evolução clínica da mucosite bucal utilizando

PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DE MINAS GERAIS
FACULDADE DE ODONTOLOGIA
EVOLUÇÃO CLÍNICA DA MUCOSITE BUCAL
UTILIZANDO ENXAGUANTE BUCAL E
LASER DE BAIXA INTENSIDADE
ANA MARIA REBOUÇAS RODRIGUES
BELO HORIZONTE
2003
ANA MARIA REBOUÇAS RODRIGUES
EVOLUÇÃO CLÍNICA DA MUCOSITE BUCAL UTILIZANDO ENXAGUANTE BUCAL
E LASER DE BAIXA INTENSIDADE
Dissertação apresentada ao
Curso de
Mestrado em Odontologia, área de
concentração Clínicas
Odontológicas,
ênfase
Estomatologia, da
Faculdade
de Odontologia da Pontifícia Universidade
Católica de Minas Gerais.
Orientador: Prof. Dr. Carlos Roberto Martins
Co-Orientador: Lívio Barros Silveira
Belo Horizonte
2003
ANA MARIA REBOUÇAS RODRIGUES
Evolução clínica da
mucosite bucal utilizando enxagüante bucal e
laser de baixa intensidade.
Dissertação apresentada ao Curso de Mestrado em Clínicas Odontológicas
da
Faculdade de Odontologia da Pontifícia Universidade Católica de Minas Gerais.
Belo Horizonte, 2003.
______________________________________________________________
Banca Examinadora – prof. 01
______________________________________________________________
Banca Examinadora – prof. 02
______________________________________________________________
Banca Examinadora – prof. 03
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(
Agradecimentos especiais,
ao Professor Dr. Wellington Morais de Azevedo, chefe do serviço de Transplante de
Medula Óssea do Hospital das Clínicas da UFMG e aos médicos da sua equipe:
Fernanda Maia Lodi
Anna Karine Vieira
Maria Cecília Coutinho
Márcio Antônio Portugal Santana
Raquel Baumgratz Delgado
Letícia Rocha Borges
Patrícia Santos Resende
Márcia Kanadani Campos
Cláudia de Sousa
e à nutricionista Rita Aparecida Leal, todos,
portadores de uma grandiosa
consciência fraterna!
À enfermagem do 9º Leste do Hospital das Clínicas da UFMG, especialmente Cida e
Gildênia.
À secretária Wânia Marilac, pela gentileza no atendimento.
Agradecimentos especiais,
aos médicos
do
Serviço de
Quimioterapia,
Radioterapia e Hematologia do
Hospital Luxemburgo:
Dr. Alvimar Barbosa
Dr. Roberto Fonseca
Dr. Luis Adelmo Lodi Filho
Dr. Alexandre Chiari
Dr. Mário Soares
Dr. Lourival da Silveira Filho
Dra. Maria do Carmo Viana
Dr. Arnaldo Walty
Dra. Adriana Isidoro Faria de Paula
Dra. Luciana Nacif Costa
À enfermagem, especialmente Giugliana Bartolomeu e
administração, pela cordialidade.
todos os funcionários da
Agradecimentos especiais,
aos Professores:
Lívio de Barros Silveira, Co-orientador deste estudo
Roberval
de Almeida
Cruz,
coordenador
do Mestrado em
Clínicas
Odontológicas da PUCMINAS
Às Professoras:
Franca Arenare Jeunon, coordenadora do Curso de Graduação da FOPUCMINAS
Helenice de Andrade Marigo
Hermínia Marques Capistrano
Aos Professores:
Martinho Campolina Rebello Horta
Sérgio Vitorino Cardoso
À todos os professores e funcionários do Mestrado em Clínicas Odontológicas da
PUCMINAS
Aos funcionários da Clínica de Estomatologia
Patológica da FOPUCMINAS
e do Laboratório de
Anatomia
RESUMO
Nosso estudo avaliou e tratou 21 pacientes portadores de mucosite bucal induzida
por
quimioterapia e/ou radioterapia.
Os pacientes foram randomizados
e se
submeteram a três protocolos terapêuticos. Um protocolo consistia de enxaguante
bucal, cuja
formulação continha difenidramina, nistatina e lidocaína viscosa. O
segundo protocolo consistia da combinação do mesmo enxaguante e da aplicação
de laser de baixa intensidade. O terceiro protocolo consistia da aplicação do laser
de baixa intensidade, nas lesões de mucosite bucal. Todos os três protocolos foram
aplicados durante dez dias consecutivos, a partir do primeiro dia do aparecimento da
lesão de mucosite. Os resultados obtidos demonstraram que, os pacientes tratados
com a associação enxaguante-laser e os tratados somente com laser tiveram
redução no tempo de duração da mucosite, bem como redução no grau de
gravidade da mesma.
Palavras chaves: câncer, quimioterapia, radioterapia, mucosite, estomatite, úlceras
bucais, laser de baixa intensidade.
SUMMARY
This study has evaluated and treated 21 patients suffering from chemotherapy and/or
radiotherapy induced oral mucositis. The patients were randomized and were
submitted to three therapeutical protocols. One protocol consisted of mouth washer
which formula contained diphenhydramine, nystatin and viscous lidocaine. The
second protocol consisted of a combination of this mouth washer and application of
low-intensity laser. The third protocol consisted of the application of low-intensity
laser in the oral mucositis wounds. All of the three protocols were applied during ten
consecutive days, from the first appearance of the mucositis wounds. The obtained
results showed that the patients treated with the laser-washer association and the
ones treated with laser only had a reduction in the lasting time of the mucositis and a
reduction in their severity.
Keywords: cancer, chemotherapy, radiotherapy, mucositis, stomatitis, oral ulcer, lowintensity laser.
LISTA DE FIGURAS
FIGURA 1: REPRESENTAÇÃO
ESQUEMÁTICA DE UM APARELHO LASER
GENOVESE
(2000). ...................................................................................................39
FIGURA 2: COMPOSIÇÃO
DA LUZ- MONOCROMATICIDADE E COERÊNCIA
TAYLOR
E
FRENCH (1987). ......................................................................................43
FIGURA 3: INTERAÇÃO
DA LUZ LASER COM O TECIDO
(MODOFICADO) – FULLER
(1997). ...................................................................................................44
FIGURAS 4A e 4B: GRADAÇÃO DA MUCOSITE BUCAL DE ACORDO COM A WHO .................63
FIGURAS 4C e 4D: GRADAÇÃO DA MUCOSITE BUCAL DE ACORDO COM A WHO ..................64
FIGURAS 4E, 4F e 4G: GRADAÇÃO DA MUCOSITE BUCAL DE ACORDO COM A WHO ............64
FIGURAS 5A e 5B: CASO CLÍNICO – 1O DIA......................................................................73
FIGURAS 5C e 5D: CASO CLÍNICO – 2O e 3O DIAS. ...........................................................73
FIGURA 5E: CASO CLÍNICO – 4O DIA. ..............................................................................73
LISTA DE GRÁFICOS
GRÁFICO 1 - COMPARAÇÃO
ENTRE OS RESULTADOS TERAPÊUTICOS NOS DIFERENTES
PROTOCOLOS DE TRATAMENTO ..................................................................71
GRÁFICO 2 - INÍCIO DE
MELHORA CLÍNICA OU INÍCIO DE CICATRIZAÇÃO ...........................72
GRÁFICO 3 - DIFERENÇAS NÃO SIGNIFICATIVAS NA CICATRIZAÇÃO –
ESCALA PROPOSTA
PELOS AUTORES. ......................................................................................77
LISTA DE TABELAS E QUADROS
TABELA 1 - GRADAÇÃO DA MUCOSITE BUCAL DE ACORDO COM A WHO ............................63
TABELA 2 - GRADAÇÃO DA MUCOSITE BUCAL DE ACORDO COM OS AUTORES .....................65
QUADRO 1 - EVOLUÇÃO
CLÍNICA DE INDIVÍDUOS PORTADORES DE MUCOSITE BUCAL
TRATADOS COM ENXAGUANTE BUCAL .........................................................68
QUADRO 2 - EVOLUÇÃO
CLÍNICA DE INDIVÍDUOS PORTADORES DE MUCOSITE BUCAL
TRATADOS COM ASSOCIAÇÃO DE ENXAGUANTE BUCAL E LASERTERAPIA
DE BAIXA INTENSIDADE .............................................................................69
QUADRO 3 - EVOLUÇÃO
CLÍNICA DE INDIVÍDUOS PORTADORES DE MUCOSITE BUCAL
TRATADOS COM LASERTERAPIA DE BAIXA INTENSIDADE
QUADRO 4 - EVOLUÇÃO
...............................70
CLÍNICA DA MUCOSITE BUCAL DURANTE OS DEZ DIAS DE
TRATAMENTO COM ENXAGUANTE BUCAL
(GRUPO 1)
SEGUNDO OS
AUTORES ................................................................................................74
QUADRO 5 - EVOLUÇÃO
CLÍNICA DA MUCOSITE BUCAL DURANTE OS DEZ DIAS DE
TRATAMENTO COM EXAGUANTE BUCAL E O LASER DE BAIXA INTENSIDADE
(GRUPO 2), SEGUNDO OS AUTORES ...........................................................75
QUADRO 6 - EVOLUÇÃO
CLÍNICA DA MUCOSITE BUCAL DURANTE OS DEZ DIAS DE
TRATAMENTO COM LASER DE BAIXA INTENSIDADE (GRUPO
OS AUTORES
3)
SEGUNDO
...........................................................................................76
SUMÁRIO
RESUMO .....................................................................................................................13
SUMMARY ...................................................................................................................14
LISTA DE FIGURAS .......................................................................................................15
LISTA DE GRÁFICOS.....................................................................................................16
LISTA DE TABELAS E QUADROS ....................................................................................17
SUMÁRIO ....................................................................................................................18
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS ................................................................................20
1.
INTRODUÇÃO ........................................................................................................20
2.
REVISÃO DA LITERATURA......................................................................................23
2.1.
MUCOSITE ....................................................................................................23
2.1.1.
Conceito e etiopatogênese ..................................................................23
2.1.2.
Fatores de risco ...................................................................................26
2.1.3.
Incidência.............................................................................................27
2.1.4.
Aspecto clínico e sintomatologia..........................................................28
2.1.5.
Critérios de avaliação da mucosite bucal.............................................29
2.1.6.
Tratamento da mucosite ......................................................................30
2.2. LASER ..........................................................................................................36
2.2.1.
Conceito...............................................................................................36
2.2.2.
Histórico ...............................................................................................37
2.2.3.
Componentes do aparelho laser ..........................................................38
2.2.4.
Princípios físicos da radiação laser......................................................39
2.2.4.1.
Emissão espontânea da luz.........................................................40
2.2.4.2.
Emissão estimulada da luz ...........................................................40
2.2.5.
Classificação dos Lasers .....................................................................41
2.2.6.
Características da radiação laser........................................................42
2.2.7.
Interação laser- tecido ........................................................................43
2.2.8.
Efeitos terapêuticos do laser de baixa intensidade ..............................44
2.2.9.
Tipos de aplicação do laser de baixa intensidade................................46
2.2.10. Dosimetria............................................................................................46
2.2.11. Tratamento da mucosite com laser de baixa intensidade ....................47
3.
OBJETIVOS ..........................................................................................................53
3.1.
OBJETIVO GERAL ...........................................................................................53
3.2.
OBJETIVOS ESPECÍFICOS ................................................................................53
4.
