Artigo Técnico

Artigo Técnico
Endocrinologia – Abril / 2007
O tônus simpático vasomotor determina a resposta da pressão arterial ao
tratamento com a sibutramina em longo prazo.
A sibutramina é um agente antiobesidade amplamente usado. O objetivo desse estudo foi o de
avaliar se a resposta pressórica à terapia com a sibutramina a longo prazo pode ser relacionada
à atividade simpática antes do tratamento.
Fármaco em estudo:
sibutramina
Original:
Sympathetic Vasomotor Tone Determines Blood Pressure Response to
Long-term Sibutramine Treatment
Autoria:
Heusser, K.; Engeli, S.; Tank, J.; Diedrich, A.; Wiesner, S.; Janke, J.;
, Friedrich C. Et al. . J Clin Endocrin Metab February 6, 2007.
Resumo
Introdução
A sibutramina é um fármaco antiobesidade amplamente utilizado que media a saciedade. Um leve
aumento no gasto energético também pode contribuir para a perda de peso com o fármaco.
Teoricamente, a inibição do transporte de noradrenalina e serotonina com a sibutramina poderia
aumentar ou piorar a hipertensão arterial. Em uma análise recente de dois estudos placebocontrolados, a sibutramina não resultou em um aumento pressórico inapropriado. A observação
pode ser explicada pelo efeito complexo da sibutramina no sistema nervoso simpático. A inibição
do transporte de noradrenalina e serotonina em tecidos periféricos tende a aumentar o fluxo de
noradrenalina. Entretanto, o bloqueio desse transporte no cérebro atenua o fluxo simpático através
da ativação de receptores alfa-2 adrenérgicos. De fato, o uso de sibutramina por poucos dias
atenua a resposta pressórica ao estimulo simpático em indivíduos com peso normal e diminui a
atividade simpática gerada centralmente em mais de 50% em indivíduos obesos. O efeito
simpatolítico central pode atenuar a ação estimulatória periférica da sibutramina. O mecanismo
pode ser particularmente relevante em pacientes com aumento da atividade simpática. Nesse
artigo foi testada a hipótese que a resposta pressórica ao uso crônico da sibutramina é relacionada
à atividade simpática antes do tratamento. Além disso, foram dosadas as catecolaminas
plasmáticas e a expressão gênica de receptores adrenérgicos no tecido adiposo, antes e durante o
tratamento com a sibutramina.
Materiais e métodos
Foram recrutados 20 pacientes obesos atendidos na clínica de obesidade da Universidade de
Charité (7 homens, 13 mulheres, 42 ± 2 anos, 35 ± 0,7 Kg/m²). Foram excluídos pacientes com
causas secundárias de obesidade, diabetes mellitus, e outras comorbidades.
Os pacientes foram submetidos a uma avaliação cardiovascular inicial incluindo medidas de
atividade simpática e biópsia do tecido adiposo, após cinco dias de tratamento com o placebo. Foi
feito ainda ECG, medidas da PA, e a atividade muscular simpática foi avaliada através do registro
de eletrodos unipolares do nervo peroneal direito.
Após a avaliação cardiovascular, os pacientes foram tratados por três meses com 15 mg de
sibutramina por dia, de forma aberta. Os pacientes receberam aconselhamento nutricional antes do
estudo e mensalmente (déficit de 600 kcal/dia). Foram determinadas a pressão arterial e a
freqüência cardíaca durante cada visita. Os pacientes com um aumento na pressão arterial maior
que 15 mmHg ou aumento de freqüência cardíaca maior ou igual a 15 bpm em duas visitas
consecutivas foram excluídos do estudo.
Foram dosadas as catecolaminas plasmáticas e a atividade simpática muscular (ASM) na posição
supina antes do tratamento com a sibutramina e de novo ao final do período de tratamento. Foram
feitas biópsias do tecido adiposo subcutâneo antes do tratamento, após 5 dias de tratamento, e
após 12 semanas. A expressão do RNAm dos receptores adrenérgicos foi avaliada por PCR.
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Resultados:
Durante o tratamento com a sibutramina, sete pacientes foram excluídos porque a pressão arterial
e/ou freqüência cardíaca excederam a margem especificada. Com a sibutramina, o peso corpóreo
diminuiu em 4.1 ± 0.8 Kg. As mudanças na pressão arterial com o tratamento com a sibutramina
foram correlacionadas negativamente com a atividade simpática muscular antes do tratamento.
