- Faculdade de Medicina da Bahia

UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA - UFBA
FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA
Fundada em 18 de Fevereiro de 1808
MONOGRAFIA
O PERFIL DAS INFECÇÕES POR ACINETOBACTER: UMA ANÁLISE
CLÍNICA, EPIDEMIOLÓGICA, DOS MECANISMOS DE RESISTÊNCIA E
TRATAMENTO
FRANCISCO LEONARDO PEREIRA DANTAS
SALVADOR – BA
2012
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA - UFBA
FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA
Fundada em 18 de Fevereiro de 1808
O PERFIL DAS INFECÇÕES POR ACINETOBACTER: UMA ANÁLISE
CLÍNICA, EPIDEMIOLÓGICA, DOS MECANISMOS DE RESISTÊNCIA E
TRATAMENTO
Francisco Leonardo Pereira Dantas
Trabalho de Conclusão do Curso
apresentado à Faculdade de Medicina da
Bahia da Universidade Federal da Bahia
como requisito parcial para obtenção do
título de graduado em Medicina.
Professora Orientadora: Aurea Angélica Paste
SALVADOR, 2012.
MONOGRAFIA
O PERFIL DAS INFECÇÕES POR ACINETOBACTER: UMA ANÁLISE
CLÍNICA, EPIDEMIOLÓGICA, DOS MECANISMOS DE RESISTÊNCIA E
TRATAMENTO
FRANCISCO LEONARDO PEREIRA DANTAS
Este trabalho de Conclusão de Curso foi julgado adequado e aprovado em sua forma
final pela Coordenação de Estágios da Faculdade de Medicina da Bahia da
Universidade Federal da Bahia.
Apresentado à Banca Examinadora composta pelos professores:
Profª. Aurea Angélica Paste
Orientadora
Prof. Carlos Brites
Membro
Profª. Nilse Querino
Membro
SALVADOR, 2012.
ABREVIATURAS
(MIC) – Concentração Inibitória Mínima
(OMP) – Proteína de Membrana Externa
(DPOC) – Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica
(AME) – Enzimas Modificadoras de Aminoglicosídeos
(MR) - Multirresistente
(PBP) – Proteína Ligadora de Penicilina
(QNRD) – Região Determinante de Resistência a Quinolona
(PK/PD) – Farmacocinética / Farmacodinâmica
(ESBL) – Beta-Lactamase de Espectro Extendido
(MβL) – Metalo-Beta-Lactamase
(OXA) – Oxacilinase
(CMS) – Colistimetato de Sódio
(UTI) – Unidade de Terapia Intensiva
(LCR) – Líquido Cefalorraquidiano
(SENTRY) – Antimicrobial Surveillance Program
(NNIS) – National Nosocomial Infections Surveillance System
(MYSTIC) – Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection)
(FDA) – Food and Drug Administration
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO ............................................................................................... 05
2. METODOLOGIA ............................................................................................ 07
3. EPIDEMIOLOGIA ......................................................................................... 08
4. PATOGÊNESE ................................................................................................ 11
5. RESISTÊNCIA AOS ANTIMICROBIANOS E SEUS MECANISMOS .. 12
6. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS .................................................................... 21
7. TRATAMENTO .............................................................................................. 27
8. MEDIDAS DE CONTRLOE DAS INFECÇÕES ....................................... 36
9. CONCLUSÃO .................................................................................................. 37
10. REFERÊNCIAS ............................................................................................... 38
5
1. INTRODUÇÃO
O gênero Acinetobacter consiste em bacilos Gram-negativos, imóveis não
fermentadores, não formadores de esporos, aeróbio estrito, catalase positiva e oxidase
negativa (1). São tradicionalmente classificados como patógenos oportunistas de
patogenicidade baixa, com importantes fatores de virulência e muito prevalentes em
infecções nosocomiais (2). No entanto, tal cenário vem mudando, uma vez que o
aumento na morbidade e mortalidade das infecções adquiridas na comunidade, apesar
de ainda raras, demonstrou que este organismo pode ser altamente virulento com
propensão a causar doença invasiva em pacientes não criticamente enfermos (3) como
os diabéticos, tabagistas, pacientes com DPOC e em uso abusivo de álcool. As espécies
se distribuem tanto no ambiente quanto em hospitais e possuem capacidade de suportar
condições ambientais hostis entre elas variações de temperatura, soluções desinfetantes
e superfícies secas (4).
Dentre as espécies do gênero, Acinetobacter baumannii é a mais frequentemente
isolada, mais resistente e de maior importância clínica, afetando principalmente
pacientes graves em unidades hospitalares. Este microrganismo é caracterizado por
resistência a ambientes adversos o que lhe permite se espalhar rapidamente e
desenvolver resistência aos antibióticos convencionais (5). Tais mecanismos de
resistência como produção de β-lactamases, bombas de efluxo, enzimas modificadoras
de aminoglicosídeos, modificações no alvo dos antimicrobianos e na membrana externa,
associados aos diversos fatores de virulência fazem surgir bactérias multirresistentes em
diversos centros hospitalares.
A transmissão intra-hospitalar é responsável pela grande maioria das infecções,
sendo os pacientes graves com múltiplas comorbidades e prolongados períodos de
antibioticoterapia os de maior risco para adquirir infecções. As manifestações clínicas
mais comuns são a pneumonia, bacteremia, infecções da pele e tecidos moles, infecções
do trato urinário e meningite.
Nas últimas décadas, as infecções por Acinetobacter tornaram-se mais relevantes
graças a sua habilidade em desenvolver resistência aos diversos antimicrobianos e a sua
competência em resisitir as condições desfavoráveis do ambiente. Tais elementos fazem
deste microrganismo causador de uma crescente morbimortalidade particularmente nos
doentes mais graves (6).
6
Assim, diante da crescente relevância das infecções por Acinetobacter, o seguinte
estudo se dispõe a traçar o perfil clínico, epidemiológico, patogenicidade, mecanismos
de resistência e tratamento principalmente do Acinetobacter baumannii que é a espécie
mais prevalente e relevante clinicamente para que seja possível melhorar o controle das
infecções e o tratamento dos pacientes.
7
2. METODOLOGIA
Foi feita uma extensa pesquisa de artigos científicos na base de dados
MEDLINE/PUBMED, com posterior análise das referências a fim de descrever o que
há de mais atual no que diz respeito à epidemiologia, patogênese, mecanismos de
resistência, manifestações clínicas, tratamento e controle das infecções por
Acinetobacter. Estabeleceu-se um conjunto de palavras-chave, que, combinadas entre si,
poderiam abarcar o número máximo de pesquisas ligadas ao tema: Acinetobacter,
Acinetobacter baumannii, clinical, epidemiologic, epidemiology, infections, prevention,
pathogenensis, resistance, multiresistant, multidrug, nosocomial, treatment, mechanism,
microbiology. A pesquisa foi realizada apenas no idioma inglês e de artigos publicados
em revistas internacionais. Foram coletados 64 artigos.
8
3. EPIDEMIOLOGIA
O Acinetobacter baumannii é amplamente distribuído no ambiente e já foi isolado
no solo, água fresca, vegetais e animais (7). Além disso, já foi isolado em sítios
hospitalares como ventiladores mecânicos, máquinas de diálise, mãos dos profissionais
de saúde (8), trato respiratório, urinário e gastrointestinal de pacientes (9).
As infecções adquiridas na comunidade apesar de ainda serem raras têm sido cada
vez mais associadas ao aumento na morbimortalidade, sendo a pneumonia o relato
clínico mais comum. Os pacientes afetados geralmente apresentam outras comorbidades
como abuso de álcool, tabagismo, Diabetes Mellitus e Doença Pulmonar Obstrutiva
Crônica (20).
A transmissão nosocomial é responsável pela maior parte das infecções (10) nas
quais pacientes com múltiplas comorbidades, infecções concorrentes e em uso
prolongado de antibióticos são os de maior risco. Desta forma, torna-se complicado a
diferenciação dos pacientes apenas colonizados para aqueles realmente com a infecção
(11).
As taxas de mortalidade em UTIs chegam aproximadamente a 40% e as infecções
hospitalares contribuem decisivamente para esta taxa (13). Em 2003, foi observado que
a taxa de mortalidade em pacientes que desenvolveram infecções adquiridas na UTI foi
significativamente mais alta em comparação com aqueles que não adquiriram infecções
(14). Na UTI, confluem importantes fatores de risco para infecções por Acinetobacter
baumannii como grande densidade de pacientes e profissionais de saúde, maior número
de procedimentos terapêuticos e diagnósticos invasivos, além de maior utilização de
antimicrobianos (15).
Apesar de existirem diferenças entre os países, é notável o aumento das infecções
por Acinetobacter baumannii. No relatório do National Nosocomial Infection
Surveillance System nos Estados Unidos foram analisados os tipos mais frequentes de
infecções hospitalares adquiridas em Unidades de Terapia Intensiva (UTIs), que foram
causadas por bacilos Gram negativos entre 1986 e 2003 (12). Em 2003, as espécies de
Acinetobacter representavam 6,9% das causas de pneumonia (em comparação com 4%
em 1986), 2,4% de infecção na corrente sanguínea, 2,1% de infecções em sítios
cirúrgicos e 1,6% de infecções do trato urinário.
9
Entre 1997 e 2000, 12 centros médicos da América Latina participantes do
SENTRY – Antimicrobial Surveillance Program – concluíram quem o Acinetobacter foi
o quarto patógeno mais frequentemente isolado em infecções respiratórias,
representando 9,6% das espécies de bactérias isoladas (16). Em 2002, WU et al também
verificou que o patógeno mais frequentemente isolado em infecções pulmonares
associadas com ventilação mecânica foi o Acinetobacter baumannii com frequência de
27% dos isolados de aspirado traqueal (17).
