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Prof. Doutor Roberto M. Scarpa
Director do Serviço de Urologia
do Hospital Universitário S. Luigi Gonzaga,
em Turim, Itália
Terapêutica por bloqueio androgénico:
estado actual e novos desenvolvimentos
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esde os anos 40, com os estudos pivô de Niehans, Huggins e
Hodges, em que ficou demonstrada a relação entre o crescimento
e desenvolvimento do carcinoma da
próstata e o androgénio, que as
terapêuticas por bloqueio androgénico têm vindo a assumir um papel
cada vez maior no tratamento neste
tipo de patologia oncológica. É uma
terapêutica facilmente reconhecida e
utilizada por todos os especialistas
nesta área, pois tem uma fiabilidade
de décadas de prática. A evolução
destes tratamentos teve o seu pico a
partir dos anos 80 com a utilização
dos agonistas GnRH e dos antiandrogénicos.
É do conhecimento de todos
os oncologistas que a testosterona
desempenha um papel importante no
aparecimento e desenvolvimento das
células do carcinoma da próstata.
Sem esta hormona estaremos na
presença de apoptose destas células,
enquanto as células prostáticas normais não morrem, apenas estagnam
o seu crescimento.
Podemos combater esta situação
através de orquidectomia (castração
cirúrgica), que impedirá a produção
de testosterona. Esta solução pode
ser aplicada no carcinoma da próstata
localmente avançado ou metastizado
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e o objectivo é alcançar valores de
testosterona abaixo dos 50 ng/mml.
No entanto, esta opção, principalmente em países latinos, como Itália,
Espanha ou Portugal, tende a não
ser bem-aceite pelos doentes por um
conjunto variado de razões, que vão
desde os contextos culturais às realidades antropológicas, noções sociais
e económicas e também pelo facto
de ser um acto cirúrgico irreversível.
Assim, as opções mais frequentemente aplicadas têm sido os análogos
do GnRH, os antiandrogénicos e uma
combinação de ambas, para se obter
o bloqueio androgénico máximo possível, de modo a alcançarem-se os
valores de testosterona almejados.
Outros dados interessantes prendem-se com uma análise entre a
castração cirúrgica e a médica, onde
temos uma sobrevivência média idêntica, pelo que a comparação entre
ambas as opções é plausível.
Os agonistas GnRH vão ligar-se
aos receptores na glândula pituitária
e, na primeira fase do tratamento,
vão provocar um excesso de libertação hormonal, que irá originar uma
auto-regulação dos receptores, diminuindo a sua capacidade de regulação hormonal. Neste caso, durante
as primeiras semanas teremos o nível
de testosterona aumentado, seguido,
posteriormente, de uma diminuição
do mesmo.
Actualmente, as formulações existentes são de um, dois e três meses,
estando agora disponível a nova
opção de seis meses.
Os antiandrogénicos, por sua vez,
tendem a induzir a apoptose das
células do carcinoma da próstata
e inibem a testosterona e a ligação desta hormona aos receptores
androgénicos nas células do carcinoma da próstata. Podem produzir
algumas toxicidades, nomeadamente,
ao nível cardíaco, hepático e efeitos
memotrópicos, pois, o nosso corpo
só consegue tolerar um certo nível
de testosterona, sendo que, após
esse nível, existe uma conversão da
testosterona em estrogénio por parte
do fígado, estando assim explicada a
toxicidade cardiovascular e os efeitos
memotrópicos.
A hepatotoxicidade está relacionada
com um mecanismo ARA e não com
a produção de estrogénio, situação
típica da flutamida ou da bicalutamida.
A primeira pode causar uma alteração
dos níveis de hemoglobina enquanto a
segunda pode dar origem a uma hepatite fulminante. Outro efeito adverso,
neste caso da nilutamida, é a redução
da capacidade de adaptação ocular
às mudanças bruscas de luz, o que,
a título exemplificativo, tende a causar
acidentes de viação à entrada e saída
de túneis. Felizmente, tende a ser uma
situação temporária, que acaba por ser
compensada pelo próprio corpo ao fim
de sensivelmente seis meses.