METODOLOGIA .....................................................................................................55
4.1.
ÉTICA EM PESQUISA COM SERES HUMANOS ......................................................55
4.2.
TIPO DE ESTUDO ............................................................................................55
4.3.
ORÇAMENTO FINANCEIRO ...............................................................................55
4.4.
ANÁLISE DOS DADOS ......................................................................................55
4.5.
ANÁLISE CRÍTICA DOS RISCOS, BENEFÍCIOS E RETORNO PARA
A POPULAÇÃO
ESTUDADA ...............................................................................................................56
4.6.
COLETA DE DADOS.........................................................................................56
4.7.
CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E EXCLUSÃO .............................................................57
4.8.
OBTENÇÃO
4.9.
DESCRIÇÃO DA AMOSTRA...............................................................................60
E DESCRIÇÃO DOS MATERIAIS .......................................................58
4.10. PROTOCOLOS TERAPÊUTICOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DA MUCOSITE..........60
4.10.1. Protocolo de número 1.........................................................................60
4.10.2. Protocolo de número 2.........................................................................61
4.10.3. Protocolo de número 3.........................................................................61
4.11. QUIMIOTERAPIA .............................................................................................62
4.12. RADIOTERAPIA ..............................................................................................62
4.13. AVALIAÇÃO
5.
E GRADAÇÃO DA MUCOSITE...........................................................63
RESULTADOS .......................................................................................................67
5.1.
ANÁLISE ESTATÍSTICA ....................................................................................67
5.2.
CASO CLÍNICO ...............................................................................................73
6.
DISCUSSÃO ..........................................................................................................79
7.
CONCLUSÃO ........................................................................................................85
8.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS.............................................................................87
9.
ANEXOS...............................................................................................................97
9.1.
ANEXO A - FICHAS DE PESQUISA ....................................................................97
9.2.
ANEXO B - TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO .....................102
9.3.
ANEXO C - DOCUMENTOS DE APROVAÇÃO DO COMITÊ DE ÉTICA ....................105
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
α
alfa
AsGa
arsenieto de gálio
AsGaAl
arsenieto de gálio e alumínio
ATP
adenosina trifosfato
β
beta
cm
centímetro
5- FU
5 – fluorouracil
DNA
ácido desoxirribonucleico
EGF
fator de crescimento epidérmico
H
hidrogênio
H2O2
peróxido de Hidrogênio
Hz
hertz
HeNe
laser de hélio/neônio
J
joule
Kg
Kilograma
MKS
metro- kilograma- segundo
mA
miliamperes
mm
milímetro
mW
miliwatts
n
amostra
ηm
nanômetro
OH
hidroxila
pvc
Cloreto de polivinila
RNA
ácido ribonucleico
s
segundo
t
tempo
TGF-β
β3
fator de crescimento transformante
TMO
transplante de medula óssea
µm
micrômetro
V
Volts
W
watt
WHO
World Health Organization
1. INTRODUÇÃO
A quimioterapia e a radioterapia são recursos terapêuticos muito importantes,
que podem ser utilizados associados ou não, no tratamento de neoplasias malignas.
Sabe-se que a aplicação dessas terapêuticas tem aumentado o número de curas de
doenças sistêmicas, como os cânceres, os quais formam um conjunto de
enfermidades, que têm como característica comum o crescimento desordenado de
células malignas em tecidos e órgãos, e que podem se espalhar por outras partes do
corpo, originando as metástases. Dados estatísticos apontam que para 2003, em
todo o Brasil, são estimadas 402.190 casos novos e 126.960 óbitos por câncer
(INCA, 2003) .
Os cânceres de cabeça e pescoço e doenças oncohematológicas vêm sendo
tratados, rotineiramente, com a associação de radioterapia e quimioterapia.
O tratamento radioterápico é localizado e consiste na aplicação de feixes de elétrons
direcionados à região do tumor. Esses feixes de elétrons sobre o tecido vivo desintegram os elementos nucleares ou de toda a estrutura celular de forma
irreversível. Já a quimioterapia é um tratamento sistêmico e consiste na aplicação de
drogas antineoplásicas efetivas, para cada paciente e tipo de tumor.
A toxicidade dos quimioterápicos e/ou da radiação ionizante provoca
manifestações clínicas imediatas, como a inflamação da mucosa de revestimento da
boca, que é denominada de mucosite, considerada a forma
mais comum de
complicação estomatológica em pacientes com câncer e quando os dois tratamentos
são usados, concomitantemente, aumenta de maneira significativa a gravidade das
lesões (CONCENSUS CONFERENCE, 1990).
A mucosite é identificada por hiperemia, edema, sialorréia, ulceração, dor,
ardência que pode ser seguida de hemorragia e infecção secundária. Compromete a
expressão verbal, a deglutição e ingestão de alimentos e empobrece a higiene oral.
A magnitude das lesões pode interferir sobremaneira no curso do tratamento
dos cânceres
radioterapia,
e em alguns casos, provocar a interrupção da quimioterapia e/ou
comprometendo taxas de sobrevida de pacientes em tratamento
antineoplásico.
O tratamento da mucosite é conflitante e voltado para a paliação da dor, além
de cuidados para evitar a desnutrição, desidratação e infecções oportunistas. São
recomendados, para minimizar a gravidade das lesões, enxaguantes bucais
contendo antinflamatórios, anti-histamínicos, corticosteróides, antifúngicos, vitamina
E e anestésicos tópicos (Concensus Conference,1990). Neste contexto, o laser de
baixa intensidade surge como uma forma não farmacológica de tratamento e devido
às suas propriedades antiinflamatórias, antiálgicas e cicatrizantes, é usado como um
recurso efetivo no tratamento da mucosite bucal, induzida por quimioterápicos e/ou
radiação ionizante.
Neste trabalho, propusemo-nos a avaliar a ação terapêutica de três protocolos
de tratamento para mucosite bucal induzidada por quimioterapia e/ou radioterapia.
-
Protocolo nº 1- Enxaguante bucal, contendo difenidramina, nistatina e
lidocaína viscosa.
-
Protocolo nº 2- Enxaguante bucal e aplicação de laser de baixa
intensidade na cavidade bucal.
-
Protocolo nº 3- Aplicação de laser de baixa intensidade na cavidade bucal.
2. REVISÃO DA LITERATURA
2.1. MUCOSITE
2.1.1.
Conceito e etiopatogênese
A mucosite é uma condição ulcerativa difusa geralmente da mucosa bucal
não ceratinizada (SONIS et al.,1995).
É causada pelo efeito tóxico estressante da quimioterapia e/ou radioterapia
em pacientes tratados do câncer de cabeça e pescoço. (PLEVOVA, 1999;
PETERSON, 1999).
A mucosite é considerada por Bensadoun (1998) como
combinação de diferentes fatores, como
tipo de terapia e
resultante da
suscetibilidade do
paciente.
Para Blijlevens et al. (2000), a mucosite é uma condição melhor referida como
a primeira injúria sofrida pela mucosa, resultante da toxidade de quimioterápicos,
possuindo um complexo e dinâmico processo biopatológico e se manifesta, não
somente na boca, como em todo o trato gastrointestinal.
SONIS; COSTA et al. (1992) realizaram um estudo para avaliar o efeito do
EGF (fator de crescimento epidérmico) no curso, frequência e cicatrização de
mucosite induzida por 5-FU, em
60 animais de laboratório. Inseriram cápsulas
contendo EGF entre o músculo retrator e o platisma desses animais. Os animais
foram observados, diariamente, e tinham livre acesso
ao alimento e àgua. Os
pesquisadores observaram que o EGF modificou a frequencia e o curso da
mucosite. Animais que receberam o EGF tiveram mucosite mais graves,
mais
prolongadas e o comprometimento da sobrevida, quando comparada com o grupo
controle. Os resultados deste trabalho deram suporte à hipótese de que a velocidade
da renovação celular do epitélio
bucal é o maior fator determinante
de
suscetibilidade da mucosa aos efeitos estomatotóxicos da quimioterapia.
SONIS (1994) demonstrou que o recombinante TGF-β3 (fator de crescimento
transformador beta 3) aplicado topicamente nas mucosites
Fuorouracil, em animais de laboratório
induzidas pelo
5–
(n= 10), reduziu, significativamente, a
gravidade e o curso destas mucosites. A redução foi notada a partir do 7º dia com
notável velocidade até 9º dia, contudo persistiu até o final do experimento. Neste
experimento, o pesquisador relata que a aplicação tópica do TGF-β3
diminuiu,
transitoriamente, a proliferação epitelial, conferindo ao mesmo resistência aos efeitos
citotóxicos da quimioterapia, com consequente diminuição da mucosite induzida por
quimioterápicos.
O mecanismo de ação da mucosite é inespecífico. Células epiteliais da
camada basal morrem rapidamente ao se dividirem, resultando em diminuição do
epitélio, inflamação, diminuição da renovação celular e ulceração (SONIS, 1995;
QUILITZ, 1995).
PETERSON (1999) sugere que a mucosite bucal é um processo complexo do
ponto de vista patológico e fisiológico e o atribui às alterações ocorridas no epitélio,
pela ação das citocinas pró-inflamatórias.
Recentes estudos mostram que a maioria das drogas antineoplásicas e a
irradiação matam células por apoptose, que é uma forma fisiológica de morte
celular de células
eucariotas, dirigidas pelo próprio
maquinário
através de vias moleculares. Assim, a apoptose pode estar
desenvolvimento
(DEBATIN,1997).
de
mucosite
causada
por
das mesmas,
envolvida no
quimiterápicos e irradiação
O papel das bactérias no desenvolvimento de mucosite, induzidas por
quimioterapia e/ou radioterapia é bastante controverso. Carrega et al. (1994)
atribuem a presença destas bactérias a um quadro de neutropenia que acomete
esses pacientes.
SONIS (1998),
numa proposta hipotética, descreve a mucosite como um
processo biológico complexo e, baseado em dados clínico e animal, propõe quatro
fases para descrevê-la:
1. fase vascular / inflamatória,
2. fase epitelial,
3. fase ulcerativa / bacteriana,
4. fase de cicatrização.
Essas fases são sequenciais e interdependentes e são consequência
do
efeito direto das drogas antineoplásicas e/ou radioterapia no epitélio, flora bacteriana
e estado geral do paciente.
Na fase vascular / inflamatória, citocinas, interleucina-I e fator de necrose
tumoral-alfa são liberadas para o tecido epitelial e tecido conjuntivo, incitando uma
resposta inflamatória
atípica, resultando em um aumento
da vascularidade
subepitelial, com consequente incremento da ação local dos agentes citotóxicos.
Tratamentos multimodais instigam e prolongam essa resposta, aumentando a
reação tecidual.
Já a fase epitelial é a mais bem documentada, onde é evidente a ação dos
quimioterápicos
inespecíficamente,
nas células da camada basal, as quais
são afetadas
recebendo dano direto ou indireto à síntese de DNA.
Há
redução na renovação celular, e consequente atrofia do epitélio que, típicamente, se
inicia entre o 4º ou 5º dia, após a administração da droga. Pode ser que, neste
momento, se inicie os sintomas clínicos. Traumas funcionais tornam possível a
ulceração, como mostram estudos clínicos observacionais.
A fase ulcerativa / bacteriana é a mais sintomática e fatores intrínsecos e
extrínsecos se interagem. Aqui, fungos, bactérias e vírus desequilibram a microbiota
bucal, propiciando infecção.