Alguns fatores de risco predispõem a infecção hospitalar por Acinetobacter, entre
eles, fatores hospedeiro específico como alto escore APACHE II (Índice de Gravidade
em Pacientes em UTIs), prematuridade, colonização por Acinetobacter e fatores
relacionados ao tratamento como ventilação mecânica, internação em UTI, pacientes
traumatizados, cirurgias, cateteres, tempo prolongado de internação e uso de amplo
espectro antimicrobiano. Ademais, o uso prévio de imipenem, droga de escolha para
tratamento do Acinetobacter, pode aumentar o risco de infecção ou colonização pelo
agente (18).
Nos países do hemisfério norte, as infecções hospitalares tem uma predileção
sazonal e ocorrem durante os meses quentes de verão, provavelmente devido ao clima
mais quente e úmido o que propicia a proliferação deste microrganismo (19).
Além de infecções esporádicas, Acinetobacter tem potencial de causar surtos em
ambiente hospitalar. Dois fatores importantes que contribuem para a propensão para as
manifestações são a resistência antimicrobiana e a tolerância à dessecação (10). A.
baumannii apresenta maior tolerância à dessecação do que as outras espécies do gênero.
Fato que pode explicar porque isolados pertencentes às demais espécies como A.
johnsonii, A. junii e A. lwoffii dificilmente são encontrados em surtos hospitalares. Na
pele, infecções ou colonizações por A. baumannii são pouco vistas, porém, em surtos,
esta frequência aumenta. Ainda não está esclarecido o motivo de algumas cepas terem
maior tendência a desenvolver surtos hospitalares do que outras que apenas colonizam
ou infectam pacientes. Capacidade de adaptação as difíceis condições do ambiente é
uma particularidade que aumenta a transmissão e pode estar presente nos isolados de
surtos, o que os diferencia dos que não se relacionam a surtos (21). No entanto, esta
característica sozinha não é suficiente para tornar um isolado epidêmico. Em 1998,
JAWAD et al. compararam o tempo de sobrevivência de amostras de A. baumannii
isoladas de surtos hospitalares ao de isoladas esporadicamente na mesma região. Não
houve diferença estatística significante entre os dois grupos, o que sugere que todos os
10
isolados podem, quando em condições favoráveis, causar infecções múltiplas. Entre as
ditas condições pode-se citar assepsia, antissepsia e desinfecção ineficientes além do
uso exagerado de antibióticos de amplo espectro (21).
A maioria dos surtos tem ocorrido em adultos em UTIs (22), embora outras
enfermarias com pacientes com baixa imunidade também estão em risco. Os pacientes
exercem importante papel epidemiológico em surtos, agindo como reservatório de
infecção. Apesar de, normalmente, não habitar o sistema digestório de pessoas
saudáveis, em pacientes internados em estado crítico, a microbiota habitual do intestino
pode ser modificada (23), tornando o trato gastrintestinal importante sítio de infecção.
As manifestações mais encontradas nos surtos foram pneumonia (principalmente
associada à ventilação mecânica), seguido de bacteremia. Quando identificados, os
equipamentos de assistência respiratória tem sido uma fonte comum de surtos, assim
como monitores de pressão arterial e utensílios dos pacientes, entre os quais cama,
aparelho televisor e de som (24).
11
4. PATOGÊNESE
Tradicionalmente classificado como oportunista, o Acinetobacter era no passado
considerado de baixa virulência, no entanto, hoje assume papel de importante patógeno
hospitalar. Foram relatados diversos fatores de virulência que permitem ao
microrganismo sobreviver no meio hospitalar e infectar principalmente os pacientes
mais enfermos.
Os fatores de virulência que possibilitam capacidade adaptativa e sobrevivência do
agente ao ambiente hospitalar incluem: habilidade em captar ferro ambiental, resistência
à dessecação, produção de cápsula polissacarídea, formação de pili, fímbrias e
biofilmes.
Um terço das cepas produz cápsula polissacarídea que funciona em conjunto com a
parede celular que possui um lipopolissacarídeo imunoestimulador que evita ativação
do complemento e pode atrasar a fagocitose (25). Além disso, a proteína externa 38 Omp 38 – pode induzir apoptose de células epiteliais atuando também como fator de
virulência (26).
A colonização do pulmão é facilitada pela capacidade de aderência as células
epiteliais brônquicas através de fímbrias e a colonização das superfícies do ambiente é
promovida pela adesão via pili e consequente formação de biofilmes (27).
12
5. RESISTÊNCIA AOS ANTIMICROBIANOS E SEUS MECANISMOS
Nos últimos anos, a resistência das bactérias aos antibióticos teve um aumento
considerável e tornou-se assunto prioritário de estudos e discussões nos grandes centros
hospitalares de todo o mundo. Esta situação é reflexo do desenvolvimento de novos
mecanismos de resistência, da transmissão de linhagens resistentes entre os doentes, da
troca de genes resistentes entre bactérias via plasmídios, transposons e integrons, além
das espécies com resistência intrínseca. De modo particular, o valor destas propriedades
varia com o patógeno, o local, o antibiótico escolhido e a pressão seletiva exercida por
ele (62).
A transferência de DNA entre bactérias é fundamental para disseminação da
resistência e geralmente ocorre por meio de plasmídeos. Junto com os plasmídeos,
genes de resistência são frequentemente carreados por transposons ou vírus.
Transposons são componentes genéticos que podem estar inseridos no cromossomo ou
carregados por plasmídeos (33). Vários transposons podem conter integrons que são
sistemas naturais de recombinação incapazes de se locomoverem e que facilitam a
aquisição e expressão de determinantes de resistência através de um promotor (28).
Muitos plasmídeos e transposons carreiam múltiplos genes de resistência, o que confere
resistência a múltiplos antimicrobianos (28). Entre os modos de transferência gênica
cromossomal, apenas a conjugação tem sido demostrada como importante na
transferência de genes de resistência entre as espécies de Acinetobacter (1).
A
resistência
bacteriana
é
uma
importante
causa
do
aumento
da
morbimortalidade e dos demasiados gastos com tratamentos. Atualmente, amplos
debates salientam a relevância do uso racional e em menor quantidade dos
antimicrobianos para que se possa controlar as infecções e o surgimento de novos
patógenos. Dessa forma, as ações devem atuar no sentido de manter e não de eliminar as
linhagens resistentes ao passo que se tenta criar novas drogas em velocidade similar
para conter o nível de desenvolvimento das bactérias (28).
O perfil de sensibilidade do A. baumannii aos antibióticos é diferente entre os
diversos países, centros hospitalares e inclusive entre as unidades dos hospitais. Este
fato demonstra os específicos padrões de uso dos antimicrobianos e os diferentes
cenários epidemiológicos. Os contrastes no perfil de resistência dos isolados ressaltam o
quanto a epidemiologia local é importante para a escolha do melhor tratamento (29).
13
O exagerado uso de antibióticos nos hospitais está levando ao surgimento de
linhagens multirresistentes de A. baumannii. O tratamento destes isolados é hoje um dos
maiores desafios no manejo das infecções por este microrganismo (30). Foi descrito no
estudo SENTRY que, na América Latina, o Brasil foi o país que mais contribuiu em
número de isolados de Acinetobacter spp (n = 400) no período de janeiro de 1997 a
dezembro de 2001 (31). Neste mesmo estudo, a polimixina B apresentou quase perfeita
ação contra A. baumannii com perfil de suscetibilidade de 96,4%. Poucos isolados (n =
6) foram qualificados como resistentes e somente um era também resistente aos
carbapenêmicos. O imipenem apresentou resistência de 8,5% (31).
Outros estudos confirmam tais achados. O relatório do National Nosocomial
Infection Surveillance System (NNIS), nos Estados Unidos, analisou os quatro tipos
mais frequentes de infecção hospitalar em unidades de terapia intensiva (UTIs), que
foram causadas por bacilos Gram-negativos entre 1986 e 2003 (12). Durante este
período, houve aumento na porcentagem de isolados de Acinetobacter que foram
resistentes à ceftazidima (24% a 67%), amicacina (3% a 20%) e imipenem (0% a 20%).
No relatório de 2005, o teste anual de sensibilidade ao meropenem do
Programa de Coleta de Informações (MYSTIC - Meropenem Yearly Susceptibility Test
Information Collection) em mais de 100 centros em todo o mundo, 34% dos isolados de
Acinetobacter foram resistentes à ceftazidima e 40% foram resistentes à ciprofloxacina
(55). As únicas drogas com atividade aceitável contra Acinetobacter eram tobramicina
(92% sensíveis) e carbapenêmicos (86% a 92% sensíveis). Outros antibióticos com
atividade contra bacilos Gram-negativos (cefepima, gentamicina e levofloxacina)
apresentaram taxas de sensibilidade variando de 60% a 72%.
Acinetobacter inicialmente apresentaram sensibilidade ao imipenem quase
uniforme na maioria das instituições. No entanto, as cepas resistentes aos
carbapenêmicos estão surgindo em todo o mundo (56), e as taxas de resistência
atingiram 50% a 60% em algumas instituições (57). A principal força motriz por trás da
resistência aos carbapenêmicos tem sido o uso pesado de cefalosporinas de terceira
geração, aztreonam e imipenem (57).
A resistência pode ser resultado da produção de enzimas hidrolisadoras e
modificadoras de antibióticos, da presença de bombas de efluxo, de alterações nas
proteínas de membrana externa (OMPs) e da modificação do alvo do antimicrobiano
(32) se expressando por meio de seleção de espécies, mutação ou transferência de DNA.
