consistia em ervas e poções. A partir do meio do sec
XIX houve esforços no sentido de isolar e purificar os compostos.
Apareceu
a
indústria farmacêutica.
z
A passa a haver um esforço no sentido de sintetizar os princípios activos isolados e
inclusivé melhorá-los.
z
Existe um método pela qual se desenvolve e descobre um fármaco mas continua a
haver uma componente importante de tentativas e erros envolvidos no processo.
z
O mecanismo de actuação do fármaco a nível molecular é pouco conhecido e a
pesquisa dos fármacos centra-se no composto condutor, que é o principio activo
isolado na natureza.
z
Na investigação recente dado o avanço do conhecimento de como o corpo funciona a
nível molecular e celular, é possível identificar o possível alvo e depois desenhar o
fármaco que vai interagir com ele. A investigação é agora orientada pelo alvo.
10
Passos do processo da descoberta e desenvolvimento de um
fármaco
1.
Escolha da doença
2.
Escolha do alvo do fármaco
3.
Identificar os bioensaios
4.
Encontrar o composto condutor
5.
Isolar e identificar o composto condutor se necessário
6.
Determinar a sua estrutura
7.
Identificar a relação entre a actividade e a estrutura (SARs)
8.
Identificar o farmacoforo
9.
Melhorar as interacções com o alvo
10.
Melhorar as propriedades farmacocinéticas
11.
Estudo do metabolismo do farmaco
12.
Fármaco é patenteado
13.
Testes de toxicidade
14.
Processo de design e manufacturarão
15.
Ensaios clínicos
16.
Mercado do medicamento
17.
Fazer dinheiro
11
Escolha da doença
z
A indústria farmacêutica concentra-se na procura de um novo
fármaco ou em melhorar os já existentes;
z
Os projectos de investigação tendem
a ser direccionados a
fármacos utilizados no 1º Mundo, uma vez que é aí que se
centra o poder económico;
z
As doenças mais em voga são: enxaquecas, depressões,
úlceras, obesidade, gripe, cancro e doenças cardiovasculares.
Actualmente a malária também é uma doença alvo de
investigação devido ao turismo para sítios exóticos.
12
Escolha do alvo do fármaco
z
Definir se o alvo é um enzima, ou ácido nucleico ou um receptor e
depois desenhar uma molécula para o receptor ou o inibidor para a
proteína.
z
Exemplo do Prozac (fluoxetina) inibe a remoção da
serotonina. Esta descoberta foi feita ao acaso.
13
Descoberta dos sítios alvos das drogas
z
No passado, a descoberta dos sítios alvos era feita depois da acção do
fármaco. A sua descoberta dependia da descoberta do fármaco primeiro. Hoje
em dia isto não acontece;
Ex1: Enzimas descobertas recentemente como as caspases, tornaram-se alvo.
Caspases são responsáveis pela hidrólise de proteínas (envolvidas na
reparação e regulação do ciclo celular) celulares e têm um a papel importante
na inflamação e na morte das células. Agentes que promovem a actividade
destas enzimas podem ser importantes no tratamento do cancro, doenças
autoimunes e infecções virais. Agentes que as inibem são importantes nas
doenças degenerativas e após enfartes.
Ex2: Escolher o alvo especifico para a espécie: Ex: parede celular nas bactérias
(penicilina); flagelo no protozoário que causa a doença do sono; enzimas são
estruturalmente diferentes no homem e nos micróbios.
14
Identificar os bioensaios
z
Escolher o melhor teste: deve ser simples, rápido e permite tirar
conclusões, dado que elevado número de compostos vão ser
analisados.
z
Os testes podem ser
z
in vitro (células isoladas, tecidos, enzimas ou receptores) ou
z
in vivo (em animais).
15
Testes in vivo
z
Há que induzir a doença no animal de modo produzir sintomas
observáveis. Esse animal é depois tratado com o fármaco em estudo
com o objectivo de aliviar os sintomas;
z
Nos animais transgénicos usados nestes testes parte dos seus genes
são substituídos por genes humanos. São normalmente ratos. Estes
ganham a capacidade de sintetizar o receptor ou o enzima ou
alternativamente pode tornar-se susceptível a uma doença particular
(ex: cancro do mama). Os fármacos são então testados.
16
Desvantagens dos testes in vivo:
1.
É lento e causa sofrimento do animal;
2.
Problemas de farmacocinética
3.
Os resultados obtidos podem ser enganadores e
difíceis de racionalizar;
4.
Resultados diferentes podem ser observados em
diferentes animais; exemplo ester metil penicilina
que são hidrolisados no rato produzindo penicilina
activa mas não são hidrolisados no coelho nem no
cão ou homem.
