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O SISTEMA IMUNE
SIMPÓSIO SEED/2011
IDA CRISTINA GUBERT
[email protected]
20/10/2011
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O SISTEMA IMUNE INATO
- Primeira linha de defesa
- Muito antigo do ponto de vista evolutivo
- É rápido
- Receptores codificados por linhagem germinativa
- Não possui memória
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DEFESAS INESPECÍFICAS
 Epitélio
Pele
Trato Geniturinário
Trato Respiratório
Trato Gastrintestinal
 Como??
Físicas:
Químicas:
Junções
Fluxo fluido
Movimento ciliar
pH baixo
Enzimas: lisozima, pepsina
Biológicas: Flora normal
(competição por espaço
e nutrientes;
substâncias antibacterianas)
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Primeira linha de defesa – células
fagocíticas
INTERFACE COM
A IMUNIDADE
ADAPTATIVA
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ORIGEM DAS
CÉLULAS DE
DEFESA
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PRIMEIRA LINHA DE DEFESA
FAGÓCITOS
Possuem receptores especializados para o reconhecimento
dos patógenos – moléculas de padrão de reconhecimento
-Receptor para Mannose em Macrófagos (Manose e Frutose)
Pathogen
Host
-Receptores de varredura
-Receptores Toll-like
-Receptores para o Complemento
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Fagocitose
-pH ácido (3.5-4)
-ReativosTóxicos do oxigênio e nitrogênio
-Superoxide (O2-)
-Peróxido de hidrogênio (H2O2)
Explosão Respiratória
-Radicais hidroxila OH•
(NADPH Oxidase)
-ÓxidoNítrico (NO)
-Enzimas -Lisozima, Hidrolases ácidas
-Defensinas
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Ingerir não é tudo!!!!…
Macrophage
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Receptores Toll-like e ligantes
Lipoptídeos Bacterianos ;
Mycoplasma
dsRNA
LPS
(Gram-)
ssRNA
Compostos
Anti-virais
Flagelina
TLR1
TLR6 TLR2
CpG DNA
Bactérias
uropatogênicas
TLR9
TLR11
TLR7
TLR3
TLR4
TLR5
TLR8
MD-2
DomínioTIR (Toll-IL1 Receptor)
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Inflamação local
Macrófago
Mediadores Lipídicos
-prostaglandinas
Inflamação local
-leucotrienos
-fator ativador de plaquetas
Coagulação sga
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Inflamação local
Macrófago
Citocinas
IL-1
Ativa endotélio
Ativa linfócitos
Febre
TNFa
IL-6
Ativa
Ativa endotélio
Permeabilidade vascular linfócitos
Febre
Febre
Proteína de
Choque
Fase Aguda
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IL-12
Ativa
células
NK
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Inflamação local
Macrófago
Quimiocinas:
-IL-8
-MIP1a/b
-MCP-1
-RANTES
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Recrutamento de Neutrófilos
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...finalmente a ajuda chega…
Macrófago
Neutrófilo
Vida curta
=>Pus
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…e quando as coisas dão errado …
Epitélio
Queimaduras
- Risco de infecções
Picadas de insetos - Anopheles => plasmódio (Malária)
- Carrapatos => Borrelia ( Doença de Lyme )
Feridas
Defeitos na secreção de muco ou
Do movimento ciliar
Interferência dos antibióticos
Com a microflora
- Clostridium tetani (Tétano)
-Maior predisposição a infecções fúngicas
- Re-colonização com bactérias patogênicas
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…e quando as coisas dão errado…
Fagócitos
Doença Granulomatosa Crônica -Deficiência genética de NADPH Oxidase
-Não há explosão respiratória
-Susceptibilidade a infecções
-Por bactérias e fungos
Mycobacterium -Cresce no interior dos Macrófagos
-Impede fusão com lisossomo
Bactérias com cápsula LPS espessa -Mais difícil o reconhecimento pelos
-recpetores dos fagócitos
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O Sistema complemento
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O sistema complemento
Via clássica
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O sistema complemento
Via alternativa
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O sistema complemento
Via comum
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O complexo de ataque à membrana
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Agora estão todos brigando…
Macrófago
Neutrófilo
De vida curta
=>Pus
Complemento
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Células NK
Funções na Defesa (I)
1.
Produção de IFN-g
- São responsáveis pela produção de IFN-g induzida por LPS
-Células NK contribuem com a defesa por secretarem IFN-g
em resposta à IL1b, IL-12, IL-18, ou TNF-a , que são produzidos durante as
Infecções por patógenos intracelulares como
- bactérias (Listeria)
- parasitas (Toxoplasma)
- vírus (LCMV)
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Função das células NK Cells nas defesas (II)
2.