14
Na duplicação do DNA, erros no processo de pareamento e permuta de bases
pode ter como desfecho alterações nos sistemas de efluxo, porinas, nas enzimas
inativadoras de drogas, nos alvos dos antimicrobianos, além de ativação ou supressão de
genes de resistência (28). Nesse contexto, os antibióticos não geram mutações, porém
tem o papel de selecionar bactérias resistentes em populações suscetíveis, como a de
pacientes de UTIs cujo fraco sistema imune os deixa vulneráveis a consecutivas
infecções oportunistas.
5.1 β-lactamases
Os antimicrobianos β-lactâmicos – penicilinas, carbapenêmicos, cefalosporinas,
e monobactâmicos - são amplamente utilizados no tratamento de doenças infecciosas e
classificam-se por sua estrutura química parecida acrescida de diferentes radicais. Estes
antibióticos bloqueiam a biossíntese da parede celular da bactéria pela inibição de uma
transpeptidase que catalisa a ligação de polímeros na construção da parede celular. βlactamases são a principal causa de resistência bacteriana a agentes β-lactâmicos e seu
mecanismo de ação envolve a clivagem da ligação amida do anel β-lactâmico. Quando
este anel é hidrolisado há a formação do ácido penicilóico e seus derivados os quais não
possuem ação antimicrobiana. Esse processo ocorre nas penicilinas e de maneira
semelhante nos carbapenens e cefalosporinas. Resistência mediada por β-lactamases é
especialmente eficiente entre bactérias Gram-negativas uma vez que estas enzimas
são concentradas
no
espaço
periplasmático, portanto, destruindo os
anéis
β-
lactâmicos antes que eles possam alcançar as proteínas ligadoras de penicilina
(PBP) em alvos
na
membrana citoplasmática
bacteriana
(59). Centenas
de β-
lactamases com distintas características moleculares e bioquímicas foram descritas em
isolados clínicos.
Estas enzimas podem ser classificadas segundo a classificação de Ambler de
acordo com suas sequências de aminoácidos em quatro classes (A, B, C e D), segundo
Bush, Jacoby e Medeiros levando em consideração suas características funcionais e
bioquímicas (grupo 1 a 4) e ainda de acordo com a sua origem como sendo intrínsecas
ou adquiridas. As pertencentes às classes A, C e D são chamadas de serina-β-lactamases
por conter uma serina no sítio ativo que facilita a hidrólise dos antibióticos e as da
15
classe B são as metalo-β-lactamases, pois possuem um ou dois íons de zinco no sítio
ativo (60).
As β-lactamases da classe A podem ser subdivididas em β-lactamases de estreito
e de amplo espectro. As β-lactamases de estreito espectro identificadas em
A. baumannii são representadas pelas penicilinases tipo TEM, tais como TEM-1, TEM2, TEM-90 (também conhecida como TLE-1), SCO-1, PSE, CARB e os tipos de
RTG. Estas enzimas geralmente conferem resistência às penicilinas e cefalosporinas de
estreito espectro, e são normalmente codificadas por genes transportadores e em
plasmídeos transmissíveis. Enquanto as
penicilinases TEM-1/TEM-2 e SCO-1
são
inibidas pelo ácido clavulânico, as variantes de PSE / CARB são geralmente βlactamases resistentes.
O
termo β-lactamase
de
espectro
extendido
(ESBL)
foi inicialmente referido para derivados das enzimas TEM-1/TEM-2 e SHV-1 que
apresentaram
atividade
e quarta geração, além das
hidrolítica sobre cefalosporinas de
penicilinas
e
cefalosporinas
terceira
de
estreito
espectro. Atualmente, este termo também inclui enzimas da classe A e D, que
apresentam atividade hidrolítica contra penicilinas, cefalosporinas de amplo e estreito
espectro, aztreonam e, em alguns casos, contra carbapenens. Desde o início de 1990, a
produção de ESBL por A. baumannii foi descrita no mundo (60).
As β-lactamases da classe B são compostas pelas Metalo-β-lactamases (MβLs) e
possuem
grande
significância
clínica
uma
vez
que
hidrolisam mais
eficientemente substratos β-lactâmicos como os carbapenêmicos (exceto o aztreonam) e
devido ao número crescente de MβLs em A. baumannii aumentam sua importância na
resistência aos β-lactâmicos. As MβLs possuem um sítio ativo de extensa ligação, o que
permite receber a maioria dos substratos β-lactâmicos, ampliando seu espectro de
atividade ao contrário das serina-β-lactamases. MβLs não são inibidas pelos inibidores
de
β-lactamases comercialmente
disponíveis
como
sulbactam,
tazobactam
e
clavulanato, no entanto, agentes quelantes que sequestram os cátions divalentes (zinco)
necessários para hidrólise do anel β-lactâmico, tal como o EDTA e derivados dos tióis,
geralmente inativam essas enzimas. Até o momento, VIM, IMP, SPM, GIM e SIM-1
foram os tipos de enzimas identificadas no mundo (60).
Enzimas AmpC são cefalosporinases cromossomicamente codificadas e
produzidas por algumas espécies de enterobactérias, Acinetobacter spp. e isolados de P.
aeruginosa e compõem a classe C das β-lactamases . Embora seja geralmente expressa
em níveis baixos, a atividade da AmpC está associada com a resistência intrínseca
16
exibida por estes patógenos, sendo eficazes na hidrólise de penicilinas e cefamicinas e,
menos eficientemente, de oximinocefalosporinas tais como ceftazidima, cefotaxima e
ceftriaxona e aztreonam. As taxas de hidrólise para cefalosporinas de quarta geração,
como cefepima e cefpiroma, e carbapenêmicos são normalmente muito baixas. A
expressão de enzimas AmpC em A. baumannii não é induzível em resposta a exposição
a β-lactâmicos, no entanto, a presença de sequência de elementos de inserção, tais como
ISAba1 a montante do gene da bla-ampC, pode fornecer sequências promotoras que
aumentam a sua expressão (60).
As oxacillinases, β-lactamases classe D, receberam esta denominação devido ao
seu alto nível de atividade hidrolítica contra cloxacilina, oxacilina e à meticilina. Elas
são frequentemente codificadas por genes situados nos elementos genéticos móveis, o
que
pode explicar a
sua
propagação entre
Enterobacterias,
A. baumannii e
P.
aeruginosa. O cloreto de sódio inibe eficientemente essas enzimas, em oposição ao
clavulanato que não consegue ter a mesma eficácia. Oxacillinases geralmente
exibem um espectro restrito, incluindo penicilinas e cefalosporinas de estreito espectro,
entretanto, este espectro tem crescido ao estender sua ação para oximinocefalosporinas
e/ou imipenem. A presença da OXA tipo ESBLs é muito pouco frequente em isolados
clínicos de Acinetobacter spp, em contrapartida, a ocorrência de OXA tipo
carbapenemases é muito mais frequente, sendo descritas e identificadas uma série destas
enzimas em todo o mundo. A. baumannii ainda produz a enzima intrínseca, OXA tipo βlactamase, que são entendidas como semelhantes à OXA-51. Na atualidade, 45 variantes
da OXA-51 foram identificados em isolados de A. baumannii nos diversos centros
médicos mundiais. Oxacilinases adquiridas do tipo carbapenemases possuem fraca ação
contra meropenem e imipenem, e de maneira geral não inativam cefalosporinas de
amplo espectro e aztreonam (60).
5.2 Enzimas Modificadoras de Aminoglicosídeos
Aminoglicosídeos são antimicrobianos que matam as bactérias, inibindo a
síntese de proteínas ao se ligarem a subunidade 16S do RNAr e por perturbar a
integridade das membranas celulares das bactérias. Estas drogas são geralmente usadas
como terapia adjuvante contra P. aeruginosa e A. baumannii.
Um dos principais
17
mecanismos de resistência a estas drogas são a produção de enzimas modificadoras de
aminoglicosídeos (AMEs) (60). AMEs incluem fosfotransferases, acetiltransferases e
adeniltransferase (também
conhecido
como nucleotidiltransferase)
(33),
que fosforilam, acetilam e adenilam a molécula do aminoglicosídeo, respectivamente,
diminuindo a sua afinidade de ligação para a subunidade ribossômica e por
consequência inativando a atividade bactericida desta droga.
5.3 Bombas de efluxo
A
resistência
frequentemente
relacionada
aos
agentes
com
antimicrobianos
hiperexpressão
de
sistemas
tem
sido
de
efluxo
que atuam reduzindo a entrada do antibiótico nas bactérias. Pode ser uma característica
inata destas espécies ou um resultado de uma mutação no sistema de genes reguladores
de efluxo (60).
A eficiência de um mecanismo de efluxo pode ser reforçada por mutações,
levando a uma proteína que bombeia antimicrobianos de forma mais eficiente a partir da
célula bacteriana. O sistema de efluxo AdeABC geralmente presente em A. baumannii,
pertencente à família RND, confere resistência à aminoglicosídeos e diminui a
susceptibilidade
à
fluoroquinolonas,
tetraciclina,
cloranfenicol,
eritromicina,
trimetoprim, netilmicina e meropenem quando superexpresso (60).
5.4 Modificações da membrana externa – OMPs
Canais de porinas e OMPs são importantes para a entrada de agentes
antimicrobianos para dentro da célula bacteriana. A OMP mais expressa em A.
baumannii é a proteína HPM-AB que pertence à família OmpA e permite a penetração
de β-lactâmicos e sacarídeos de até cerca de 800 kDa em peso. Expressão diminuída ou
ausência das OMPs de 33-36-kDa,
29-kDa (CarO) ou 43-kDa tem sido relatada
principalmente entre A. baumannii resistentes a carbapenêmicos. CarO pertence a uma
nova família de OMPs e sua expressão em A. baumannii resistente a imipenem parece
18
ser consequência de inserção de genes. Outra OMP relatada em A. baumannii é a
OmpW, que mostra alta semelhança para OmpW encontradas em E. coli e P.
aeruginosa e embora sua função em A. baumannii permaneça mal estabelecida, in vitro,
mutantes resistentes a colistina mostraram diminuição da expressão da presente OMP.