17
Testes in vitro
z
São usados tecidos específicos, células ou enzimas.
z
Inibidores de enzimas são testados em soluções da enzima;
z
Fármacos são testados em tecidos isolados que expressam na sua
superfície o receptor. Ex: broncodilatores são testados no músculo liso
traqueal para ver se há contracção;
z
A afinidade dos receptores ao fármaco pode ser feita fazendo a
marcação radioactiva do fármaco.
z
Gene que codifica o enzima ou receptor é clonado e depois expresso
em células de levedura ou de Escherichia Coli ou em células tumorais.
Ex foi protease do HIV.
18
Validade dos testes
z
Por vezes é clara e inequívoca;
z
Como testar um psicofarmaco?
Usando o seu receptor em
testes in vitro e depois esperar que o farmaco funcione nos
teste clínicos.
z
A robótica e a mini monitorização dos testes in vitro tem
permitido testar um grande número de compostos. É um método
de pesquisa rápida (HTS). O efeito monitorizado pode ser
crescimento das células, reacção catalisada por uma enzima
que causa uma mudança de cor, deslocamento de ligandos
radioactivos dos receptores.
19
Uso do RMN
z
Pequenas moléculas têm um tempo de relaxamento longo
enquanto as grandes moléculas como as proteínas têm um
tempo de relaxamento pequeno;
z
Procedimento envolve primeiro fazer o RMN do fármaco, depois
a proteína é adicionada e faz o espectro novamente de tal modo
que os sinais da proteína não é detectado. Se o fármaco não se
ligar à proteína então o seu RMN é detectado. Se o fármaco se
ligar à proteína não é possível detecta-lo.
20
Vantagens no uso de RMN
1.
É possível pesquisar muitas (~1000) moléculas por dia;
2.
Detecta ligações muito fracas; o que permite depois o
melhoramento da molécula de modo a obter ligações mais
fortes;
3.
É complementar ao método de pesquisa rápida (HTS);
4.
A pesquisa pode ser feita numa proteína nova sem sabermos
qual a sua função.
…
Desvantagem: é o facto de ser necessário quantidades de
proteína superior a 200 mg.
21
Descoberta do composto condutor
É o composto que tem a actividade farmacológica desejada.
…
Existem várias formas de o descobrir:
1.
Por pesquisa na natureza
2.
Medicina tradicional
3.
Por pesquisa nas bases de dados de compostos sintetizados
4.
Farmacos existentes
5.
Utilizando como modelo um ligando natural ou modulador
6.
Síntese combinatorial
7.
Design de substâncias pelo computador
8.
Por acaso
22
Por pesquisa na natureza
•
Normalmente os produtos naturais têm uma estrutura complexa e
muitas vezes completamente nova. É difícil de sintetizar sendo
necessário a sua extracção a partir da fonte natural - o processo
é lento e caro. É vantajoso a síntese de análogos mais simples.
…
Ex: anti-malária artemisinina tem um núcleo trioxano muito
instável.
23
Compostos condutores extraídos das
plantas
…
Temos vários: morfina, cocaína, digitálicos, quinina, tubocurarina, nicotina,
muscarina, etc. Alguns são usados como fármacos (morfina e quinina)
enquanto outros são usados como base para a síntese de outros fármacos
(anestésicos locais).
Recentemente temos o taxol (anti-cancerigeno)
extraído árvore de teixo e a artemisinina (anti-malária) a partir da uma
planta chinesa.
Taxol
24
Compostos sintetizados por bactérias e
fungos
‰
São normalmente utilizados como antibióticos.
‰
Excepção para
‰
Asperlicina isolado do Aspergillus alliaceus
O
que é antagonista da hormona péptida
chamada
a
colecistoquinina
envolvida
no
controle
do
que
está
apetite.
Esta
N
N
O
OH
NH
HN
N
O
hormona actua como neurotransmissor no
cérebro e parece estar envolvida nos ataques
de pânico.
‰
O
Levostatina
faz
baixar
o
colesterol
e
ciclosporina é usado como supressor da
resposta
imunitária
transplantes.
a
quando
dos
HO
O
H3C
O
CH3
O
H
H
H
CH3
H3C
25
Compostos do mundo marítimo
z
Esponjas e os corais têm capacidade de produzir compostos com
propriedades anti-inflamatórias, anti-virais a anti-cancerígenas.
z
A curacina A é obtida do cianobacterium marinho tem
actividade anti-tumoral.