A fase de cicatrização inclui elementos de proliferação e
diferenciação
celular, normalização da irrigação periférica e controle da flora bacteriana local.
2.1.2. Fatores de risco
Os fatores de
risco para mucosite bucal estão relacionados
com drogas
antineoplásicas, especificamente, com as doses e os tipos de drogas utilizadas. A
radioterapia e a quimioterapia atuam de modos diferentes sobre as células
neoplásicas (EPSTEIN e SCHUBERT, 1999).
A radiação ionizante é um tratamento local e promove alterações químicas na
célula de forma direta ou indireta. Diz-se forma direta, quando a radiação atinge o
DNA, causando alteração química e ruptura de cadeia. A forma indireta promove
interação da radiação com outras substâncias, especialmente a água intracelular.
Neste caso, há
produção de radicais livres, como OH, H e elétrons, que são
altamente reagentes e combinam, quimicamente, com o DNA, para promover a
ruptura da sua cadeia. Para cada célula morta por irradiação, há aproximadamente
1000 danos produzidos em bases, 1000 quebras em um dos filamentos da dupla
hélice e 40 quebras em ambos os filamentos da mesma. De acordo com o dano no
DNA, pausas transitórias ocorrem no ciclo celular, provocando bloqueios no final da
fase G1, durante a fase S, ou na fase G2 . Isso, presumivelmente, impede a divisão
celular (LEHNERT, 1999).
A quimioterapia é um tratamento sistêmico e
consiste na
aplicação de
drogas antineoplásicas efetivas, para cada paciente e tipo de tumor. Elas interferem
nas diversas fases do ciclo celular, interrompendo de alguma forma a reprodução
das células. São classificados em três grupos:
1- ciclo-inespecíficos, os quais afetam a célula, estando ela ou não no ciclo
proliferativo e em qualquer fase do ciclo celular. Neste grupo, encontram-se
os quimioterápicos alquilantes. Eles são capazes de se ligarem ao DNA,
impedindo a separação dos dois filamentos na dupla hélice espiralar.
2- ciclo-específicos,
encontram
em
os
quais
têm
proliferação.
ação
Neste
somente nas células que se
grupo,
encontram-se
os
antimetabólitos, os quais inibem a biossíntese dos componentes essenciais
do DNA e do RNA. São particularmente ativos na fase S e M do ciclo
celular.
3- fase-específicos, os quais atuam somente em determinadas fases do ciclo
celular (INCA, 2003).
2.1.3. Incidência
A mucosite incide em 40% de todos os pacientes tratados com a
quimioterapia e em mais de 90% dos pacientes menores de 12 anos (SONIS, 1995).
A mucosite bucal é inevitável em pacientes radioinizados na cabeça e
pescoço (BENSADOUN et al., 1999; BENSADOUN et al., 2001; GONÇALVES,
2001).
Pode ser iniciada na terceira semana de irradiação (SYMONDS, 1998).
É mais comum nas mulheres e em pacientes de cor branca (QUILITZ, 1995).
BLIJLEVENS et al.( 2000) consideram a mucosite como um efeito colateral
inevitável em pacientes que se submetem a regime de condicionamento para
transplante de medula.
De acordo com Anelli
(2002), vários estudos demonstram que 90%
dos
pacientes, em regime de condicionamento para transplante de medula, desenvolvem
mucosite, sendo ainda mais frequente naqueles que sofrem radiação ionizante
corporal.
2.1.4. Aspecto clínico e sintomatologia
Os primeiros sinais de mucosite aparecem, aproximadamente, 5 a 10 dias
após a administração da droga. Nos pacientes
submetidos ao regime de
condicionamento de medula óssea, as úlceras podem persistir até 3 semanas após
a quimioterapia (EPSTEIN e SCHUBERT, 1999).
A primeira manifestação clínica que ocorre, é a descoloração da mucosa,
seguida de descamação da ceratina, atrofia da mucosa, que se torna edematosa,
eritematosa e friável. Subsequentemente, áreas de ulceração se desenvolvem com
formação de membrana fibrinopurulenta amarelada. Dor, queimação e desconforto
são significativos e podem ser acentuados com a mastigação e procedimentos de
higiene oral (NEVILLE et al., 1995).
A mucosite bucal é tipicamente bilateral, acometendo língua, palato mole e
assoalho bucal. Nos pacientes radioionizados, as lesões são mais exuberantes nos
portais da irradiação (PETERSON, 1999; BENSADOUN, 2001).
Em pacientes, que fazem uso de quimioterápicos, as lesões podem se
desenvolver e permanecer por até 2 semanas, depois de cessada a terapia do
câncer (PETERSON, 1992).
Concomitante neutropenia pode favorecer uma colonização secundária da
boca
por uma extensa variedade de Gram-negativos e bactérias anaeróbicas,
juntamente com fungos, particularmente, a Candida albicans (SYMONDS, 1998).
A ulceração da mucosa e evolução da mucosite podem induzir a um severo
quadro debilitante, predispondo o doente a infecções sistêmicas,
alimentação
enteral,
desnutrição,
parenteral, uso de analgésicos opióides, hospitalização
prolongada, modificação e/ou interrupção dos protocolos de tratamento do câncer,
prejudicando a qualidade de vida e trazendo impacto na sobrevivência do paciente
(BENSADOUN, 1998; EPSTEIN e SCHUBERT, 1999) .
2.1.5. Critérios de avaliação da mucosite bucal
A
gradação
da mucosite é dificultada por sinais funcionais, subjetivos e
diversidade das lesões. Essas dificuldades prejudicam a capacidade de avaliar a
morbidade e consequentemente dificultam o tratamento (SONIS, 1999).
O critério mais utilizado é o da
Word Health Organization (Organização
Mundial de Saúde) – WHO (Miller et al., 1981), que estabeleceu critérios para
classificar e determinar o grau de gravidade das mucosites. O grau WHO 0 (zero)
significa ausência de mucosite. Quando o eritema é associado às lesões pouco
sintomáticas, o grau WHO 1 é atribuído.
O grau WHO 2 compreende eritema e
úlceras, podendo o paciente ingerir sólidos. O grau WHO 3 corresponde à presença
de eritema e úlceras, permitindo ao
paciente a ingestão somente de líquidos.
Finalmente, o grau WHO 4 correspondente a úlceras confluentes e a alimentação
do doente se torna impossível.
Outro critério de avaliação é o do “National Cancer Institute” , intitulado
“Common Toxity Criteria Manual Version 2.0”, o qual avalia as mucosites em graus
de 0 a 4.
O grau 0 denota ausência de mucosite.
O grau 1 é dado ao eritema de
mucosa. O grau 2 corresponde a placas pseudomembranosas menores que 1,5 cm.
O grau 3 aplica-se a placas pseudomembranosas confluentes maiores que 1,5 cm, e
o grau 4 é aplicado à necrose ou à ulceração profunda, podendo incluir sangramento
não induzido por trauma.
STIFF (2001) cita a OMAS – “Oral Mucositis Assessement Scale”, escala de
gradação
para mucosite, onde as lesões
são tecnicamente mensuradas,
considerando o tamanho da área afetada, sua localização e a presença de eritema.
Neste mesmo artigo, Stiff (2001) cita a escala da WCCNR – ‘Western
Cosortium for Cancer Nursing Research”, onde os critérios para graduar a mucosite
se baseiam no tamanho das lesões, coloração da mucosa, e sangramento.
2.1.6.
Tratamento da mucosite
Sendo de etiologia multifatorial, a prevenção e o tratamento devem ser
multifatoriais. A efetiva prevenção e o acompanhamento da lesão podem reduzir a
dor, o risco de bacteremia e o sofrimento do paciente, durante o tratamento do
câncer (EPSTEIN e SCHUBERT, 1999).
A mucosite deve ser entendida como um efeito adverso, evidenciada
clinicamente por uma sintomatologia complexa, incluindo, em sua evolução, outras
complicações como xerostomia, disgeusia, disfagia, odinofagia e infecções
oportunistas (SALVAJOLI et al., 2000).
STIFF (2001) considera a mucosite uma doença multifatorial, não devendo
ser esperada que uma
única terapia isolada solucione,
efetivamente, todos os
casos. Os fatores associados ao processo multifatorial e fisiopatológicos devem ser
bastante conhecidos, possibilitando maiores acertos no tratamento das mucosites.
O tratamento e o controle são particularmente importantes. A interrupção da
radio e/ou quimioterapia pode comprometer, drasticamente, as taxas de sobrevida
dos pacientes em tratamento antineoplásico (PARSONS et al.,1980;
WANG et
al.,1996).
A interrupção de tratamentos antineoplásicos compromete as taxas reduzidas
de sobrevida, especialmente, no decorrer dos transplantes de medula óssea
SYMONDS (1998).
Tratamentos de aplicação local estabelecem um grande arsenal de fármacos,
que são, rotineiramente, estudados e utilizados na mucosite, o que reflete a
necessidade de eficientes protocolos no tratamento das mesmas, como pensam
Jansma; Vissink; Spijkervet et al. (1992) e Plevova (1999), e que destacam a higiene
oral, bem como restaurações
dentárias adequadas, como
medidas básicas de
prevenção.
SYMONDS (1998)
considera que uma boa higiene oral é essencial na
prevenção e tratamento da mucosite bucal. Os pacientes deveriam ser encorajados
a usar escovas de dentes e o fio dental. Durante os tratamentos antineoplásicos,
muitas vezes são esquecidos a importância da redução da placa bacteriana e o
controle da doença periodontal. Antes de tratamentos de pacientes com neoplasias
de cabeça e pescoço, por radioterapia ou quimioterapia, ou por transplante de
medula óssea, todos eles deveriam remover cáries, cálculos e extrair dentes, com
potenciais focos de infecção.
Considerando a mucosite como efeito colateral indesejável da quimioterapia,
Larson e Miaskowski et al. (1998) desenvolveram um programa de cuidados do
próprio paciente, com efetiva interação deste com
médicos, dentistas e
enfermagem, visando aprendizado de como cuidar da higiene bucal, administrar a
dor, as infecções locais e as dificuldades com a ingestão de alimentos. Em um
estudo randomizado, utilizando esse programa de auto cuidados, a clorexidina como
enxaguante bucal
e água destilada como enxaguante-placebo, os autores
perceberam que o uso da clorexidina não foi o protocolo mais efetivo, na prevenção
da mucosite bucal.
Conflitante como é, o tratamento para a mucosite se restringe ao uso de
enxaguantes bucais, análgésicos e antiiflamatórios. A difenidramina, o leite de
magnésia, a lidocaína viscosa, a benzidamina e a clorexidina, embora com resultado
terapêutico pequeno, têm sido recomendados (NEVILLE et al., 1995).
SONIS (1995) observa que o objetivo principal do tratamento da mucosite é a
paliação. Para minimizar a dor, recomenda a lidocaína viscosa e o cloridrato de
diclonina e, ainda, um colutório considerado simples e eficaz, combinando Benadryl
(difenidramina)
e
Kaopectate
(pectina
e
caolim),
em
partes
iguais,
desaconselhando o uso do leite de magnésia, por produzir uma dessecação da
mucosa.
Alguns hospitais de tratamento de
câncer e instituições de pesquisas
oncológicas têm, no seu dia a dia, soluções farmacológicas que consideram efetivas,
como é o caso do
H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, que utiliza
uma solução enxaguante bucal, na qual combina lidocaína viscosa, difenidramina,
Maalox, 70% de sorbitol e essência de laranja. A difendramina e a lidocaína têm
propriedades anestésicas locais e o hidróxido de alumínio, componente do Maalox,
exerce benéfica ação cicatrizante (QUILITZ, 1995).