Expressão
reduzida
de
OMPs
de
37-,
44-
e
47-kDa,
e
aumento da expressão de cefalosporinases da classe C têm sido demonstradas
em uma epidemia de isolados de A. baumannii MR em Nova Iorque-EUA, assim como,
a perda de OMPs de 22- e 33-kDa associada com a produção de OXA-24 foi observada
entre A. baumannii resistente a carbapenêmicos em isolados da Espanha (60).
5.5 Outras modificações na membrana externa
5.5.1 Resistência às polimixinas
Embora os mecanismos de resistência a polimixina não tenham sido totalmente
revelados, é sabido que as alterações na membrana externa provocam resistência a
colistina (polimixina E). É importante notar que as polimixinas continuam a ser muito
ativas contra isolados clínicos de P. aeruginosa e Acinetobacter spp., incluindo isolados
resistentes a carbapenêmicos. Isolados de Acinetobacter spp. resistentes a polimixina
são raramente descritos, sendo mais frequentemente vistos em P. aeruginosa.
Resistência à colistina em Acinetobacter spp. é rara em todo o mundo, porém,
heteroresistência a colistina tem sido relatada especialmente em hospitais coreanos e é
por vezes associada à terapia com colistina. Heteroresistência a polimixinas tem sido
definida como "a presença de uma ou várias subpopulações bacterianas em uma
frequência de 107 a 10³, que podem crescer com maior concentração antimicrobiana
do que o previsto pelo MIC para a maioria de células" (60). O significado clínico de
heteroresistência a colistina em A. baumannii ainda não é conhecido.
5.6 Modificações do alvo dos antimicrobianos
19
5.6.1 Modificações nas PBP – Proteínas Ligadoras de Penicilinas
As PBPs são enzimas que catalisam a etapa terminal da síntese da parede celular
bacteriana e se localizam na membrana celular da bactéria. A ligação do antimicrobiano
às PBPs bloqueia esta função e como consequência há a formação de uma parede
celular imperfeita, prejudicando o desenvolvimento habitual da bactéria. Em 1991,
Gehrlein e colaboradores relataram que sete PBPs com pesos moleculares aparentes de
94, 84, 65, 61, 48, 40 e 24 kDa detectadas em 88 de 4852 isolados clínicos de A.
baumannii foram modificadas (com exceção da proteína de 24 kDa), prejudicando a
interação entre os antibióticos e as PBPs dando origem a clones selecionados de A.
baumannii
imipenem-resistente
(60).
5.6.2 Genes gyrA e parC
Resistência às fluoroquinolonas em Acinetobacter spp. é principalmente devido
a modificação no alvo do antibiótico conferido por substituições nas regiões
determinantes de resistência à quinolona (QNDRs) dos genes gyrA e parC. Estas
alterações resultam em uma menor afinidade na ligação da quinolona com o complexo
enzima-DNA. Parece que as mutações nos genes que codificam as topoisomerases
(especialmente o gyrA) são as mais importantes. A resistência às fluoroquinolonas pode
também ser causada por hiperexpressão de bombas de efluxo, uma vez que tais
antibióticos também são bases para bombas de efluxo, entre elas AdeABC e AbeM
(60).
5.6.3 A metilação da subunidade 16S do RNAr
Muitos organismos produtores de aminoglicosídeos expressam metilases RNAr,
que são capazes de modificar a molécula de RNAr na sua subunidade 16S em posições
específicas para a ligação da droga. Essa metilação emergiu como um novo mecanismo
20
de resistência contra aminoglicosídeos entre Gram-negativos, incluindo espécies de
Acinetobacter. Os genes responsáveis estão normalmente localizados em transposons
dentro de plasmídeos transmissíveis, que lhes proporcionam o potencial de se espalhar e
pode explicar parcialmente a distribuição mundial deste mecanismo de resistência. Este
mecanismo tem sido associado a alto nível de resistência a todos aminoglicosídeos
administrados parentericamente, incluindo amicacina e isepamicina (60).
No que diz respeito às tetraciclinas, foram descritos os principais mecanismos de
resistência como as bombas de efluxo codificadas pelos genes tet(A) e tet(B) e a
produção de uma proteína que protege o ribossomo codificada pelo gene tet(M) (33).
Além disso, também foi relatado Acinetobacter resistente a outras drogas como a
tigeciclina e o trimetropim-sulfametoxazol o que pode tornar, em certas ocasiões, um
organismo resistente a todos os antibióticos disponíveis (34).
21
6. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
As manifestações clínicas mais frequentemente encontradas são a pneumonia,
infecções da corrente sanguínea, infecções da pele, tecidos moles e osso, infecções do
trato urinário, meningite, endocardite e mais esporadicamente outros tipos de infecções
(12).
6.1 PNEUMONIA ADQUIRIDA NA COMUNIDADE
A pneumonia adquirida na comunidade é tipicamente caracterizada por uma
doença fulminante, com um início abrupto e evolução rápida para insuficiência
respiratória e instabilidade hemodinâmica. É seguida de choque séptico em cerca de um
terço dos pacientes e a internação em UTI é muitas vezes necessária (3).
Um estudo caso-controle retrospectivo comparou as características clínicas e os
resultados em 19 casos de pneumonia adquirida na comunidade e 74 casos de
pneumonia hospitalar. Os pacientes com infecção adquirida na comunidade foram
significativamente mais relacionados com o hábito de fumar, ter doença pulmonar
obstrutiva crônica, e susceptibilidade para desenvolver bacteremia secundária e
síndrome da angústia respiratória aguda. Eles também tinham uma maior taxa de
mortalidade (58% versus 35%) e menor tempo de sobrevida mediana (8 dias versus 103
dias) (3).
6.2 PNEUMONIA HOSPITALAR
A pneumonia hospitalar é a manifestação clínica mais comum das infecções,
representando 6,9% das pneumonias causadas por Gram- negativos em UTIs, em 2003,
segundo estudo do NNIS (12).
O mais importante fator de risco é a ventilação mecânica, principalmente após
intubação prolongada, além de outros fatores como colonização pelo Acinetobacter,
22
doenças pulmonares e doenças crônicas associadas, longos períodos de internação em
UTI, neurocirurgias e terapia antibiótica prévia (35).
A pneumonia hospitalar é associada com altas taxas de mortalidade que variam
de 35% a 70% em diferentes séries (3). Culturas de sangue positivas e sinais de sepse
normalmente são indicadores sensíveis de prognóstico ruim, entretanto, a mortalidade
atribuível ao Acinetobacter é difícil de determinar, uma vez que, a maioria dos pacientes
acometidos são mais críticos e muitas vezes possuem simultâneos fatores de risco e
doenças graves associadas (36). Até o momento, não se sabe identificar se a pneumonia
causada pelo Acinetobacter provoca pior evolução que a pneumonia causada por outras
bactérias (36).
6.3 BACTEREMIA
Atualmente, o Acinetobacter tornou-se significativa causa de infecções da
corrente sanguínea (29). No ano de 2003, conforme o NNIS, esse microrganismo foi o
agente de cerca de 2,4% das bacteremias nas UTIs. Entre 1995 e 1998, foi responsável
por 1,5% de todas as bacteremias hospitalares e por 6,2% de todas bacteremias nas UTIs
(12).
Os fatores de risco mais importantes para a bacteremia são ventilação mecânica,
elevado tempo de permanência em UTIs, cirurgias de grande porte, uso de
antimicrobianos de largo espectro, imunossupressão, trauma, queimaduras, presença de
cateteres venosos centrais e outros procedimentos invasivos (29).
A fonte de bacteremia por Acinetobacter não é identificada em cerca de 50% dos
pacientes, porém quando identificadas são o trato respiratório e os cateteres venosos os
mais frequentes, além de outros sítios como o aparelho urinário e feridas que são menos
constantes (37).
Até um terço dos pacientes com bacteremia desenvolvem choque séptico e a
porcentagem de morte tem uma variação que vai de 20% a 60% (37). A mortalidade
atribuível a bacteremia por Acinetobacter é mais difícil de determinar. Em uma revisão
de 87 episódios, a taxa de mortalidade global foi de 44%, enquanto a taxa de
mortalidade atribuível à bacteremia foi de 19% (38).
23
A presença simultânea de doenças graves tais como pneumonia, queimaduras e
neoplasias, em associação com a infecção sanguínea é um fator crítico que eleva as
taxas de mortalidade. Em uma série de 149 episódios de bacteremia por Acinetobacter,
a taxa de mortalidade foi de 39% com infecções de origem no trato respiratório em
comparação com uma mortalidade de 4% com origem em cateteres intravenosos, o que
ratifica o prognóstico favorável da bacteremia em associação com cateteres
endovenosos (39).
Relatos de surtos de sepse em UTIs neonatais e elevação na incidência de
bacteremias corroboram para o fato de que os neonatos são pacientes de risco para
infecções da corrente sanguínea causada pelo Acinetobacter (40). Entre os fatores de
risco estão baixo peso ao nascer, nutrição parentérica total e cateteres venosos centrais
(40).
6.4 MENINGITE
Acinetobacter dificilmente provoca meningite hospitalar. Em uma revisão de 95
casos de meningite pós craniotomia, entre os anos de 1997 e 1999, apenas duas foram
por Acinetobacter spp (63). A meningite adquirida na comunidade causada por
Acinetobacter também é rara e ocorre principalmente em indivíduos previamente
saudáveis e geralmente não é resistente a múltiplas drogas (44).