CH3
OMe
N
H
S
CH3
H
26
Compostos de origem animal
z
Série de antibióticos péptidos são extraídos da pele de
sapo africano;
z
Epibatidina (analgésico potente) é obtida de extractos
de pele de sapo Equatoriano venenoso.
Cl
H
N
N
H
27
Venenos e toxinas
z
Teprotido extraído de uma cobra venosa do Brasil foi usado como
composto condutor para os medicamento antihipertensivos como o
cilazapril e captopril.
Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro
Teprotide
z
Toxina
do
N
N
EtO2C
Ph
Clostridium
NH
O
H3C
CO2H
O
Cilazapril
botulinium
N
HS
CO2H
Captopril
é
responsável
pelo
envenenamento (botulismo) contudo é usado em tratamento de
beleza (evita os espasmo do músculo).
28
Medicina tradicional
z
Ruibarbo tem propriedades laxativas devido à presença de
antraquinonas. Estas foram usadas como composto condutor no
design do Danthron.
z
Ópio já era conhecido no Egipto antigo;
z
Reserpina obtida da árvore da cobra na Índia;
z
Salicina obtida da árvore do salgueiro;
z
Digitalis era conhecida na Inglaterra medieval;
z
Arbusto de coca obtêm-se a cocaína.
29
Novos fármacos a partir dos já existentes
1.
Modificando a estrutura de modo a evitar os problemas
com a patente, mas mantendo ou aumentando a
actividade terapêutica. Exs:.
NH2
N
N
EtO2C
NH
O
CO2H
Cilazapril (Roche)
EtO2C
H3C
N
HN
O
CO2H
EtO2C
N
H
N
O
CO2H
Enapril (Merck)
Lisinopril (Merck)
30
Novos fármacos a partir dos já existentes (cont.)
Melhorando os efeitos secundários e eliminando a actividade biológica principal.
…
…
Ex sulfonamidas além da actividade antibacteriana tem actividade hipoglicémia, pelo que são
usadas no tratamento dos diabetes; é o caso da tolbutamida.
H3C
SO2NHCONH(CH2)3CH3
Tolbutamida
(anti-diabético)
…
Similarmente foi desenvolvido a clorotiazida a partir da sulfonamida que é um diurético.
NH2
Sulfanilamida
(diurético)
Cl
H2NO2S
SO2NH2
…
N
S
O2
NH
Clorotiazida
(diurético)
Cloropromazida (usado na psiquiatria como neuroléptico) obtida a partir da prometazina (anti
histamina com efeitos secundários sedativos).
S
N
H3C
Prometazina
(anti-histaminico,
c/ efeito sedativo)
S
N
Cl
Cloropromazina
(efeito neuroléptico)
Me2N
NMe2
31
Novos fármacos que mimetizam os ligandos naturais
Ex1: os neurotransmissores adrenalina e noradrenalina foram o
z
ponto de partida para o desenvolvimento do β-agonistas
adrenergicos como o salbutamol e dobutamina;
H OH
HO
OH
NHR
HO
R = H, Noradrenalina
R = Me, Adrenalina
HO
HO
H
N
OH
HOH2C
CH3
Dobutamina
Usado no choque cardiogénico:
Falha do bombeamento cardíaco,
com hipotensão
HO
H
N
CH3
CH3
CH3
Salbutamol
Usado no
tratamento da
asma
32
Descobertas por acaso
1.
Gás mostarda usado na 2ª guerra mundial, é usado na leucemia
uma vez mata as células brancas do sangue;
S
Cl
2.
Cl
Trabalhadores na indústria de explosivos usam o TNT que causa
dilatação dos vaso sanguíneos. Fármacos foram densolvidos no
tratamento da angina de peito.
3.
Trabalhadores na indústria da borracha: dissulfiram evita a
oxidação normal do álcool, sendo portanto usado no tratamento
do alcoolismo crónico.
CH3
S
H3C
H3C
N
S
S
N
CH3
S
Dissulfiram
33
z
Practolol que é antagonista β-adrenergico do coração, tem um grupo amida que o torna hidrofilico
impedindo-o de entrar no cérebro.
z
Viagra também foi descoberto por acaso num projecto tinha como objectivo o desenvolvimento de
farmacos para o coração.
z
Clonidina era usada como vasoconstritor nasal e nas espumas de barbear, tornou-se num
importante anti-hipertensivo.
z
Isoniazida inicialmente usado como agente antituberculose, é hoje usado como inibidor da
monoamina oxidase no tratamento da depressão.
z
Cloropromazina sintetisado como anti-histaminico no choque ciruurgico. Foi testado em doentes
maniaco depressivos onde tem um efeito tranquilizante na esquizofrenia.
z
Imipramina sintetizado como análogo à cloropromazina é usado para aliviar a depressão. Deu
origem a uma serie de compostos chamados antidepressantes triciclicos.
z
Aminoglutetimida usado como anti-epiléptico. Hoje é usado como anti-cancerigeno inibindo a
enzima aromatase.
z
Ciclosporina A diminui ou suprime a resposta imunologica nos transplantes. É usado como
antibiótico
z
Os alcalóides vincristina (Oncovina) e vinblastina são usados no tratamento da doença de
Hodgkin e foram descobertos por acaso na pesquisa de farmacos hipoglicémicos.