O Hospital do Câncer A.C. Camargo
trata a mucosite bucal com uma
solução de difenidramina, lidocaína viscosa e nistatina para bochechos, com o
objetivo de reduzir a inflamação, aliviar as dores e tratar a candidose do paciente
(GONÇALVES, 2001).
CARL e EMRICH (1991) trataram 98 pacientes com neoplasias de cabeça e
pescoço, com quimioterapia e radioterapia. Um grupo foi tratado profilaticamente, e
o outro foi tratado terapêutica e profilaticamente, com enxaguante bucal derivado da
camomila. Os pesquisadores observaram que somente um dos 20 pacientes, que
haviam recebido radiação ionizante,
tratamento.
Trinta e seis
desenvolveu mucosite, grau 3, no final do
pacientes dos 46 que receberam quimioterapia, não
tiveram mucosite importante. Os autores acreditam que os cuidados profiláticos
bucais com a camomila podem ser favoráveis à manutenção da integridade da
mucosa bucal.
WADLEIGH et al. (1992), em estudo duplo cego com placebo, demonstrou
em 18 pacientes portadores de neoplasias diversas, que a vitamina E reduziu para
a média de duração de 3 dias a mucosite causada por quimioterápicos, quando ela
foi aplicada, diretamente, sobre as lesões.
Em estudo randomizado,
feito por Rocke
et al. (1993), 178 pacientes
tratados com 5-Fluorouracil (5-FU) foram randomizados e receberam crioterapia, na
cavidade bucal, 5 minutos antes da infusão do 5-FU, durante 30 e 60 minutos. A
proposta deste estudo foi demonstrar que a vasoconstrição, provocada pelo gelo,
reduz a exposição das células da camada basal em divisão ao 5-FU . Concluíram
que o grupo de pacientes, que manteve gelo na boca, por 30 minutos, teve menos
mucosite e recomendam
esse protocolo para pacientes, que fazem tratamento
antineoplásico, com o 5-FU.
Conforme relata Elzawawy (1991), a droga
antineoplásico, amplamente, utilizado no tratamento
5-Fluorouracil
é um
de câncer gastrointestinal e
sua toxidade aparece, rapidamente, na mucosa bucal, intestinal e medula óssea.
Em estudo realizado com 18 pacientes ele instituiu bochechos com suspensão de
alopurinol, (5mg/ml em água) e esses pacientes foram instruídos a não ingerir o
enxaguante.
Observou
que
o
tempo
de
duração
da
mucosite
diminuiu
significativamente (4,3 dias para o grupo com enxaguante contendo alopurinol,
comparado com os 8 dias do grupo que não fez uso do alopurinol). Não foram
observadas reações adversas com esse protocolo de bochechos, sendo pois,
bem
tolerado pelos pacientes.
WYMENGA et al. (1999) estudaram a segurança e tolerabilidade de
enxaguante bucal, cujo componente ativo era o recombinante
TGF-β3 ( fator de crescimento transformador
homólogo de
beta 3). Eles administraram o
enxaguante um dia antes do início do tratamento quimioterápico, 4 vezes ao dia,
durante 1 minuto, por 4 dias consecutivos. Dos 11 pacientes tratados, somente um
teve TGF-β3 no plasma, o que foi sugestivo de produção endógena. Cinco pacientes
tiveram mucosite que variava de eritema a lesões múltiplas. Três pacientes tiveram
mucosite até o grau WHO 2 e um paciente teve grau WHO 3. As náuseas relatadas
foram atribuídas ao tratamento quimioterápico.
BIRON et al. (2000) consideram os tratamentos existentes para mucosite
controversos e desconhecem
um que seja ótimo. No entanto, entendem que o
impacto de cada tratamento deve ser avaliado, em cada fase específica. Antes da
radioquimioterapia, cuidados com a higiene bucal,
remoção de mecanismos
traumáticos, bem como a manutenção de um periodonto sadio, podem evitar a
mucosite e a suspensão do tratamento antineoplásico. Na fase
proliferação celular pode ser diminuída por uma vasoconstrição,
vascular,
a
provocada por
crioterapia, citoprotetores e antioxidantes. A fase epitelial deve ser tratada, no
sentido de restabelecer o epitélio, através de fatores de crescimento. O objetivo
maior do tratamento da fase ulcerativa é o de evitar infecções secundárias. Já a
fase de cicatrização deve ser estimulada e, para isso, o laser de baixa intensidade
tem demonstrado ser uma das mais promissoras formas de tratamento,
na
diminuição das lesões.
PLEVOVA (1999) em sua revisão sobre medicamentos locais usados no
tratamento de mucosite bucal, menciona o sucralfate, um sal de alumínio usado no
tratamento de úlceras pépticas. O mecanismo de ação desta droga é desconhecido,
mas certamente, as moléculas de sucralfate aderem-se às úlceras, formando uma
película protetora, possibilitando a regeneração e angiogênese. Rijt e Zuijlen (2001)
citam, em sua revisão de literatura, um possívlel e benéfico efeito do GMF-CSF
(fator estimulante de colônia de macrófago e granulócito), usado na forma de
enxaguante bucal, no tratamento de mucosite bucal induzida por quimioterapia.
Rotineiramente, medicamentos de uso sistêmicos não são os escolhidos
para o tratamento e prevenção da mucosite. No entanto, muitas pesquisas vem
sendo desenvolvidas, no sentido de minimizar o sofrimento dos pacientes.
ANDERSON; SCHROEDER; SKUBITZ (1998) em um estudo randomizado,
administraram por via oral 2g/m2 de glutamina, 2 vezes ao dia, em pacientes que
iniciavam
o
tratamento
antineoplásico
com
quimioterápicos,
por
14
dias
consecutivos. Os autores observaram que a duração da dor foi de 4,5 dias menos
que a do grupo controle, e que a intensidade da mesma foi reduzida. Baseados
nesses dados, os autores recomendam a suplementação alimentar com glutamina
aos pacientes em tratamento quimioterápico.
Suplementação da dieta com beta-caroteno foi proposta por Mills (1988), para
20 pacientes portadores de carcinoma de células escamosas da cavidade bucal, os
quais fizeram quimioterapia e radioterapia sincronizadas. Dez pacientes receberam
250mg de beta-caroteno, diariamente, por 21 dias e 75mg até o final do tratamento
antineoplásico. Os outros dez pacientes tiveram dieta normal. No grupo que teve
suplementação
alimentar, foi observada significativa diminuição na gravidade da
mucosite, quando comparada com a do grupo que teve alimentação normal.
ANTONADOU et al. (2002) randomizaram 50 pacientes e demonstraram que
a incidência de mucosite aguda, disfagia e xerostomia tardia, induzidas por radio e
quimioterapia,
em pacientes com câncer de cabeça e pescoço, foram menos
pronunciadas quando recebiam
300mg/m² i.v. de amifostine, 15 a 30 minutos
antes da radioquimioterapia, diminuindo, assim, significativamente, a interrupção do
tratamento antineoplásico. Entretanto, esses pacientes relataram náuseas e
medicação apropriada foi necessária.
2.2. LASER
2.2.1. Conceito
A palavra LASER é o acrônimo de LIGTH AMPLIFICATION by STIMULATED
EMISSION of RADIATION,
Estimulada de Radiação.
traduzida por Amplificação da Luz por Emissão
2.2.2. Histórico
Em 1900, Max Planck propôs a teoria quântica. Essa teoria estabelecia que
a energia radiante, a exemplo da luz, é composta basicamente de minúsculos
“pacotes” de energia, indivisíveis e os chamou de quanta. Ao descrever a emissão
estimulada de luz em 1917, Albert Einstein sugeria a possibilidade de manipulação
da luz e da teorização da técnica de amplificação laser.
Mais tarde em, 1950, Townes, Gordon e Zeyger apresentaram um oscilador,
que operava na banda de ondas milimétricas, amplificando-as, chamado de MASER
(“Microwave Aplification by Stimulated Emission of Radiation”).
Somente em 1958, Schawlow e Townnes
publicaram um artigo sobre o
desenvolvimento dos Masers Infravermelhos e Ópticos onde discutiam os princípios
das técnicas de emissão estimulada desde a frequencia de microondas até às
frequencias do infravermelho e da região visível do espectro.
Avançando nas pesquisas, T. H. Maimam, em 1960, construiu o primeiro laser
de rubi, que tinha um comprimento de onda de 690 ηm (MELLO, 2001).
Em 1960,
Theodore Maiman construiu o primeiro maser ótico. Maiman
sugeriu o nome "Loser" ("Light Oscillation by Stimulated Emission of Radiation") mas
"loser", na língua inglesa significa "perdedor" e o nome foi substituido por "LASER”
("Light Amplification by Stimulated Emission of Radiation"), (GUEDES e MOREIRA,
2003).
Em 1961, foi realizada a primeira intervenção cirúrgica com laser, com a
retirada de um pequeno tumor de retina, que impedia a visão (GENOVESE, 2000).
2.2.3. Componentes do aparelho laser
Os aparelhos lasers são compostos de:
I – Cavidade ressonante (cavidade de Pérot-Fabry): é um cilindro usinado
a partir de
um cristal de rubi ou de algum outro material conveniente.
É constituída por dois espelhos planos, um em cada ponta. Um dos espelhos é
totalmente refletor e o da outra ponta é, parcialmente, refletor. Neste espelho, 80%
da luz é refletida, enquanto que 20% passa, através do espelho, para o exterior
(MAILLET, 1987; GENOVESE, 2000).
II – Formas de bombeamento (fontes de energia): os átomos do meio ativo
são excitados, dentro da cavidade ressonante, por uma energia vinda de uma fonte
externa, que pode ser óptica, química, elétrica ( MAILLET, 2000).
III - Meio ativo: o meio ativo fica dentro da cavidade ressonante. Ele é
constituído de materiais, que podem produzir radiação laser. Pode ser sólido,
gasoso, líquido e é responsável pelo comprimento de onda e dá o nome ao tipo de
laser. Alguns lasers sólidos possuem uma base de cristal ou vidro associado a
algum tipo de dopagem iônica. Uma base muito comum é a granada de ítrio e
alumínio (YAG). Os lasers de meio líquido são, geralmente, constituídos de corantes
e são pouco usados, em odontologia. Os lasers gasosos possuem como meio ativo
um gás ou uma associação de gases, como os de CO2, argônio,
hélio-neônio
(SILVEIRA, 2001).
O meio ativo semicondutor é o que possui substância com condutividade
inferior a dos metais. Os mais usados são o silício, germânio e o arsenieto de gálio
(BAXTER,1994 apud TAVARES, 2002) .
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2.2.4. Princípios físicos da radiação laser
A onda é uma perturbação ou distúrbio, transmitido através do vácuo ou de
um meio gasoso, líquido ou sólido. O espectro da luz é um conjunto de ondas de
vários comprimentos. Neste conjunto temos o espectro visível que varia de 400 a
700ηm e os espectros invisíveis, situados abaixo e acima desses limites. As
características das ondas de luz são:
I – Frequência, que é o número de ciclos realizados em um segundo.
II – Amplitude , que é a altura entre as crista das duas semi-ondas que
compõem a onda.
III – Comprimento , que é a distância entre duas cristas positivas ou
negativas de duas ondas sucessivas.