Os pacientes normalmente cursam com uma combinação de sinais clínicos como
febre, sinais meníngeos e convulsões. Nos exames de laboratório são encontrados
pleocitose do LCR com predominância neutrofílica, elevada concentração liquórica das
proteínas e baixa da relação entre a glicose do soro e a do LCR, achados que condizem
com uma infecção bacteriana (41).
Recomenda-se precaução na interpretação clínica quando Acinetobacter é
isolado do líquor em pacientes hospitalizados, uma vez que a contaminação tem sido
relatada, sendo a pele de pacientes colonizados a causa mais comum de contaminação.
Em uma análise retrospectiva de 54 pacientes com culturas de LCR crescente de
Acinetobacter, o organismo foi considerado clinicamente insignificante em 34 (63%)
(41). Dessa forma, cultura de várias amostras do LCR somada a características clínicas
24
e laboratoriais típicas de meningite bacteriana sugerem uma infecção verdadeira pelo
Acinetobacter.
Entre os fatores de risco mais importantes para aquisição dessa doença estão
procedimentos neurocirúrgicos, fístula de LCR, antibioticoterapia prévia e hemorragia
intra-craniana (41).
A mortalidade hospitalar por meningite causada por Acinetobacter gira em torno
de 20% e 30% e os pacientes que sobrevivem geralmente herdam graves déficits
neurológicos (42). A demora ou a não remoção dos cateteres intratecais ou
intraventriculares tem se relacionado com piora na recuperação dos pacientes (43). O
prognóstico parece ser melhor nas infecções comunitárias, que geralmente ocorrem em
indivíduos jovens previamente saudáveis e onde os organismos normalmente não são
multiresistentes (44).
6.5 INFECÇÕES DE PELE, TECIDOS MOLES E OSSO
As infecções de tecidos moles geralmente são causadas através da contaminação
pelo Acinetobacter nos vários tipos de feridas. Infecções da ferida operatória com
Acinetobacter são freqüentemente relacionadas à presença de material protético e
normalmente requerem debridamento extenso (45).
As extremidades dos membros são os locais mais acometidos pelas infecções de
pele e tecido mole e podem apresentar osteomielite como principal complicação (46).
Os pacientes queimados também estão em risco de serem colonizados e
posterirormente infectados com Acinetobacter, e, além das infecções de pele e tecidos
moles constantemente desenvolvem bacteremia e pneumonia (46).
6.6 INFECÇÕES DO SISTEMA URINÁRIO
O Acinetobacter pode colonizar ou infectar o sistema urinário em pacientes
internados, principalmente aqueles em uso de cateteres urinários. Entretanto, o número
destas infecções é bem baixo. Em uma revisão do NNIS, que incluiu quase 5.000
25
infecções do trato urinário em unidades de cuidados médicos intensivos, nos Estados
Unidos, em 2003, 1,6% foram devidos a Acinetobacter e 95% destas infecções foram
associadas com cateteres urinários, o que corrobora com a pequena incidência de
infecções urinárias causadas pelo Acinetobacter (12). As infecções adquiridas na
comunidade podem ocorrer, mas são bastante raras (47).
6.7 ENDOCARDITE
O Acinetobacter spp. é uma causa rara da endocardite infecciosa em valvas
naturais e próteses em adultos e em crianças (48). Em uma revisão de 1993, em 171
pacientes com endocardite protética da válvula cardíaca resultante de bacteremia
nosocomial, o Acinetobacter spp. foi detectado em apenas dois (49).
Endocardite por Acinetobacter, na maioria das vezes, ocorre em adultos
hospitalizados com fatores de risco para endocardite, mas pode se desenvolver, menos
comumente, em adultos saudáveis sem fatores de risco (50). Em crianças, esta infecção
tem ocorrido principalmente nas cardiopatias congênitas (51).
É um acometimento tipicamente caracterizado por início agudo, com um curso
agressivo e um alto risco de mortalidade que tende a ser maior em valvas naturais em
comparação com próteses valvares. Uma possível explicação para esse resultado é o
atraso no diagnóstico da endocardite da válvula natural devido a suspeita inicial baixa,
especialmente em pacientes sem fatores de risco para endocardite (50).
6.8 OUTRAS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
As demais manifestações clínicas descritas a seguir são de ocorrência bem
menos frequente do que as que já foram abordadas anteriormente. Dessa forma, o
Acinetobacter pode provocar infecções oculares graves, incluindo úlceras de córnea e
endoftalmite e infecção após trauma penetrante (52). A maioria delas ocorre no pósoperatório, geralmente após cirurgia de catarata ou outras cirurgias oculares.
26
Acinetobacter também pode ser causa de sinusite nosocomial geralmente em
pacientes internados na unidade de cuidados intensivos com ventilação mecânica
associada. Esta sinusite tem sido associada com o desenvolvimento de pneumonia em
pacientes susceptíveis, pois os seios infectados servem como reservatórios para a
disseminação para o trato respiratório inferior (53).
Surtos de peritonite têm sido descritos em pacientes submetidos à diálise
peritoneal aguda ou crônica (54). As manifestações mais comuns são dor abdominal ou
sensibilidade e um dialisado turvo.
27
7. TRATAMENTO
As infecções por
Acinetobacter
continuam
difíceis
de
tratar.
A
sua
susceptibilidade é altamente variável e a sensibilidade no laboratório de microbiologia
deve ser usada como um guia para a terapia. Hoje, o desafio para o clínico é
combinar padrões de sensibilidade locais com os agentes que são mais sensíveis para
que o tratamento se torne eficaz. O uso de terapia combinada, seja empírica ou
orientada, ainda tem que ser demonstrada e espera-se que estudos futuros possam
elucidar um maior número de opções definitivas e práticas.
7.1 OPÇÕES TERAPÊUTICAS ESPECÍFICAS
7.1.1
SULBACTAM
Dos inibidores de β-lactamases, o sulbactam possui a maior atividade bactericida
contra isolados de A. baumannii. Esta droga está disponível em combinação com a
ampicilina e tem sido usada para o tratamento de infecções resistentes às drogas
convencionais. A dosagem ideal do sulbactam para o tratamento de infecções graves é
desconhecida, mas a maioria dos autores recomendam pelo menos 6g por dia em doses
divididas para pacientes com função renal normal. Se doses mais elevadas são mais
eficazes ou reduzem o risco de resistência, ou mesmo se ampicilina-sulbactam deve ser
utilizado em combinação com outros agentes, ainda não está bem esclarecido (61).
7.1.2
TETRACICLINAS
As tetraciclinas são principalmente bacteriostáticas e acredita-se que exerçam
sua ação inibindo a síntese de proteínas ao bloquear o receptor na subunidade 30S do
ribossomo que se liga ao RNA transportador durante a tradução genética. Minociclina
e doxiciclina são ambos disponíveis por infusão intravenosa e minociclina é aprovada
28
pela FDA (Food and Drug Administration - USA) para uso em infecções por
Acinetobacter. Um estudo realizado por Hawley et al (61) examinaram 142 isolados de
A. baumannii de soldados norte-americanos. Eles descobriram que o MIC90
da minociclina foi de 4 µg/mL contra 8 µg/mL da tigeciclina e
16 µg/mL
para doxiciclina, apoiando assim o conceito clínico do seu uso em infecções por A.
baumannii. Outro estudo demonstrou sucesso em 7 de 8 pacientes que receberam a
minociclina para
infecções
de
feridas e
outro encontrou
6 de
7 pacientes com
pneumonia associada à ventilação que foram tratados com sucesso com um desses
agentes (61). O estudo SENTRY mostrou inibição de 57,1% - 58,8% contra
Acinetobacter spp. em concentrações ≤ 4µg/ml. Tais achados demonstram que os dados
clínicos ainda são extremamente limitados para minociclina e doxiciclina.
7.1.3
CLAVULANATO
Este inibidor de β-lactamases é usado contra algumas cepas de Acinetobacter
baumannii que exibem MICs baixos e em associação com outras drogas (58). A
experiência clínica com este agente ainda é limitada.
7.1.4
AMINOGLICOSÍDEOS
Os medicamentos desta classe são bactericidas e inibem a síntese
de proteínas nas bactérias, ao ligarem-se à subunidade 30S do ribossomo bacteriano,
impedindo a leitura correta do RNA mensageiro e a síntese da proteína correspondente.
Apresentam potencial ototóxico e nefrotóxico e podem acumular-se em pacientes com
comprometimento renal. Os principais representantes de uso corrente são gentamicina,
amicacina e tobramicina.
Amicacina e tobramicina são os dois agentes usados para manter a atividade
contra muitos isolados de A. baumannii. Tal como acontece com todos os agentes
antimicrobianos e patógenos multirresistentes a resistência está aumentando e testes de
sensibilidade são necessários para garantir boa atividade da droga.
29
Aminoglicosídeos não são frequentemente utilizados como agentes únicos para o
tratamento e os perfis de toxicidade muitas vezes impedem seu uso (especialmente para
os cursos de tratamento mais longos). Historicamente, os aminoglicosídeos têm sido
utilizados principalmente na terapia de combinação, e, pelo menos para Pseudomonas
aeruginosa a monoterapia parece ser inferior a outros agentes (61).
7.1.5
CARBAPENÊMICOS
Apesar
da
ausência de
estudos
os carbapenêmicos (imipenem, meropenem, ou doripenem)
das mais
importantes
opções terapêuticas
randomizados controlados,
continuam
para infecções
sendo
graves
uma
causadas
por A.baumannii multirresistentes e são as drogas de escolha para as cepas sensíveis.