Destruir células alvo
(Olli Carpen, U. of Helsinki)
- Não há necessidade de ativação prévia – daí o nome
- IFN-a/b ativam a proliferação e a citotoxicidade das células NK
- NK migram para os locais de infecção
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…quando as coisas dão errado…
NK cells
Deficiências de células NK
Homólogos virais de classe I
Proteínas virais
-Aumento substancial das infecções por
Herpes Vírus gama
-Contraposição à modulação negativa de MHC I
-Previnem a regulação positiva dos ligantes de
ativação
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Resumo
Macrófago
Neutrófilo
Vida curta
=>Pus
Complemento
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Falhas do sistema imune?
 Câncer – o que dá errado?
 Vigilância imunológica
 Capacidade dos tumores em evadir ou suplantar a




atividade do SI
Imunidade celular
Produtos de oncogenes e genes supressores de
tumor
Mutações
Expressão alterada de proteínas
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Falhas do sistema imune?
 Autoimunidade - 100 doenças autoimunes
 Diversidade de apresentação e história
natural
 Imunomoduladores/imunossupressores
 Mulheres são os principais alvos
 Qualidade de vida
 Hormônios
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A dualidade do
sistema imune
Fonte:Tortora, Funke & Case. ArtMed, 8ª. Ed. 2007
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O papel das células T
auxiliares
Fonte:Tortora, Funke & Case. ArtMed, 8ª. Ed. 2007
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Citotoxicidade mediada por
células – patógenos
intracelulares
Fonte:Tortora, Funke & Case. ArtMed, 8ª. Ed. 2007
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Processamento do Antígeno
 Via citossólica – Antígenos endógenos (proteínas) 
citoplasma da célula  MHC de classe I; via natural
de turnover das proteínas intracelulares.
 Os vírus e proteínas celulares  peptídeos que se
associam ao MHC de classe I.
 Os peptídeos são gerados no proteassomo complexo de protease multifuncional.
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Processamento do Ag citossol
 A via do MHC de classe I converte as proteínas em peptídeos,
no citoplasma, os quais se associam ao MHC de classe I para
reconhecimento pelo linfócito T CD8+/CTL
Fonte: Abbas
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Via citossólica
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Processamento do Antígeno
 Via endocítica: CAA  fagocitose, endocitose
ou ambos.
 Os macrófagos  dois processos
 Células B  receptores BCR.
 Via endocítica – Antígenos exógenos 
fagocitose ou endocitose  MCH de classe II.
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Processamento do Ag endossomos
 Poteínas que sofreram endocitose nas vesículas das CAA são
degradadas em peptídeos que se ligam ao MHC de classe II
para reconhecimento pelos linfócitos TCD4+ (Ta)
Fonte: Abbas
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Via endocítica
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Apresentação do Ag
 CAA dendríticas são as mais eficientes. Expressam
constitutivamente muitas moléculas de classe II e assim
podem ativar células Ta naive;
 Macrófagos  ativados por fagocitose para expressar
MHC de classe I e B7;
 Células B expressam constitutivamente MHC de classe
II mas precisam ser ativadas para expressar B7
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As citocinas
 Proteínas reguladoras de baixo PM <30kDa;
 Ativam as vias de transdução de sinais
modificando a expressão gênica nos alvos;
 Ligam-se a seus receptores com alta
afinidade  picomolares
 Principais células produtoras: Th e M
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Ação das citocinas
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Ação das citocinas
 Pleiotropia: uma
mesma citocina age
sobre diferentes
células com
diferentes efeitos
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Ação das citocinas
 Redundância: uma ou mais
citocinas agem sobre a
mesma célula com o
mesmo efeito
 Sinergia : duas citocinas
sobre uma mesma célula
com o mesmo efeito
 Antagonismo: uma citocina
bloqueia a ação da outra
em uma mesma célula
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As citocinas e respostas
fisiológicas
 Desenvolvimento da RIH e RIC;
 Indução de Respostas Imunes;
 Regulação da hemopoése;
 Controle da proliferação e diferenciação
celular;
 Cicatrização de feridas
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Perfil de citocinas das
células T
 Ta1: CMI: IL-2, IFN-g, TNF-b, GM-CSF, IL-3 –
DTH, ativação de CTL.
 Ta2: Acs: GM-CSF,IL-3,IL-4,IL-5, IL-10, IL-13;
auxílio aos linfócitos B e produção de IgM,
IgG, reações alérgicas
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Doenças relacionadas com
citocinas
 Choque séptico bacteriano: Gram- como E. coli, K.
pneumoniae,P. aeruginosa, Enterobacter aerogenes,
N. meningitidis;
 Sintomas: hipotensão, febre, diarréia e CIVD;
 Endotoxinas das paredes bacterianas estimulam
produção de TNF-a e IL-1 pelos M
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