As ondas eletromagnéticas são capazes de transmitir energia.
Energia é a capacidade de produzir trabalho. É representada por E e sua
unidade de medida é o joule (sistema MKS).
Potência
é outra
característica das ondas.
É a grandeza que indica
quantidade de energia transmitida por unidade de tempo medido. É representada
pela fórmula:
P = E/ t onde P é medida em Watt (sistema MKS).
E(j) = P (W) .t
Densidade de potência
ou intensidade é a quantidade de potência em
watts, depositada sobre uma área em cm2 como mostra a fórmula:
I = P(w)/ cm2
É possível calcular a densidade de energia ou fluência. Diz-se que densidade
de energia (representada pela letra D) é a quantidade de energia depositada em
uma superfície (cm2), sendo representada pela fórmula:
D(j) = P. t/ cm2
A luz é uma forma de energia gerada, emitida ou absorvida por átomos ou
moléculas. Para emitir energia é necessário que o átomo ou molécula seja excitado
acima do seu estado natural de repouso. Ao voltar ao seu estado fundamental, o
excesso de energia é liberado em forma de pacotes de energia, chamados de
fótons. A esse fenômeno é dado o nome de emissão espontânea da luz.
Um átomo pode ser excitado o suficiente, para emitir um fóton e voltar ao
seu estado fundamental. Quando um átomo excitado colide com um fóton, ele
instantaneamente emite um fóton idêntico ao primeiro. Esse fenômeno é chamado
de emissão estimulada e obedece a duas regras básicas:
I – O fóton estimulado viaja na mesma direção do estimulador.
II – O fóton estimulado sincroniza sua onda com o estimulador, de tal forma
que as ondas dos dois fótons alinham suas cristas, somando suas magnitudes e
aumentando a intensidade de luz emitida. Fótons com cristas alinhadas produzem
luz coerente (TAYLOR e FRENCH, 1987).
2.2.5. Classificação dos Lasers
COLLS (1984) e GENOVESE (2000) classificam os lasers, de acordo com a
emissão de potência:
I - Alta intensidade: as radiações são emitidas com alta potência o que
confere à radiação um potencial destrutivo. É utilizado para viabilizar cirurgias e
retirar tecido cariado. São, também, conhecidos como laser cirúrgico, laser quente,
hard laser ou power-laser.
Têm ação fototérmica,
podendo causar corte,
vaporização, coagulação e esterelização dos tecidos. Nesta categoria, encontram-se
os Eximer Lasers que têm comprimento de onda na faixa do ultra violeta, que varia
de 180 a 351ηm. Também são lasers de alta intensidade os de CO2, argônio,
kripton, dye, rubi, família do YAG (ítrio – alumínio – granada ) os quais são os de
Nd-YAG, Ho-YAG, Er-YAG e Nd-YAP.
II - Média intensidade: são também chamados de mid-laser, com radiações
emitidas com potências medianas, sem poder destrutivo. Encontram-se,
nesta
categoria, os laser de hélio-neônio e arseniato de gálio. São muito utilizados em
fisioterapia.
III - Baixa intensidade: neste grupo encontram-se os lasers que emitem
radiações de baixas potências e não têm nenhum potencial destrutivo. Sâo também
conhecidos como soft-laser e laser frio. As ações fotoquímicas destes lasers
são
analgésica, antiinflamatória e de bioestimulação. Encontram-se nesta categoria os
lasers de hélio-neônio, diodo (arseniato de gálio e arsenieto de gálio e alumínio).
São estimulantes celulares.
Segundo Cruanes, um laser que tem intensidade maior que 1W/cm2 já é
capaz de promover alterações térmicas
sobre a superfície na qual está sendo
aplicado, sendo essa característica suficiente para classificá-lo como laser de alta
intensidade (SILVEIRA, 2001).
2.2.6. Características da radiação laser
A luz branca é constituída por uma grande variedade de cores. O intervalo
do espectro perceptível pelo olho humano está entre 400ηm e 700ηm. Essas cores
variam do
violeta até o vermelho e cada uma tem um comprimento de onda
diferente. Então chamamos a luz branca de policromática.
A luz laser tem particularidades como (BALTAZAR e SOLANO, 1999):
I – Monocromaticidade, isto é: tem somente um comprimento de onda e
somente uma cor.
II – Coerência: todas as ondas tem um alto grau de correlação entre as
cristas e vales.
III – Paralelismo: o que caracteriza a mesma direcionalidade, propaga-se em
uma mesma direção.
PASCU (2000) diz que a soma destas três características determina o alto
brilho do laser.
Segundo Colls (1998), essa quarta particularidade do laser, o alto brilho, é
muito importante, quando o laser é usado como instrumento terapêutico e cirúrgico.
Ressalta que a grande quantidade de energia focalizada em uma área reduzida
permite maior densidade de potência e intensidade.
LASER
Luz monocromática
coerente
# '
LUZ
monocromática
incoerente
()
LUZ
não monocromática
incoerente
*
+ ,-
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2.2.7. Interação laser- tecido
Quando a luz laser de baixa intensidade incide sobre um tecido biológico,
interações primárias entre a luz e o tecido acontecem. São chamadas de reações
não térmicas (DANHOF, 2000) :
I – Reflexão: parte da luz é refletida.
II – Transmissão : parte é transmitida ao tecido.
III – Espalhamento ou difusão : parte da luz é espalhada ou difundida dentro
do tecido.
IV - Absorção: uma quantidade de luz é absorvida e convertida em diferentes
formas de energia.
2
(
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3
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--
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2.2.8. Efeitos terapêuticos do laser de baixa intensidade
I – Efeito Bioquímico: controla a produção de citocinas, nos fenômenos de
dor e inflamação. Modifica as reações enzimáticas, tanto no sentido de excitação,
como de inibição (GENOVESE, 2000).
KARU (1995) irradiou com laser He-Ne de baixa intensidade, células HeLa
cultivadas em soro bovino com penicilina e estreptomicina. Os dados obtidos desse
estudo revelaram um aumento na síntese de ATP. O mecanismo que envolve esse
aumento de ATP quando a célula é irradiada, é desconhecido.
PASSARELA (1998) irradiou células de fígado cultivadas, com laser de baixa
intensidade. O autor observou um incremento na síntese de ATP e atribui esse efeito
benéfico à fotoestimulação das mitocôndrias, quando irradiadas pelo laser de baixa
intensidade de He-Ne.
De acordo com Simunovic (2000), efeitos bioquímicos
do laser de baixa
intensidade, em cicatrização de feridas pós cirúrgicas, têm sido vistos e amplamente
estudados. Estimulação da atividade mitocondrial aumenta a produção de ATP,
estimula a síntese de DNA e RNA, incrementa a produção de proteínas, modula a
atividade enzimática, regula a variação do pH intra e
extra celular e acelera o
metabolismo celular.
SILVEIRA (2001) observou que lasers de baixa intensidade promovem a
desgranulação de mastócitos, em tecido gengival, em dois diferentes comprimentos
de onda, 688ηm e 785ηm, com potência de 50 mW e fluência de 8j/cm2.
Segundo Lopes (2003), o efeito não térmico produzido pela irradiação com
laser de baixa intensidade se baseia na capacidade de modular diversos processos
metabólicos,
mediante a conversão de energia luminosa em energia útil para a
célula.
KARU (2003)
diz que a irradiação de mitocôndrias induz mudanças na
homeostase celular. Uma grande variedade de reações ativam componentes da
cadeia respiratória, especialmente fotoreceptores ou cromóforos, os quais estão
aptos a absorver comprimentos de onda apropriados. Isto causa uma rápida
ativação da cadeia respiratória, melhorando o transporte de elétrons, o que resulta
em um incremento da síntese de ATP. A variação destes parâmetros favorece a
atividade de proliferação celular.
O aumento do metabolismo celular, através da
ativação da cadeia
respiratória, Karu (2003) chama de ação fotobiológica. A cientista explica que a
reação fotobiológica envolve a absorção de um específico comprimento de luz por
uma molécula fotoreceptora. Depois de passar para um estado excitado, a molécula
comanda efeitos biológicos (reação bioquímica secundária, sinalização celular ou
foto sinalização) a nível celular. A questão é saber qual molécula é a fotoreceptora.
II – Efeito Bioelétrico: melhora o funcionamento da “bomba de sódio”,
através da energia extraída da hidrólise da ATP (DANHOF, 2000).
III – Efeito Bioenergético: irradiação com laser de baixa intensidade estimula
o trofismo celular, normalizando as deficiências e equilibrando as desigualdades
(GENOVESE, 2000).
Um fenômeno de bioluminescência foi observado por Alexander Gurwistsch,
em 1923, quando descreveu a indução de um processo biológico, em
cultivos
celulares
independentes.
Nestes
cultivos,
mitoses
diversos
iniciavam-se
praticamente ao mesmo tempo. Repetindo o experimento e interpondo uma barreira
entre os cultivos, observou que esse comportamento não acontecia. O pesquisador
detectou um espectro não térmico entre as células do primeiro cultivo, não
observando o mesmo no segundo experimento (SIMUNOVIC, 2000).
Baseados
resultados
nos
resultados
terapêuticos
são
dos
efeitos
observados
primários,
como
as
consequentemente,
ações
analgésicas,
antiinflamatórias, antiedematosas e cicatrizantes.
2.2.9. Tipos de aplicação do laser de baixa intensidade
I – Aplicação pontual:
a energia
é depositada ponto a ponto na região
indicada. Um ponto deve distanciar-se 1cm do outro (BRUGNERA, 1998).
II – Aplicação em varredura: aplicações realizadas deslizando o feixe
luminoso por uma superfície, por determinado tempo, preferencialmente de cm2 a
cm2 (BRUGNERA, 1998).
2.2.10.
Dosimetria
A dose de aplicação da irradiação do laser de baixa intensidade é dada pela
fórmula
DE = P(W). t(s) / superfície(cm2) e está descrita no manuais de
orientações que acompanham os aparelhos de lasers.
COLLS (1984) fornece alguns valores de densidade de energia:
Efeito antiálgico............................. de 2 a 4j / cm2
Efeito antiinflamatório ................... de 1 a 3j / cm2
Efeito regenerativo ........................ de 3 a 6j / cm2
Efeito circulatório .......................... de 1 a 3j / cm2
De acordo com a inflamação Colls (1984) sugere:
Processo agudo ..... doses baixas ............... 1 a 3j / cm2
Processo subagudo doses médias .............. 3 a 4j / cm2
Processo crônico ... doses altas .................. 5 a 7j / cm2
2.2.11.
Tratamento da mucosite com laser de baixa intensidade
EDUARDO (2001) relata que, no Brasil, trabalhos realizados na clínica de
Medicina Bucal do Hospital Sírio Libanês de São Paulo têm envolvido a utilização do
laser de baixa energia do tipo diodo AlGaAs (Arseneto de Gálio Alumínio), como
auxiliar do tratamento de vários problemas da boca, incluindo a mucosite no paciente
em tratamento de câncer. A técnica utilizada envolve a aplicação da luz laser nos
pontos da boca atingidos pela mucosite. Em estudo piloto, realizado neste hospital,
ficou
comprovada
a
eficácia
analgésica
que
esta
terapia
oferece
aos
pacientes.Trabalhos científicos mais envolventes já estão em andamento, em
parceria com o "Fred Hutchinson Cancer Research Center de Seattle, Washington –
USA” representado pelo Dr. Mark Schubert e da Faculdade de Odontologia da
Universidade de São Paulo.