Em relação ao papel dos médicos e
especialistas e ao que podemos fazer
no carcinoma da próstata avançado,
localizado e metastizado, há uma
intervenção ao nível dos sintomas
obstrutivos e no que respeita aos
sintomas de dor associados à metastização óssea, algo frequente neste
tipo de doentes, através da terapêutica antiandrogénica. No entanto,
este tipo de doentes já não é assim
tão frequente devido às alterações
provocadas pelas terapêuticas PSA
nos últimos 25 anos, que alteraram
por completo a história natural da
doença.
O estudo 8091 da EORTC (European
Organisation for Research and
Treatment of Cancer) analisou o uso
precoce de terapêutica antiandrogénica e os resultados alcançados remetem
para um atraso na progressão da doença e um controlo das complicações,
mas não há benefícios em termos de
sobrevivência.
Um outro trabalho muito interessante
da EORTC, o 22961, foi desenhado
para avaliar a diferença dos efeitos de
uma terapêutica adjuvante antiandrogénica combinada com radioterapia
por um período de seis meses e a terapêutica antiandrogénica também combinada com radioterapia, mas durante
três anos. O fármaco maioritariamente
utilizado foi a triptorrelina, seguido da
bicalutamida.
Os dados remetem favoravelmente para a utilização das terapêuticas
a longo prazo, com efeitos adversos
perfeitamente controlados, manutenção da qualidade de vida e, com
particular importância, sem registo de
aumento dos eventos fatais dos efeitos
de toxicidade cardiovascular. Ou seja,
em termos pragmáticos, a “estrogenização” do corpo não provoca um
aumento dos eventos cardiovasculares
fatais. Além disto, os resultados de eficácia apresentam-se mais vantajosos
na terapêutica de longo prazo quando
comparados com a de seis meses.
resultados de alguns estudos que
seguramente irão ser realizados.
Os últimos desenvolvimentos e
updates em termos de segurança
a longo prazo irão, seguramente, ter
uma particular incidência sobre a
mortalidade de origem cardiovascular,
bem como sobre os efeitos cardiovas-
Um outro trabalho muito interessante da EORTC,
o 22961, foi desenhado para avaliar a diferença
dos efeitos de uma terapêutica adjuvante
antiandrogénica combinada com radioterapia
por um período de seis meses e a terapêutica
antiandrogénica também combinada com
radioterapia, mas durante três anos. O fármaco
maioritariamente utilizado foi a triptorrelina,
seguido da bicalutamida.
Uma outra estratégia interessante é a
aplicação da terapêutica antiandrogénica no doente com nódulos positivos
que tenham sido submetidos a cirurgia,
pois, a aplicação imediata da terapêutica antiandrogénica garante-nos melhores dados em termos de sobrevivência
geral. É um procedimento perfeitamente estabelecido e aceite.
A terapêutica antiandrogénica aplicada em doentes com nódulos positivos prostáticos, não se tratando de
tumor sob forma localizada, pode ser
um modo interessante de melhorar a
qualidade de vida, mesmo que não
se obtenha melhorias em termos de
sobrevivência. A verdade é que esta
opção terapêutica está sujeita a um
conjunto variado de possibilidades,
nomeadamente, em relação à sua
utilidade, combinada ou em monoterapia, que está, neste momento, a
ser avaliada e debatida. A prudência
aconselha a que se aguarde os
culares a longo prazo. Esta preocupação sustenta-se pelo facto de que
a mortalidade cardiovascular tem sido
um dos maiores problemas com que
temos tido de lidar no que respeita
às terapêuticas hormonais para o tratamento do cancro da próstata.
Quando estamos na presença de
uma fase independente dos androgénios, fase de escape hormonal,
situação que pode ter origem em
várias justificações, podemos obter
algumas respostas imunológicas que
podem originar casos de alergias e
reduzir a actividade farmacocinética
do medicamento. Nestes casos, é
de extrema importância procedermos
a medições constantes dos níveis
de testosterona de forma a mantermos um controlo apertado e, desse
modo, sabermos se conseguimos
obter o nível de castração sérica a
que nos propomos (abaixo dos 50
ng/mml).
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