Essas drogas possuem atividade bactericida ao ligar-se às proteínas fixadoras de
penicilina presentes na parede bacteriana, principalmente as PBP1 e PBP2 e diferenciase dos demais β-lactâmicos pela melhor estabilidade diante das β-lactamases, peso
molecular baixo, alta afinidade pelas PBPs e sua conformação bioquímica que
possibilita atravessar as membranas mais rapidamente. Infelizmente, o aumento na
resistência está criando desafios terapêuticos, especialmente considerando que a maioria
das cepas
de
A. baumannii que são
resistentes
aos carbapenêmicos são
também
resistentes à maioria dos outros antibióticos (exceto a polimixinas ou tigeciclina). Uma
clara compreensão dos padrões de sensibilidade locais e suporte laboratorial eficiente
para
testar
os carbapenens de
interesse são
necessários
para
a
escolha do
tratamento. Não se pode administrar imipenem com base no perfil de sensibilidade do
meropenem e vice versa, uma vez que há relatos de perfis de sensibilidade discordantes.
Doripenem é um carbapenem novo com equivalente atividade in vitro contra isolados de
A. baumannii e
parece
não
imipenem e meropenem (61).
7.1.6
POLIMIXINAS
ter qualquer
vantagem
quando
comparado
com
30
Polimixina B e colistina (polimixina E) atuam em membranas externas e
citoplasmáticas, levando a mudanças na permeabilidade e promovendo rápida morte
bacteriana
sendo,
atualmente,
os
antimicrobianos
mais
ativos
contra
A.
baumannii. Polimixinas foram abandonadas por muito tempo, principalmente devido a
preocupações com toxicidade renal e, por esta razão, modernos dados sobre
farmacodinâmica e farmacocinética na administração intravenosa destes medicamentos
em seres humanos faltavam até pouco tempo. Como consequência, a utilização clínica
destas drogas tem sido baseada mais na experiência empírica. Nos últimos anos,
contudo, um número crescente de estudos têm melhorado o conhecimento da PK e PD
das polimixinas e um grande número de casos têm demonstrado que estes agentes
parecem ser eficazes e seguros para terapia de A. baumannii MR. Poucos estudos têm
investigado qual é o melhor parâmetro PK / PD associado com atividade bactericida da
polimixina e as descobertas recentes indicam que estes medicamentos devem ser
administrados na dose mais elevada possível (60). Dessa forma, acredita-se que estudos
clínicos para avaliar a segurança de doses mais elevadas são necessários.
7.1.7
TIGECICLINA
A tigeciclina é o primeiro de uma nova classe de antibióticos conhecida
como glicilciclinas. É um derivado
semissintético
da
minociclina e
inibe a
subunidade ribossomal 30S, bloqueando a entrada de moléculas aminoacil-RNAt no
sítio A do ribossomo. Com isso, evita a incorporação de resíduos de aminoácidos nas
cadeias de peptídeos. É estruturalmente semelhante às tetraciclinas e sua vantagem
sobre estes antibióticos é sua capacidade de fugir dos tradicionais mecanismos de
resistência específicos da tetraciclina – bombas de efluxo tet (A-E) e tet (K) e
determinantes que fornecem proteção ribossomal tet (O) e tet (M) – e por isso, tem um
espectro mais amplo de atividade. Apesar de a tigeciclina ter atividade in vitro
contra A. baumannii, os dados clínicos continuam limitados, pois os estudos em sua
grande maioria são observacionais e muitas vezes obscurecidos pelos efeitos da
antibioticoterapia combinada. Boas respostas clínicas foram relatadas para infecções
graves, no entanto, por causa do movimento rápido da tigeciclina em tecidos após a
administração intravenosa, recomenda-se evitar o uso de tigeciclina sozinha para
31
infecções da corrente sanguínea (especialmente se o MIC é ≥ 1 µg/mL) (61). Já foram
relatados casos de Acinetobacter resistente a tigeciclina. Em um estudo, foram descritos
dois casos de bacteremia por A. baumannii cuja resistência provavelmente ocorreu por
bombas de efluxo (34).
Considerando a necessidade de alternativas para polimixinas, muitos médicos
estão usando atualmente a tigeciclina em indicações off-label e em doses mais elevadas
para o tratamento de pneumonia e urosepsis devido às baixas concentrações da droga
encontrada na urina (apenas 20% da droga é eliminada por esta via). Dessa forma,
atualmente, a tigeciclina representa somente uma alternativa para o tratamento de A.
baumannii MR em pacientes incapazes de tolerar polimixinas ou para isolados
resistentes a polimixina. A utilização de doses maiores do que o recomendado
atualmente deve ser considerada especialmente para os organismos com MICs de 1-2
µg/ml causando infecções no pulmão, sangue e urina (60). Entretanto, estudos clínicos
para avaliar regimes de doses mais elevadas são necessários para confirmar estas
recomendações.
7.1.8
INFUSÃO PROLNGADA DE β-LACTÂMICOS
Novos estudos estão surgindo sobre a utilização de infusão prolongada de βlactâmicos para tratar bactérias gram-negativas, especialmente com cefepima,
piperacilina-tazobactam e os carbapenems. Uma das principais vantagens deste método
é a capacidade de manter o nível sérico da droga acima do MIC por um tempo maior
para organismos menos sensíveis, especialmente aqueles com MIC entre 4 µg/mL e 16
µg/mL (61).
Li et al (61) demonstrou que a probabilidade de se conseguir atingir a meta
bactericida com meropenem, o que equivale a um T MIC de pelo menos 40%, aumenta
de 64% para 90% quando o tempo de infusão de 1g é aumentado de 0,5h para 3h para
um organismo com um MIC de 4 µg/mL (limite de sensibilidade). De maneira
importante, estudos que analisam pacientes com pneumonia associada à ventilação
apoiam tais descobertas e têm mostrado que, aumentando a dose de meropenem para 2 g
a cada 8h e aumentando o tempo de infusão para 3h, a realização da meta bactericida
pode ser alcançada para os organismos com um MIC de 16 µg/mL (limite
32
intermediário). Tanto imipenem quanto o meropenem tem meias vidas curtas (≤ 4h) o
que limita a sua utilidade para infusões além de 3h. Já o doripenem tem uma meia-vida
longa e tem sido administrado com uma infusão prolongada em estudos licenciados.
Apesar de estudos retrospectivos têm demonstrado benefícios para este método,
ensaios clínicos prospectivos estão faltando. Finalmente, não se sabe se o uso de
prolongado tempo de infusão com carbapenems irá reduzir o aparecimento de
resistência a antibióticos em Acinetobacter, no entanto, resultados promissores já
existem para Pseudomonas aeruginosa (61).
7.1.9
TERAPIA COMBINADA
Há quatro cenários principais em que combinações de antimicrobianos podem
ser consideradas para o tratamento. Um extremo é a situação de A. baumannii sensível a
múltiplas drogas e o outro é a de isolados pan-resistentes. Para a primeira situação, a
combinação de drogas não provou ser clinicamente superior à monoterapia, apesar da
sinergia in vitro entre muitas combinações de drogas não há um forte apoio para a
indicação de tal abordagem. Por outro lado, há um forte argumento para isolados panresistentes quando a terapia de combinação parece ser a melhor opção terapêutica,
considerando a falta de atividade de qualquer agente único sozinho (60).
Para os dois cenários restantes, a situação não é tão bem definida. A primeira é a
utilização de terapia combinada para isolados sensíveis apenas a polimixinas que são os
agentes ativos contra A. baumannii produtor de mecanismos de resistência de amplo
espetro. Embora apoiada por alguns estudos in vitro, ainda não há nenhuma evidência se
com estas combinações há melhora clínica comparada com os resultados de polimixinas
atuando em monoterapia. A última situação é quando isolados MR apresentam alguma
sensibilidade in vitro para uma única droga, mas são resistentes a outros agentes da
classe relacionada. Neste caso, a terapia combinada parece ser uma opção,
considerando-se que esta circunstância pode ser muito semelhante à situação de panresistência, tendo em vista a presença de mecanismos de resistência implicada neste
fenótipo (60).
Muitas combinações antimicrobianas duplas ou triplas, incluindo polimixinas,
tigeciclina, sulbactam, β-lactâmicos, aminoglicosídeos, fluorquinolonas e rifampicina
33
foram testadas em sinergismo contra A. baumannii MR e pan-resistente. Até agora, a
escolha da melhor combinação deve ser determinada por fatores como fenótipo de
resistência antimicrobiana, mecanismos de resistência e determinação do MIC dos
patógenos específicos.
7.1.10 OUTROS AGENTES ANTIMICROBIANOS
Uma vez que a coprodução de outras β-lactamases e ou a expressão de bombas
de efluxo não são incomuns, acredita-se que a utilização do aztreonam deve ser de
preferência guiada por determinação do MIC. O MIC do aztreonam no limite superior
da sensibilidade (8 µg/ml) pode indicar a presença de um outro mecanismo de
resistência e a escolha deste medicamento como monoterapia para infecção grave por A.
baumannii deve ser feita com cautela. Por outro lado, MICs reduzidos (≤ 1 µg/ml)
podem indicar a ausência de outro mecanismo de resistência e esta droga pode ser
utilizada de forma mais segura em tal situação, especialmente porque aztreonam é um
indutor fraco de β-lactamase AmpC. Além disso, este monobactâmico também pode
agir como um inibidor de algumas β-lactamases devido à elevada afinidade para sítios
ativos destas enzimas, tornando esta droga uma alternativa para terapia de combinação
com outros β-lactâmicos. Infelizmente, avaliações de posologias de aztreonam a fim de
melhorar parâmetros de PK/PD são escassas. Finalmente, aztreonam não é ativo contra
carbapenemases do tipo MβLs e nunca deve ser considerado para isolados que
expressem estas enzimas (60).
Fluorquinolonas (ciprofloxacina ou levofloxacina) também podem mostrar
sensibilidade in vitro com carbapenemases, ESBL, e/ou A. baumannii produtor de
AmpC. No entanto, estas drogas são substratos de muitas bombas de efluxo e a sua
utilização deve ser de preferência guiada pela determinação do MIC. Além disso, a alta
frequência dos genes mutantes gyrA e parC em populações desse organismo recomenda
prudência ao considerar estes agentes como monoterapia para infecções graves causadas
por A. baumannii MR independentemente do mecanismos de resistência responsável
por esses fenótipos (60).