Em um estudo de revisão sobre prevenção e tratamento de mucosite bucal
induzida por quimioterapia e radioterapia, Plevova (1999) concluíu que uma longa
lista de métodos e drogas é usada, o que reflete a necessidade de mais estudos,
na busca de eficientes tratamentos para essa complicação. Dentre os métodos de
tratamentos existentes, a autora cita os lasers como um método benéfico.
O laser de baixa intensidade como
técnica simples e atraumática, na
prevenção e tratamento da mucosite de várias origens, ativa a cicatrização epitelial,
o que é confirmado por vários estudos in vitro (BENSADOUN et al.,1999)
Continuando
as
suas
investigações
sobre
tratamento
de
mucosite,
Bensandoun (2000) observa que o tratamento da mucosite bucal é, primariamente,
direcionado para a paliação dos sintomas e prevenção de infecção. Reitera que o
laser de baixa intensidade é um dos poucos métodos reportados como efetivo, na
prevenção dos efeitos colaterais agudos da radiação.
O laser de baixa intensidade é utilizado no reparo tecidual, atua
significativamente na velocidade da cura, na cicatrização de processos normal ou
crônico (MELLO, 2001).
SCHNEIDER; SOUDRY; FRANQUIN et al. (1992) fizeram um estudo
retrospectivo
num grupo de pacientes, que foram tratados de neoplasias malignas
com 5-FU, no Centre Antoine Lacassangne, France. Observaram que 43% dos
pacientes desenvolveram mucosite nos 51 ciclos, havendo mudança em 15 ciclos
do tratamento. Ao introduzir a terapia com laser de baixa intensidade, nos
tratamentos subsequentes (grupo controle), os pesquisadores observaram que os
pacientes conseguiram terminar o tratamento antineoplásico, sem mudanças no
esquema quimioterápio. De 95 ciclos de quimioterapia, 94% foram sem problemas
bucais. Devido a esses achados, as pesquisas foram encorajadas para comprovar a
eficácia do laser, no tratamento da mucosite, durante o tratamento do câncer.
BARASCH; PETERSON; TANZER et al. (1995)
investigaram o efeito clínico
do laser de baixa intensidade de He-Ne, na prevenção e redução da gravidade de
mucosite, em pacientes submetidos a quimioterapia, para transplante de medula
óssea. Os pacientes receberam irradiação em um lado, direito ou esquerdo, da boca.
O lado não irradiado
serviu para controle. Vinte e dois pacientes receberam
aplicação do laser por cinco dias consecutivos, iniciados um dia após cessado o
condicionamento. As aplicações foram realizadas na mucosa jugal, mucosa labial,
lateral da língua, palato mole e assoalho bucal de um mesmo lado. Todos os
pacientes completaram o estudo. O laser foi bem tolerado e não foi observado
nenhum efeito indesejável. Os pesquisadores notaram uma diminuição na gravidade
da mucosite, entretanto, não evidenciaram diminuição na sua incidência.
COWEN et al. (1997) realizaram um estudo duplo cego, em trinta pacientes,
que receberam tratamento quimioterápico e radioterápico, para transplante de
medula óssea. Os pesquisadores irradiaram com laser de baixa intensidade cinco
pontos anatômicos bucais, durante 5 dias consecutivos (do dia –5 ao dia –1). Os
pacientes foram examinados até o dia +20. Os autores demonstraram que a
aplicação do laser de baixa intensidade reduziu a duração
e a gravidade da
mucosite, além de ter sido bem tolerado pelos pacientes, recomendando-se o seu
uso rotineiro.
BENSADOUN; FRANQUIN; CIAIS et al. (1999) em um estudo duplo cego
randomizado, estudaram o comportamento da mucosite bucal induzida por
radioterapia, em 30 pacientes portadores de neoplasias malignas, em hipofaringe e
boca. Os pesquisadores aplicaram laser de baixa intensidade com
densidade de
energia de 2j/cm2 durante cinco minutos, diariamente, por cinco dias consecutivos,
durante as sete semanas de tratamento radioterápico. Quinze pacientes receberam
aplicações de laser, em 9 pontos igualmente distribuídos
na boca. Durante as
aplicações além de usarem óculos protetores, os pacientes foram orientados a
permanecer com os olhos fechados, para assegurar que eles não tomavam
conhecimento se estavam ou não sendo irradiados. Nenhum efeito indesejável foi
notado. As aplicações de laser atenuaram a gravidade das mucosites e diminuiram
o tempo de duração das mesmas. A diferença entre pacientes irradiados e não
irradiados foi,
estatisticamente, siginificativa.
Treze pacientes não irradiados
desenvolveram mucosite, na segunda semana de tratamento radioterápico, com
gravidade
grau 3, a qual permaneceu até a quinta semana.
Somente cinco
pacientes irradiados tiveram mucosite grau 3, na segunda semana de tratamento
radioterápico.
SCHNEIDER; AHMED; SOUDRY et al. (1990) realizaram extração de
terceiros molares e irradiaram a ferida cirúrgica com laser de baixa intensidade.
Quarenta e oito horas após a extração, fizeram biópsia da região.
Os cortes
histológicos mostraram muitas células com aparência de miofibroblastos e muitas
delas mostravam mitocôndrias em abundância, ora
de forma alongada, ora
esferoidais. Nos cortes de gengiva não irradiada, observaram variável população de
fibroblastos, com pequeno número de mitocôndrias de forma oval e arredondadas.
Neste estudo in vivo, os autores concluíram que o laser de baixa intensidade
influenciou, de alguma forma, a transformação de fibroblasto de gengiva humana em
miofibroblasto, acelerando o processo de cicatrização.
SILVEIRA e LOPES (1991) induziram a formação de feridas no dorso de
cobaias,
a quais foram irradiadas com laser de
AsGa.
Os pesquisadores
observaram em cortes histológicos das feridas irradiadas, desgranulação de
mastócitos, áreas de vasodilatação, proliferação fibroblástica
e aumento de
substância fundamental, quando comparados com cortes histológicos do grupo
controle.
3. OBJETIVOS
3.1. OBJETIVO GERAL
Avaliar e comparar três modalidades de tratamento para mucosite bucal
induzida por quimioterapia e/ou radioterapia.
3.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS
A - Avaliar a gravidade da mucosite bucal, antes e após as três modalidades
de tratamento.
B - Comparar a existência de diferenças entre os resultados das três
modalidades de tratamento.
4. METODOLOGIA
4.1. ÉTICA EM PESQUISA COM SERES HUMANOS
Este estudo foi realizado em pacientes portadores de câncer de cabeça e
pescoço, e em pacientes com doenças oncohematológicas, que receberam
tratamento que provocam rotineiramente mucosite bucal.
De acordo com a resolução nº 196/96
do Ministério da
Saúde, esse foi
submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa com Seres Humanos da Pontifícia
Universidade Católica de Minas Gerais, Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital
das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais, Comitê de Ética em
Pesquisa do Hospital Luxemburgo, através de cartas e protocolos elaborados pelo
CONEP. A autorização e aprovação dos respectivos Conselhos de Ética foram
dadas em cartas específicas, anexadas a este trabalho (Anexo C).
4.2. TIPO DE ESTUDO
Este foi um estudo do tipo analítico experimental prospectivo.
4.3. ORÇAMENTO FINANCEIRO
Todos os custos e aquisição de equipamentos, medicamentos, tratamento
dos pacientes, impressos, fotocópias, ocorreram por conta da pesquisadora e não
trouxeram ônus de nenhuma espécie para a PUCMINAS.
4.4. ANÁLISE DOS DADOS
Os dados obtidos nesse estudo foram submetidos a tratamento estatístico.
4.5. ANÁLISE CRÍTICA DOS RISCOS, BENEFÍCIOS E RETORNO PARA A
POPULAÇÃO ESTUDADA
Os doentes, que fizeram parte deste estudo, não sofreram danos com a
pesquisa. Os benefícios serão avaliados pelas equipes médicas dos dois referidos
hospitais, as quais decidirão pelo reconhecimento dos protocolos utilizados como
capazes de minorar o sofrimento dos pacientes, com mucosite bucal induzida por
quimioterapia e/ou radioterapia.
4.6. COLETA DE DADOS
No Hospital das Clínicas
da Universidade Federal de Minas Gerais, os
pacientes internados para tratamento quimioterápico, foram contatados, através de
visitas da pesquisadora ao leito dos mesmos, no 9º andar, ala Leste, Unidade de
Transplante de Medula Óssea.
No Hospital Luxemburgo, os pacientes ambulatoriais foram contatados no
Serviço de Radioterapia e no Serviço de Quimioterapia, instalados no andar térreo,
conjunto de salas de consultas, exames de cabeça e pescoço e planejamento
radioterápico.
Nas primeiras entrevistas, os pacientes recebiam informações verbais, sobre
o tipo de pesquisa desenvolvida e suas dúvidas eram esclarecidas. Um termo de
consentimento livre e esclarecido era apresentado a eles. Este termo de
consentimento era lido pelos pacientes e/ou familiares e até pela pesquisadora,
quando solicitados pelos pacientes. Após a leitura, o mesmo Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido era assinado pelo paciente.
Modelo de um
“Termo de Consentimento Livre e Esclarecido” é o anexo B deste trabalho.
Todos os pacientes foram identificados, examinados e os dados obtidos foram
registrados, na ficha de pesquisa, conforme anexo A. Dados suplementares foram
obtidos dos prontuário dos pacientes ou solicitados aos médicos que cuidavam das
suas doenças de base.
O exame clínico de cada paciente foi realizado somente pela pesquisadora
utilizando paramentação preconizada pela Faculdade de Odontologia – Comissão de
Biossegurança – da PUCMINAS, que constava de gorro, óculos, luvas e avental.
Para os
exames intra-orais foram utilizados espelho bucal, pinça para
algodão, gaze, espátula de madeira e pano de campo, todos
devidamente
empacotados e autoclavados. O pano de campo (lençol, papel lençol, compressas,
toalhas de papel), usado para barreira, na mesa de serviços utilizada pela
pesquisadora, foi cedido pelo hospital.
4.7. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E EXCLUSÃO
No Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais - Serviço
de Transplante de Medula Óssea - os pacientes selecionados foram os internos
adultos maiores de 18 anos, de ambos os sexos, independentemente de raça,
religião e condição social
(demanda espontânea), que desenvolveram mucosite
bucal, em consequência de tratamento quimioterápico.
No Hospital Luxemburgo - Serviço de Radioterapia e Quimioterapia – os
pacientes selecionados
foram os maiores de 18 anos, de ambos os sexos,
independentemente de qualquer raça, religião e condição social (demanda
espontânea), que desenvolveram mucosite bucal, em decorrência de tratamento
radioterápico e/ou quimioterápico. Não houve pacientes excluídos.
Obedecidos os critérios de inclusão e como a demanda era espontânea, os
pacientes foram randomizados como se segue:
A - Os três protocolos terapêuticos utilizados no estudo, foram numerados de
um a três;
B - O 1º paciente era solicitado a escolher um numeral de 1 a 3;
C - O numeral escolhido correspondia ao protocolo terapêutico numerado
previamente. O 2º paciente, escolhia um numeral dos dois numerais restantes e o
3º paciente não tinha opção de escolha.
4.8. OBTENÇÃO
E DESCRIÇÃO DOS MATERIAIS
Os instrumentos para as
oroscopias eram de propriedade da pesquisadora,
bem como filmes de pvc, aparelho de laser de baixa intensidade e máquina
fotográfica digital.