Os tratamentos agudo e crônico com a sibutramina levaram a uma up-regulation similar do RNAm
dos receptores adrenérgicos beta-1 (p<0.05). A expressão de receptores adrenérgicos beta-2 foi
aumentada com o tratamento agudo, mas não com o tratamento crônico com a sibutramina. A
expressão de receptores adrenérgicos beta-3 não foi afetada.
Os principais resultados estão expostos na tabela 1.
Tab.1 – Resultados com o tratamento com a sibutramina
Parâmetro
PA (mm Hg)
FC (bpm)
Atividade simpática muscular
Noradrenalina Plasmática (pg/mL)
Adrenalina Plasmática(pg/mL)
Antes do tratamento
123 ± 4/69±2
69 ± 2
26 ± 4
197 ± 24
9,3 ± 1,4
Após o tratamento
128 ± 7/72±3
75±2
9±2
332 ± 27
18,8 ± 1,7
Discussão
Foi testada a hipótese de que a atividade simpática gerada centralmente influencia a resposta
cardiovascular ao tratamento com a sibutramina a longo prazo. A ASM antes do tratamento e a
resposta pressórica durante o tratamento com a sibutramina foram inversamente correlacionadas.
Além disso, foram observadas mudanças nas catecolaminas plasmáticas e na expressão de
receptores adrenérgicos, que podem dar um esclarecimento adicional no mecanismo de ação da
sibutramina e da contribuição do transporte de noradrenalina e serotonina à regulação simpática a
longo prazo.
Estudos prévios demonstraram redução do drive simpático com a inibição sistêmica do transporte
de catecolaminas por um mecanismo central. Assim, a resposta da pressão arterial e da freqüência
cardíaca à inibição aguda desse transporte pode ser a soma da estimulação simpática periférica e
da inibição simpática central. O balanço entre ambos os mecanismos diferem entre os órgãos. No
coração, a inibição do transporte de catecolaminas resulta em estimulação simpática. No rim e na
vasculatura, a inibição simpática prevalece.
Em estudos prévios, a redução de peso de 16 Kg e 7 Kg através de restrição calórica reduziu a ASM
em 35,5% e 15,0% respectivamente. Em nosso estudo, uma redução muito menor no peso
corpóreo foi associada com uma redução de 65% na ASM sugerindo que a ação simpatolítica
central é sustentada com o tratamento crônico. O mecanismo é relevante em como os pacientes
individuais respondem ao tratamento crônico com a sibutramina. Em um paciente com baixa
atividade simpática, a atividade simpática não pode ser diminuída adicionalmente. A inibição
periférica do transporte de catecolaminas predomina e tende a aumentar a pressão arterial. Em
contraste, em um paciente com uma atividade simpática muito maior, o efeito simpatolítico central
pode ser completamente expresso. Nesse paciente, a pressão arterial pode aumentar em menor
grau, ou mesmo diminuir.
As concentrações de noradrenalina e adrenalina aumentaram com o tratamento crônico com a
sibutramina. Já com o tratamento agudo, as concentrações não aumentaram ou até mesmo
diminuíram com a inibição aguda do transporte de catecolaminas. Os dados sugerem que o
aumento de catecolaminas plasmáticas com o uso crônico da sibutramina pode ser explicado por
mecanismos periféricos , mais do que a taquifilaxia à ação simpatolítica central.
O presente estudo sugere que a sibutramina resulta em um efeito simpatolítico central,
contrabalançando em parte uma estimulação simpática periférica. Além disso, a inibição do
transporte de catecolaminas altera a expressão de receptores adrenérgicos pós-sinápticos pelo
menos no tecido adiposo. A complexa interação do sistema nervoso central e dos mecanismos
periféricos pode explicar a grande variabilidade nas respostas cardiovascular e metabólica a esse
fármaco.
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Exemplificação de Fórmula
01. Sibutramina - cápsulas
Sibutramina .......................... 5 a 15 mg
Excipiente qsp ........................1 cápsula
M
Posologia: 1 dose entre 5 a 15 mg ao dia
ou a critério médico.
A exemplificação de formulação contida neste artigo é apresentada como sugestão, podendo ser modificada a critério médico.
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