34
z
Isolamento e purificação do composto
z
A partir da natureza ou da síntese;
z
A facilidade destes procedimentos depende da estrutura
do composto, da sua estabilidade e da sua quantidade;
z
A grande variedade de técnicas cromatográficas facilita
este procedimento.
z
Determinação da estrutura
z
O uso dos diferentes tipos de RMN, o infravermelho, a
espectrometria de massa e cristalografia por raio-X
permite chegar até à estrutura inequívoca do composto
35
Relação estrutura-actividade
z
Tem que se saber quais os grupos funcionais que são
importantes na ligação ao receptor ou à enzima;
z
Isto envolve um procedimento geral: há que sintetizar
a molécula fazendo variar em cada síntese um grupo
funcional. Se a actividade do composto diminuir com
a remoção de grupo funcional significa que ele é
determinante a sua presença na molécula para a
actividade biológica.
36
Grupos funcionais existentes nos
fármacos
z
Grupos funcionais hidroxilos: formam ligações de hidrogénio. Desaparecem
ou tornam-se mais fracas quando o grupo é transformado num ester.
z
Grupos funcionais amino: formam ligações de hidrogénio e iónicas ( as +
importantes). Transformam-se em amidas.
z
Anéis aromáticos: estão envolvidos em interacções de Van der Waals. A sua
hidrogenação torna a sua estrutura não plana.
z
Duplas ligações: estão envolvidos em interacções de Van der Waals. A sua
hidrogenação diminui a força destas ligações e causa impedimento estereo.
z
As cetonas: estão envolvidos em ligações de hidrogénio e interacções dipolodipolo.
z
As amidas: estão envolvidos em ligações de hidrogénio. A reducção a amina
quebra a ligação envolvendo o oxigénio do grupo carbonilo.
z
Isosteres: são ou grupos de átomos que têm a mesma valência; ex: SH, NH2, e
CH3 são isoster de OH, enquanto S, NH e CH2 são isosteres do O.
Propranolol.
Ex:
37
z
Farmacoforo: são os grupos funcionais que são importantes
para a sua actividade biológica.
z
z
O design do medicamento é feito com 4 objectivos:
z
Aumentar a actividade (aumentar as interacções);
z
Reduzir os efeitos secundários (aumentar a selectividade);
z
Ser administrado ao doente de uma forma fácil e eficiente;
z
Fácil a sua síntese e económica.
Design do fármaco em termos de farmacocinética: é fazer
com que o fármaco ultrapasse as barreiras existentes no corpo e
chegue até ao alvo.
38
Testes de toxicidade
z
Feitos em morganhos transgenicos no caso de serem
testes in vivo ou em testes in vitro em cultura de células:
z
Ex: antifungico UK47 265 que apesar de ser muito promissor
revelou ser toxico para o fígado e potencialmente teratogénico.
Mais tarde descobre-se a fluconazole.
39
Testes clínicos
z
são feitos por médicos durante anos em voluntários e doentes. Envolve 4
fases:
z
I Fase: feito em voluntarios saudáveis. Serve para verificar a potencia,
farmacocinética eos efeitos secundários.
z
II Fase: testada num pequeno numero de doentes para saber se o
farmaco tem efeito e dose deve ser usada.
z
III Fase: testada num maior número de pacientes. E feito em paralelo
um ensaio em branco com um placebo. Nem os medicos nem os
pacientes sabem a quem foi administrado o placebo ou o farmaco.
z
IV Fase: O medicamento é colocado no mercado, mas a sua
monitorização continua. Ex: Acido tienilico usado como diuretico, devido
a causar problemas no fígado.; fenilbutazone agente anti-inflamatorio
causa morte de origem desconhecida.
40
Patentes:
z
Permite à industria que fabricou e descobriu o
medicamento
a
sua
comercialização
exclusiva
durante uma serie de anos (cerca de 20 anos). 6-10
anos da patente são perdidos nos testes do
farmaco, testes clínicos e burocracia envolvida na
sua provação.
Cobrem o produto, uso medico, a
sua síntese.
41