O enxaguante bucal, em forma de suspensão, acondicionado em embalagens
lacradas e individuais de 200ml, foi manipulado por uma única farmácia de
manipulação, durante todo o período em que durou o estudo.
O aparelho de laser de baixa intensidade, utilizado na pesquisa, apresenta
as seguintes características:
-
C W emissão contínua;
-
Composto de duas canetas inquebráveis,
uma
de
laser visível –
vermelho (660ηm), outra de laser infra-vermelho (invisível com luz guia,
780ηm);
-
Meio ativo semicondutor de AsGa e AsGaAl;
-
Comprimento de onda de 780ηm para infra-vermelho
e 660ηm para
vermelho;
-
Potência óptica útil na saída de 70mW para 780ηm e 40mW para 660ηm;
-
Luz guia vermelha (acionado juntamente com o laser infra-vermelho, na
caneta de 780ηm);
-
Classificação: Classe 3b;
-
Ponteira de aplicação de metal, onde estão colocadas uma lente e uma
janela de vidro óptico, para colimação do feixe laser;
-
Angulação da ponteira de 50º;
-
Área do feixe laser de saída de 4.0mm2 ;
-
“Timmer” com intervalos de 10s e 30s;
-
Potência dos lasers variáveis de 5mW em 5mW;
-
Sonorizador de tempo a cada 10s;
-
Dimensões da caixa de controle de 160x200x100mm;
-
Dimensões da caneta de 170mm (comprimento) x 13mm (diâmetro);
-
Fonte de alimentação: entrada bivolt automática de 100-200V/50-60Hz
saída de 12V/750mA ou 12V/1A;
-
Fusível de proteção de 300mA;
-
Peso total de 1Kg;
-
Óculos de proteção: 1 óculos para utilização com a caneta 780ηm (laser
infra-vermelho), 1 óculos para utilização com a caneta 680ηm (laser
vermelho),
ambos de uso do profissional e, 2 óculos de lentes verde
escura, para uso no paciente durante a utilização dos dois lasers;
-
“Display” visor LCD (cristal líquido com “backlight”).
4.9. DESCRIÇÃO DA AMOSTRA
Participaram
desta amostra vinte e um pacientes portadores de mucosite
bucal, decorrente de efeitos colaterais de terapia oncológica. Quanto ao gênero,
seis eram mulheres e quinze eram homens. A média de idade da amostra foi de 50
anos e foi dividida em 3 grupos. O grupo de número 1 constou de 7 pacientes que
se submeteram ao tratamento da mucosite com o enxaguante bucal; o grupo de
número 2 constou de 6 pacientes tratados com enxaguante bucal e laserterapia de
baixa intensidade e o grupo de número 3 constou de 8 pacientes tratados com
laserterapia de baixa intensidade. Oito pacientes estavam em tratamento somente
com quimioterapia,
dez somente com radioterapia e
3 com quimioterapia e
radioterapia. Todos os pacientes completaram os dez dias de tratamento.
4.10. PROTOCOLOS TERAPÊUTICOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DA
MUCOSITE
Três protocolos terapêuticos foram utilizados neste estudo.
4.10.1.
Protocolo de número 1
O protocolo de número um,
que identificou o grupo 1, constou de
enxaguante bucal de formulação:
- Difenidramina 12,5/5 ml
- Nistatina 100.000 UI/ml
- Lidocaína viscosa 2%
que foi administrado como bochecho, 15 ml, quatro vezes ao dia, durante 10 dias
consecutivos, a partir do 1º dia de aparecimento da lesão. Este protocolo foi o
mesmo utilizado pelo Hospital do Câncer A. C. Camargo para o tratamento de
mucosite (GONÇALVES, 2001).
4.10.2.
Protocolo de número 2
O protocolo de número dois, que identificou o grupo 2, constou do mesmo
enxaguante bucal citado acima utilizado da mesma maneira, associado a aplicações
de laser de baixa intensidade uma vez ao dia. Para este procedimento, foi utilizado o
aparelho Diodo (AsGa - AsGaAl), com comprimento de onda de 660 ηm, vermelho,
com potência de saída de 30mW, em aplicações pontuais de 7,5 joules de fluência
por centímetro quadrado, diariamente, por 10 dias consecutivos, a partir do 1º dia
do aparecimento da lesão. Os pacientes utilizaram óculos protetores e as manoplas
foram recobertas com filme apropriado (película de pvc).
4.10.3.
Protocolo de número 3
O terceiro protocolo, que identificou o grupo 3, constou somente de
laserterapia aplicada uma vez ao dia, conforme descrito para o grupo de número 2,
utilizando o aparelho Diodo (AsGa – AsGaAl) , com comprimento de onda de
660ηm, vermelho, com potência de saída de 30mW, em aplicações pontuais de
7,5 joules de fluência por centímetro quadrado, diariamente,
por 10 dias
consecutivos, a partir do aparecimento da lesão. Os pacientes utilizaram óculos
protetores e as manoplas foram recobertas com película de pvc .
A evolução clínica dos pacientes foi acompanhada, diariamente, utilizando-se
a escala WHO e registradas em ficha de pesquisa (anexo A) e fotografias foram
feitas a cada 3 dias, com máquina fotográfica digital.
4.11. QUIMIOTERAPIA
A
admissão do paciente ao Serviço de Transplante de Medula Óssea
obedece um protocolo especial, que consta de rigorosa avaliação médica, clínica,
laboratorial, seguida de conferência entre o paciente e seus familiares e assinatura
do termo de consentimento.
O esquema de condicionamento consta de muitos medicamentos e aqui só
relatamos os antineoplásicos :
-
Bussulfano nos dias -7, -6, -5, -4
-
Ciclofosfamida no dia -3
-
Ciclofosfamida no dia -2
-
Ciclofosfamida no dia 0
-
Metotrexate no dia +1
-
Metotrexate no dia +3
-
Metotrexate no dia +6
-
Metotrexate no dia +11
dias anteriores
ao TMO
} dia do TMO
dias posteriores
ao TMO
Esses antineoplásicos são prescritos pelos médicos, em função da área de
superfície corporal, calculada de acordo com a relação peso /altura do paciente.
4.12. RADIOTERAPIA
As sessões de radioterapia eram realizadas, diariamente, de 2ª às 6ª feiras,
de acordo com o planejamento de cada paciente.
A dose diária de irradiação, em todos os pacientes, foi prescrita entre 180 e
200 cGY, em até 40 dias de tratamento. As áreas irradiadas
eram paralelas e
opostas na região cervico-facial e uma outra área anterior, onde a irradiação
ionizante incidia, diretamente, nas fossas supraclaviculares.
4.13. AVALIAÇÃO
E GRADAÇÃO DA MUCOSITE
Para avaliação da mucosite bucal
foi utilizado o critério de toxicidade
aguda da World Health Organization – WHO, descrita por MILLER et al. (1981).
+ 5 Grau WHO
)
6
7 .
Gravidade das lesões
0
Sem evidência de mucosite
1
Eritema: lesões pouco sintomáticas
2
Eritema: úlceras; pode ingerir sólidos
3
Eritema: úlceras; só pode ingerir líquidos
4
Úlceras confluentes; alimentação não é possível
Os pacientes foram examinados, diariamente, para que o diagnóstico das
lesões de mucosite bucal,
gradação e tratamento fossem iniciados no primeiro
dia do aparecimento das mesmas.
!
8
85
6
7 .
!
8' 89
!
8 :8
6
8
7 .
6
7 .
Apesar da escala de gradação
da
“World
Health
Organization” ser
amplamente utilizada e referendada para a mucosite bucal, criamos também, para
este estudo, uma escala de gradação (TABELA 2) onde o objetivo foi observar
somente o aspecto macroscópico da lesão de mucosite.
+ 5 - # )
Grau
6
Gravidade das lesões de mucosite bucal
Ausência de mucosite
Eritema
Eritema: úlceras focais
Eritema; úlceras difusas
5. RESULTADOS
5.1. ANÁLISE ESTATÍSTICA
A comparação entre os resultados terapêuticos obtidos pelos diferentes
protocolos foi realizada por análise gráfica de curva de Kaplan-Meier (curva tempo
versus evento) e
pelo
teste de long-rank (Cox-Mantel) para análise univariada
(CLAYTON E HILLS, 1993). Para esta análise, foi utilizado o programa de
computador KMSurv, desenvolvido por Campos – FILHO E FRANCO (1988). O nível
de significância estatística foi determinado em 95% (p < 0,05).
Dois parâmetros foram utilizados para avaliação dos resultados terapêuticos
obtidos:
I - Melhora clínica: foi considerada quando o paciente evoluiu a mucosite
do grau II, III e IV da escala WHO, consideradas de maior morbidade, para os graus
0 e I da mesma escala, durante os dez dias de tratamento.
No grupo 1, a maioria dos pacientes tratados, não experimentou melhora
clínica durante os dez dias de tratamento com o enxaguante bucal e um deles
relatou náuseas. Estes resultados estão expressos no QUADRO 1.
; 9
) <
=
<=
> ?
6
6
Dia do tratamento
Pacientes
Grupo 1
1º
2º
3º
4º
5º
6º
7º
8º
9º
10º
Pac
1
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
Pac
2
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
Pac
3
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
Pac
4
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
Pac
5
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
Pac
6
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
Pac
7
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
4
2
3
3
3
3
3
4
2
3
3
3
3
3
4
2
3
2
3
3
3
4
2
3
2
3
3
3
4
2
3
1
3
3
3
4
2
3
1
3
3
3
4
2
3
1
3
3
3
4
2
3
0
3
3
Legenda: Graduação da lesão segundo critério da World Health Organization - WHO
WHO
Maior morbidade
WHO
Maior morbidade
WHO
Maior morbidade
WHO
Melhora clínica
WHO
Melhora clínica
4
3
2
1
0
3
4
1
3
0
3
0
3
4
1
3
0
2
0
3
No grupo 2, metade dos pacientes tratados com enxaguante bucal e laser de
baixa intensidade, experimentou melhora clínica em até 5 dias do tratamento, sendo
que três relataram náuseas e, em um paciente, foi observada xerostomia. Estes
resultados são mostrados no QUADRO 2.
; 9
# ) <
=
> ?
<=
6
6
6 >
Dia do tratamento
Pacientes
Grupo 2
1º
2º
3º
4º
5º
6º
7º
8º
9º
10º
Pac
1
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
Pac
2
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
Pac
3
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
Pac
4
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
Pac
5
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
Pac
6
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
3
3
3
3
3
3
3
3
2
3
3
3
3
3
1
3
3
3
1
3
1
2
3
2
1
3
0
2
3
0
1
2
0
2
2
0
1
2
0
1
2
0
1
2
0
1
1
Legenda: Graduação da lesão segundo critério da World Health Organization - WHO
WHO
Maior morbidade
WHO
Maior morbidade
WHO
Maior morbidade
WHO
Melhora clínica
WHO
Melhora clínica
4
3
2
1
0
0
1
2
0
1
1
0
1
2
0
1
1
0
No grupo 3, metade dos pacientes tratados com laser de baixa intensidade,
experimentou melhora clínica em até cinco dias do tratamento. Os pacientes
toleraram bem o tratamento de irradiação com o laser de baixa intensidade, não
relatando efeitos indesejáveis. Os resultados são mostrados no QUADRO 3.