Os aminoglicosídeos não têm sido recomendados como monoterapia para o
tratamento de infecções graves por Gram-negativos por longo tempo, pois se acredita
34
que a utilização destes agentes deve ser considerada apenas para o tratamento de
algumas infecções leves do trato urinário quando a sensibilidade in vitro está
documentada
(60).
Além
disso,
apesar
de
o
tratamento
combinado
com
aminoglicosídeos não mostrar vantagem sobre o tratamento com o β-lactâmico
apropriado em pacientes com bacteremia por gram-negativo, esses agentes podem ser
utilizados como alívio de terapia em combinação com outros agentes quando pacientes
falham ou são incapazes de tolerar as drogas mais ativas contra isolados MR.
Outra opção possível para o tratamento de A. baumannii MR é o sulbactam.
Sulbactam é um inibidor de β-lactamases Ambler classe A com uma estrutura
semelhante a dos β-lactâmicos que realizam atividade intrínseca contra A. baumannii
por ligação a PBP2 deste organismo. Apesar de muitas séries de casos sustentarem a
indicação desta droga para o tratamento de infecções graves por A. baumannii, a
dosagem ideal e o modo de administração não foram elucidados até agora. Diferentes
doses foram utilizadas, mas considerando que a farmacodinâmica é semelhante a dos βlactâmicos é recomendável pelo menos 8g do sulbactam composto (ampicilinasulbactam) administrado não mais do que a cada 6 horas, embora o sucesso com doses
mais baixas tenha sido relatado (60). Outra questão importante é que os dados sobre a
cinética de muitas β-lactamases contra este inibidor de β-lactamase ainda faltam na
literatura. Não se sabe se algumas β-lactamases de largo espectro não-classe A podem
ter alguma atividade hidrolítica contra este composto.
7.2 CONSIDERAÇÕES NO TRATAMENTO DE CEPAS MR
Algumas opções terapêuticas permanecem disponíveis para o tratamento de A.
baumannii MR. Polimixina B e E (colistina) tem sido os mais ativos e geralmente os
únicos agentes terapêuticos disponíveis para isolados MR, especialmente os resistentes
à carbapenêmicos. Com exceção da tigeciclina, que foi recentemente adicionado ao
arsenal terapêutico contra A. baumannii MR, nenhuma nova droga capaz de contornar
mecanismos de resistência conhecidos destes organismos tem sido desenvolvida. Assim,
a racional utilização das poucas opções terapêuticas remanescentes é de suma
importância.
35
A partir de uma perspectiva clínica, isolados de A. baumannii MR que apresentam
resistência aos carbapenêmicos representam a maioria dos patógenos desafiantes uma
vez que essas drogas são os mais potentes agentes contra esses organismos e são
geralmente prescritos como o último recurso de tratamento para muitas infecções por
Gram-negativos. De particular preocupação são as cepas que apresentaram resistência
aos carbapenêmicos devido a mecanismos enzimáticos, isto é, a produção de
carbapenemases.
Como
mencionado
anteriormente,
este
potente
mecanismo
normalmente confere resistência à totalidade ou a quase todos os agentes β-lactâmicos
e, em muitos casos, genes de codificação de carbapenemases são transportados por
elementos móveis, que também carregam outros genes de resistência (60). Por outro
lado, outros β-lactâmicos podem ainda ser ativos quando a resistência a carbapenêmicos
é mediada por mecanismos de ação não enzimática.
36
8. MEDIDAS DE CONTROLE DAS INFECÇÕES
Diante de infecções pelo Acinetobacter torna-se fundamental a interrupção da
cadeia epidemiológica da infecção por este agente através de medidas de controle que
visam reconhecer precocemente a presença deste agente nos hospitais e evitar a
disseminação, prevenindo o estabelecimento de cepas endêmicas.
As medidas preventivas consistem na intensificação de procedimentos básicos
como a lavagem das mãos, instalação de dispensadores de álcool gel, cuidado e
esterilização meticulosa do equipamento médico como ventiladores, material de
fisioterapia, aparelhos de pressão e estetoscópio. Precauções de contato como a
utilização de luvas e avental de proteção devem ser usadas no contato com pacientes e
equipamentos. Treinamento de pessoal de limpeza, higiene exaustiva do leito,
equipamentos e todo o ambiente relacionado ao paciente, além da utilização de
antissépticos em todo procedimento de limpeza do ambiente. Separação dos pacientes
colonizados dos infectados. Uso de quartos individuais ou coletivos para pacientes
acometidos com o mesmo microrganismo (coorte de pacientes) com precauções
especiais definidas de acordo com a via de transmissão. Implementação de cultura de
vigilância e coorte dos profissionais de saúde e por fim o fechamento da unidade de
internação para limpeza quando todas as medidas falharam em controlar o surto.
37
9. CONCLUSÃO
Nos últimos anos, as infecções por Acinetobacter têm crescido em importância e
prevalência no cenário mundial devido a sua grande capacidade de adaptação e rápido
desenvolvimento de resistência antimicrobiana. A pressão seletiva causada pelo uso
indiscriminado de antibióticos de amplo espectro é uma das principais razões para o
sucesso deste microrganismo em causar infecções e resistir às diversas classes de
antibióticos, aumentando consequentemente o impacto sobre a morbidade e mortalidade
dos pacientes.
Medidas preventivas rigorosas desde as mais simples como uso de luvas e
lavagem das mãos até as mais complexas como isolamento de pacientes, esterilização e
desinfecção do ambiente e do equipamento médico são essenciais para que o controle
das infecções torne-se eficiente. Somado a tais medidas, o desenvolvimento de métodos
fenotípicos é necessário para se melhor compreender os mecanismos de resistência além
da quantificação do MIC para definir a dosagem antimicrobiana e o modo de
administração ideais para o tratamento de cada paciente específico.
Dessa forma, é fundamental a detecção precoce das infecções por este agente
para que se possa combinar o conhecimento dos mecanismos de resistência com o
conhecimento das propriedades dos antibióticos, criando assim a melhor estratégia para
conter o desenvolvimento do Acinetobacter enquanto aguarda-se a criação de drogas
mais eficazes para o tratamento das cepas mais resistentes.
38
10. REFERÊNCIAS
1 – Bergogne-Berezin E, Towner KJ. Acinetobacter spp. as Nosocomial
Pathogens: Microbiological, Clinical and Epidemiologic Features. Clin Microbiol Rev
1996; 9(2), 148-165.
2 – Juni E. Genetics and physiology of Acinetobacter. Annu Rev Microbiol
1978; 32:349.
3 – Leung WS, Chu CM, Tsang KY, et al. Fulminant community-acquired
Acinetobacter baumannii pneumonia as a distinct clinical syndrome. Chest 2006;
129:102.
4 – Wendt, C. et al. Survival of Acinetobacter baumannii on Dry Surfaces. J.
Clin. Microbiol 1997; v. 35, n. 6, p. 1394-1397.
5 – Garnacho-Montero J, Amaya-Villar R. Multiresistant Acinetobacter
baumannii infections: epidemiology and management. Curr Opin Infect Dis 2010;
23:332.
6 – Falagas ME, Karveli EA, et al. Acinetobacter infections: a growing threat for
critically ill patients. Epidemiol Infect 2008; 136: 1009-1019.
7 – Houang ET, Chu YW, Leung CM, et al. Epidemiology and infection control
implications of Acinetobacter spp. in Hong Kong. J Clin Microbiol 2001; 39:228.
8 – Joly-Guillou ML. Clinical impact and pathogenicity of Acinetobacter. Clin
Microbiol Infect 2005; 11:868.
9 – Albrecht MC, Albrecht MA, Griffith ME, et al. Impact of Acinetobacter
infection on the mortality of burn patients. J Am Coll Surg 2006; 203:546.
39
10 – Fournier PE, Richet H. The epidemiology and control of Acinetobacter
baumannii in health care facilities. Clin Infect Dis 2006; 42:692.
11 – Struelens MJ, Carlier E, Maes N, et al. Nosocomial colonization and
infection with multiresistant Acinetobacter baumannii: outbreak delineation using DNA
macrorestriction analysis and PCR-fingerprinting. J Hosp Infect 1993; 25:15.
12 – Gaynes R, Edwards JR, National Nosocomial Infections Surveillance
System. Overview of nosocomial infections caused by gram-negative bacilli. Clin Infect
Dis 2005; 41:848.
13 – Fridkin, S.K.; Welbel, S.F.; Weinstein, R.A. Magnitude and prevention of
nosocomial infections in the intensive care unit. Infect Dis Clin North Am 1997;
Jun,11(2): 479-96.
14 – Vosylius, S.; Sipylatte, J. et al. Intensive care unit acquired infection: a
prevalence and impact on morbidity and mortality. Acta Anesthesiol. Scand 2003;
47:1132-1137.
15 – Cisneros, J.M.; Pachón, J. Acinetobacter baumannii: nosocomial pathogen
difficult to control. Enferm. Infecc. Microbiol. Clin 2003; 21 (5): 221-223.
16 – Gales AC, Sader H HS, Jones RN. Respiratory tract pathogens isolated
from patients hospitalized with suspected pneumonia in Latin America: frequency of
occurrence and antimicrobial susceptibility profile: results from the SENTRY
Antimicrobial Surveillance Program (1997-2000). Diagn Microbiol Infect Dis 2002;
44:301.
17 – Wu, C.L.; Yang, D.I. et al. Quantitative culture of endotracheal aspirates in
the diagnosis of ventilator-associated pneumonia in patients with treatment failure.
Chest 2002; 122 (2): 662-668.
40
18 – Corbella X, Montero A, Pujol M, et al. Emergence and rapid spread of
carbapenem resistance during a large and sustained hospital outbreak of multiresistant
Acinetobacter baumannii. J Clin Microbiol 2000; 38:4086.
19 – McDonald LC, Banerjee SN, Jarvis WR. Seasonal variation of
Acinetobacter infections: 1987-1996. Nosocomial Infections Surveillance System. Clin
Infect Dis 1999; 29:1133.
20 – Anstey NM, Currie BJ, Withnall KM. Community-acquired Acinetobacter
pneumonia in the Northern Territory of Australia. Clin Infect Dis 1992; 14:83.
21 – Jawad, A. et al. Survival of Acinetobacter baumannii on Dry Surfaces:
Comparison of Outbreak and Sporadic Isolates. J. Clin. Microbiol 1998; v. 36, n. 7,
p.1938-1941.
22 – Villers D, Espaze E, Coste-Burel M, et al. Nosocomial Acinetobacter
baumannii infections: microbiological and clinical epidemiology. Ann Intern Med 1998;
129:182.
23 - Corbella, X. et al. Relevance of Digestive Tract Colonization in the
Epidemiology of Nosocomial Infections Due to Multiresistant Acinetobacter baumannii.
Clin. Infect. Dis 1996; v. 23, n. 8, p. 329-334.
24 - Bernards AT, Harinck HI, Dijkshoorn L, et al. Persistent Acinetobacter
baumannii? Look inside your medical equipment. Infect Control Hosp Epidemiol 2004;
25:1002.
25 – Kaplan N, Rosenberg E, Jann B, Jann K. Structural studies of the capsular
polysaccharide of Acinetobacter calcoaceticus BD4. Eur J Biochem 1985; 152:453.
26 – Gootz TD, Marra A. Acinetobacter baumannii: an emerging multidrugresistant threat. Expert Rev Anti Infect Ther 2008; 6(3): 309-325.
41
27 – Lee JC, Koerten H, van den Broek P, et al. Adherence of Acinetobacter
baumannii strains to human bronchial epithelial cells. Res Microbiol 2006; 157:360.
28 – Livermore, D. M. Bacterial Resistance: Origins, Epidemiology, and Impact.
Clin. Infect. Dis 2003; v. 36(Suppl 1), n. S11-23.
29 – Cisneros JM, Rodriguez-Bano J. Nosocomial bacteremia due to
Acinetobacter baumannii: epidemiology, clinical features and treatment. Clin Microbiol
Infect 2002; 8:687.
30 – Smolyakov, R. et al. Nosocomial multi-drug resistant Acinetobacter
baumannii bloodstream infection: risk factors and outcome with ampicillin-sulbactam
treatment. J. Hosp. Infet 2003; v. 54, p. 32-38.
31 – Tognim, M. C. B. et al. Resistance trends of Acinetobacter spp In Latin
America and characterization of international dissemination of multi-drug resistant
strains: five-year report of the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program. Int. J.
Infect. Dis 2004; v. 8, p. 284-291.
32 – Peleg AY, Seifert H, et al. Acinetobacter baumannii: Emergence of a
Successful Pathogen. Clin Microbiol Rev 2008; 21: 538 – 582.
33 – Perez F, Hujer AM, et al. Global challenge of multidrug-resistant
Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother 2007;51(10):3471-84.
34 – Peleg AY, Adams J, et al. Tigecycline efflux as a mechanism for
nonsusceptibility in Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother 2007;
51:2065–2069.
35 – Kanafani ZA, Kara L, Hayek S, Kanj SS. Ventilator-associated pneumonia
at a tertiary-care center in a developing country: incidence, microbiology, and
susceptibility patterns of isolated microorganisms. Infect Control Hosp Epidemiol 2003;
24:864.
42
36 – Garnacho-Montero J, Ortiz-Leyba C, Fernández-Hinojosa E, et al.
Acinetobacter baumannii ventilator-associated pneumonia: epidemiological and clinical
findings. Intensive Care Med 2005; 31:649.
37 – Wisplinghoff H, Edmond MB, Pfaller MA, et al. Nosocomial bloodstream
infections caused by Acinetobacter species in United States hospitals: clinical features,
molecular epidemiology, and antimicrobial susceptibility. Clin Infect Dis 2000; 31:690.
38 – Seifert H, Strate A, Pulverer G. Nosocomial bacteremia due to
Acinetobacter baumannii. Clinical features, epidemiology, and predictors of mortality.
Medicine (Baltimore) 1995; 74:340.
39 – Chen HP, Chen TL, et al. Predictors of mortality in Acinetobacter
baumannii bacteremia. J Microbiol Immunol Infect 2005; 38:127.
40 – Huang YC, Su LH, et al. Outbreak of Acinetobacter baumannii bacteremia
in a neonatal intensive care unit: clinical implications and genotyping analysis. Pediatr
Infect Dis J 2002; 21:1105.
41 – Chen HP, Lai CH, Chan YJ, et al. Clinical significance of Acinetobacter
species isolated from cerebrospinal fluid. Scand J Infect Dis 2005; 37:669.
42 – Ng J, Gosbell IB, et al. Cure of multiresistant Acinetobacter baumannii
central nervous system infections with intraventricular or intrathecal colistin: case series
and literature review. J Antimicrob Chemother 2006; 58:1078.
43 – Rodriguez Guardado A, Maradona JA, et al. Postsurgical meningitis caused
by Acinetobacter baumannii: study of 22 cases and review of the literature. Rev Clin
Esp 2001; 201:497.
44 – Chang WN, Lu CH, Huang CR, Chuang YC. Community-acquired
Acinetobacter meningitis in adults. Infection 2000; 28:395.
43
45 – Glew RH, Moellering RC Jr, Kunz LJ. Infections with Acinetobacter
calcoaceticus (Herellea vaginicola): clinical and laboratory studies. Medicine
(Baltimore) 1977; 56:79.
46 – Davis KA, Moran KA, McAllister CK, Gray PJ. Multidrug-resistant
Acinetobacter extremity infections in soldiers. Emerg Infect Dis 2005; 11:1218.
47 – Lau SM, Peng MY, Chang FY. Resistance rates to commonly used
antimicrobials among pathogens of both bacteremic and non-bacteremic communityacquired urinary tract infection. J Microbiol Immunol Infect 2004; 37:185.
48 – Rizos I, Tsiodras S, Papathanasiou S, et al. Prosthetic valve endocarditis
due to Acinetobacter spp: a rare case and literature review. Am J Med Sci 2007;
333:197.
49 – Fang G, Keys TF, Gentry LO, et al. Prosthetic valve endocarditis resulting
from nosocomial bacteremia. A prospective, multicenter study. Ann Intern Med 1993;
119:560.
50 – Gradon JD, Chapnick EK, Lutwick LI. Infective endocarditis of a native
valve due to Acinetobacter: case report and review. Clin Infect Dis 1992; 14:1145.
51 – Malik AS. Acinetobacter endocarditis in children: a case report and review
of the literature. Infection 1995; 23:306.
52 – Wang AG, Wu CC, Liu JH. Bacterial corneal ulcer: a multivariate study.
Ophthalmologica 1998; 212:126.
53 – Bert F, Lambert-Zechovsky N. Sinusitis in mechanically ventilated patients
and its role in the pathogenesis of nosocomial pneumonia. Eur J Clin Microbiol Infect
Dis 1996; 15:533.
54 – Dandecha P, Sangthawan P. Peritonitis in acute peritoneal dialysis in a
university hospital. J Med Assoc Thai 2002; 85:477.
44
55 – Rhomberg PR, Jones RN. Contemporary activity of meropenem and
comparator broad-spectrum agents: MYSTIC program report from the United States
component (2005). Diagn Microbiol Infect Dis 2007; 57:207.
56 – Playford EG, Craig JC, Iredell JR. Carbapenem-resistant Acinetobacter
baumannii in intensive care unit patients: risk factors for acquisition, infection and their
consequences. J Hosp Infect 2007; 65:204.
57 – Manikal VM, Landman D, Saurina G, et al. Endemic carbapenem-resistant
Acinetobacter species in Brooklyn, New York: citywide prevalence, interinstitutional
spread, and relation to antibiotic usage. Clin Infect Dis 2000; 31:101.
58 – Beceiro A, López-Rojas R, Domínguez-Herrera J, et al. In vitro activity and
in vivo efficacy of clavulanic acid against Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents
Chemother 2009; 53:4298.
59 – Livermore DM, Woodford N. The b-lactamase threat in Enterobacteriaceae,
Pseudomonas and Acinetobacter. Trends Microbiol 2006; 14(9), 413–420.
60
–
Zavascki
PA,
Carvalhaes
GC,
Gales
AC
et
al.
Multidrug
resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii: resistance mechanisms
and implications for therapy. Expert Rev. Anti Infect. Ther 2010; 8(1), 71–93.
61 – Fishbain J and Peleg A Y. Treatment of Acinetobacter Infections. Clin
Infect Dis 2010; 51(1):79–84.
62 – Livermore, D. M.; Dudley, M. N. Antimicrobials: better use, better drugs,
or both? Curr. Op. Microbiol 2000; v. 3, p. 487-488.
63 – Korinek AM, Baugnon T, Golmard JL, et al. Risk factors for adult
nosocomial meningitis after craniotomy: role of antibiotic prophylaxis. Neurosurgery
2006; 59:126.
45
64 – Yoon, J. et al. In vitro double and triple synergistic activities of Polymyxin
B, Imipenem, and Rifampin against multidrug-resistant Acinetobacter baumannii.
Antimicrob. Agents Chemother 2004; v. 48, n. 3, p. 753-757.