; 9
2 ) <
=
<=
6
6 >
Dia do tratamento
Pacientes
Grupo 3
1º
2º
3º
4º
5º
6º
7º
8º
9º
10º
Pac
1
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
Pac
2
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
Pac
3
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
Pac
4
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
Pac
5
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
Pac
6
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
Pac
7
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
Pac
8
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
WHO
3
3
3
3
3
3
2
3
3
3
3
3
3
3
2
3
3
3
3
3
3
2
2
3
2
3
3
2
3
1
2
2
2
2
2
1
1
1
1
2
2
2
2
0
0
1
1
2
Legenda: Graduação da lesão segundo critério da World Health Organization - WHO
WHO
Maior morbidade
WHO
Maior morbidade
WHO
Maior morbidade
WHO
Melhora clínica
WHO
Melhora clínica
4
3
2
1
0
2
2
2
0
0
1
1
2
1
2
2
0
0
1
1
2
1
2
2
0
0
1
1
1
1
2
2
0
0
1
1
1
II - Início da melhora clínica: foi considerado como sendo dado significativo
o momento em que as lesões evoluíram do grau em que foram inicialmente
diagnosticadas para o grau imediatamente inferior (de menor morbidade). Nesse
momento observa-se
tênue reepitelização, delimitação de úlceras e coloração
próxima da normal.
No grupo 1,
melhora clínica
a mucosite bucal da maioria dos pacientes, não apresentou
até o oitavo dia do tratamento, como pode ser observado no
QUADRO 1. No grupo 2, a melhora clínica começou a ser observada a partir do
segundo dia de tratamento em um paciente. No 6º dia já era observada em todos os
pacientes. Esses resultados são mostrados no QUADRO 2. No grupo 3, a maioria
dos pacientes
apresentou melhora clínica, a partir do quinto dia de tratamento
como pode ser visto no QUADRO 3.
A comparação entre os resultados terapêuticos obtidos nos diferentes
protocolos terapêuticos está expressa graficamente (GRÁFICO 1).
@
'
) '
*
3
Quando o parâmetro de evolução clínica é observado, nota-se claramente,
que o emprego do laser de baixa intensidade no tratamento da mucosite bucal
propicia melhores resultados no manejo da lesão. Essa observação não é , contudo,
significativa estatisticamente (p= 0,11), provavelmente, pelo reduzido número de
casos clínicos analisados
Entretanto, diferença estatisticamente significativa (p< 0,001) é observada
quando as terapias são comparadas quanto à eficiência, na obtenção de melhora
clínica (GRÁFICO 2).
@
'
# 4 =
=
=
(
5.2.
CASO CLÍNICO (Gradação proposta pelos autores)
As figuras a seguir, ilustram o resultado macroscópico da mucosite de um
paciente submetido ao Protocolo Terapêutico 2, durante, 10 dias de tratamento.
5B
5A
Mucosite Bucal Grau III: 1º dia - Grupo 2
!
A
A5 '
=
4
&
5D
5C
Mucosite Bucal Grau III: 2º dia - Grupo 2
!
A' A9 '
Mucosite Bucal Grau III : 1º dia - Grupo 2
=
A '
4#
2
&
=
48
&
Mucosite Bucal Grau III: 3º dia - Grupo 2
5E
Mucosite Bucal Grau III : 4º dia - Grupo 2
De acordo com a gradação proposta pelos autores, o aspecto macroscópico
das lesões
de mucosite
durante os dez dias de tratamento
no grupo 1, está
expressa no QUADRO 4.
; 9
8 ) <
=
6
> ?
6
(
"?
%
?
Dia do tratamento
Grupo 1
1º
2º
3º
4º
5º
6º
Pac
1
Pac
Pacientes
2
Pac
3
Pac
4
Pac
5
Pac
6
Pac
7
Legenda: Graduação da lesão segundo critério dos autores.
Eritema; úlceras difusas
Eritema; úlceras focais
Eritema
Ausência de mucosite
7º
8º
9º
10º
O QUADRO 5 demonstra os achados macroscópicos nos pacientes do grupo 2,
quando, graduados com a escala proposta pelos autores.
; 9
A) <
> ?
=
6
6
6 >
"?
(
# %:
?
Dia do tratamento
Grupo 2
1º
2º
3º
4º
5º
6º
Pac
1
Pac
Pacientes
2
Pac
3
Pac
4
Pac
5
Pac
6
Legenda: Graduação da lesão segundo critério dos autores.
Eritema; úlceras difusas
Eritema; úlceras focais
Eritema
Ausência de mucosite
7º
8º
9º
10º
Os pacientes do grupo 3 que foram tratados com laser de baixa intensidade
têm o aspecto macroscópicos da mucosite registrado no QUADRO 6.
; 9
B ) <
=
6 >
6
"?
(
2%
?
Dia do tratamento
Grupo 3
1º
2º
3º
4º
5º
6º
Pac
1
Pac
2
Pac
Pacientes
3
Pac
4
Pac
5
Pac
6
Pac
7
Pac
8
Legenda: Graduação da lesão segundo critério dos autores.
Eritema; úlceras difusas
Eritema; úlceras focais
Eritema
Ausência de mucosite
7º
8º
9º
10º
Em relação a escala de gradação
proposta pelos autores não houve
diferença estatisticamente significativa na cicatrização, quando comparados os três
tipos de protocolos aplicados (p=0,716).
Esses resultados podem ser vistos no
GRÁFICO 3.
@
'
2 ) 93
? 3
<
(
4
&
6. DISCUSSÃO
A mucosite bucal é um efeito colateral importante, decorrente do tratamento
antineoplásico,
seja por radioterapia, ou por quimioterapia ou as duas formas
concomitatemente.
A presença da mucosite, além de interferir
nos regimes de
tratamento do câncer, predispõe o paciente a outros tipos de complicações, como
dores intensas, infecções oportunistas, desnutrição devido à baixa ingestão oral,
dificuldade com a expressão verbal, hospitalização prolongada, que culminam na
queda da sua qualidade de vida.
Essas variações clínicas e patológicas influenciam o estado geral do paciente
com câncer, devido às mudanças nas funções associadas com a mucosa normal.
A mucosa bucal normal garante a redução de colonização de microorganismos e
limita a penetração de compostos pela manutenção da barreira imunológica.
Virtualmente, todos os componentes do sistema imunológico são evidenciados na
mucosa bucal e incluem células T, células B, “NK cells” e mastócitos. A redução no
número destes componenentes aumenta, sobremaneira ,o risco de infecção.
Existem muitos medicamentos tópicos para reduzir os sintomas da mucosite,
porém, a eficácia de todos eles não é bem conhecida, como mostra a literatura.
Medicamentos sistêmicos, também, são indicados , contudo efeitos indesejáveis são
inerentes, tornando necessária a utilização de outras drogas para minimizá-los.
Uma das maiores dificuldades para o tratamento eficaz da mucosite bucal é a
gradação da mesma. A escala mais utilizada é a da “Word Health Organization”,
porém ela prioriza os sintomas subjetivos. Nem sempre a apresentação clínica da
mucosite corresponde aos sinais e sintomas preconizados na escala. Neste estudo,
observamos pacientes com eritema bucal, ausência de úlceras, dor intensa e
impossibilitados de ingerir alimentos.
Entretanto, alguns pacientes apresentaram
eritema, úlceras, dor e capacidade de ingerir alimentos.
Outra escala de gradação da mucosite é da
“OMAS – Oral Mucositis
Assessment Scale” , onde as lesões são mensuradas nos sítios anatômicos como
lábios, mucosas jugal direita e esquerda, assoalho bucal e outras áreas, sendo as
lesões medidas em centímetros quadrados. Essa é uma escala observacional e de
utilização difícil, devido à dificuldade encontrada em examinar os pacientes,
especialmente, os de transplante de medula óssea, que reclamam muita dor.
A escala da “WCCNR - Western Consortion for Cancer Nursing Research”,
também, é uma escala observacional onde as lesões são registradas, levando em
consideração o tamanho, a cor e o sangramento das mesmas. Nessa escala, a
medição das lesões, em nossa opinião, torna-se difícil devido a dor e a presença de
sangramento.
Devido às dificuldades observadas, nas escalas citadas, e para preservar o
paciente de manipulação, muitas vezes desnecessárias, utilizamos uma escala
observacional de gradação simples, porém objetiva, onde as lesões foram descritas
em quatro graus: ausência de mucosite, eritema, úlceras focais e úlceras difusas.
O objetivo dessa escala foi comparar, entre os protocolos terapêuticos aplicados,
somente
a evolução do aspecto macroscópico da mucosite. Ao afastarmos os
dados subjetivos, observamos através de análise estatística,
que não houve
diferenças na evolução da mucosite, entre os três protocolos terapêuticos aplicados.
Provavelmente, esse achado se deve ao grande número de pacientes do grupo 1
(que utilizaram somente o enxaguante bucal), que não apresentavam úlceras no
primeiro dia de tratamento.
Em nosso estudo, a mucosite bucal foi tratada
com três protocolos
terapêuticos, conforme descrito na metodologia. A difenidamina é um antihistamínico bloqueador H1, que evita as respostas mediadas, unicamente, pela
histamina.
A histamina é uma amina vasoativa importante na mediação dos
primeiros eventos da inflamação, onde o envolvimento principal são de vênulas póscapilares de tamanhos pequeno e médio. Ao se inibir a vasodilatação, nos primeiros
momentos da inflamação aguda,
a permeabilidade e o edema são diminuídos,
ocasionando alívio da pressão sobre as terminações nervosas sensitivas
(TROWBRIDGE e ROBERT 1996; CONTRAN, 2000).
Apesar das ações farmacológicas da difenidramina,
a diminuição da dor
observada nos pacientes do grupo 1 foi efêmera, e por nós
atribuída à ação
analgésica local da lidocaína viscosa contida na formulação do enxaguante bucal
utilizado. É necessário ressaltar que a prescrição de analgésicos era realizada,
rotineiramente, pelos médicos oncologistas, não só para aliviar a dor causada pela
mucosite como, também, para outras dores inerentes à doença de base dos
pacientes.
No grupo 1, a maioria dos pacientes reclamou de odinofagia e disfagia,
durante os dez dias de tratamento. Os pacientes que ficaram nauseados com o uso
do enxaguante bucal, haviam sofrido condicionamento quimioterápico para
transplante de medula óssea e, nesse caso, a náusea não é incomum. Infecções
por fungos e vírus não foram evidenciadas nos dez dias de tratamento. A demora
observada na obtenção da melhora clínica, nos pacientes do grupo 1, apenas com
o uso do enxaguante não encoraja esta forma de tratamento da mucosite.
Os pacientes que receberam aplicação de laserterapia de baixa intensidade
relataram melhora da dor na boca coincidente com o início da epitelização das
úlceras bucais. Relataram melhoras da disfagia e sentiram-se mais animados para
conversar; entretanto, continuavam reclamando odinofagia, durante os dez dias de
tratamento e a prescrição de medicação para dor se fez necessária. Esses dados
sugerem que houve ação benéfica nas áreas irradiadas pelo laser de baixa
intensidade.
Em nosso estudo, a aplicação do laser de baixa intensidade reduziu o tempo
de gravidade da mucosite bucal, nos pacientes do grupo 2 e nos pacientes do grupo
3, quando comparado com o tempo de gravidade dos pacientes do grupo 1. Este
resultado está de acordo com os de Barasch; Peterson; Tanzer et al. (1995), que
encontraram redução da duração da mucosite bucal, ao utilizar a laserterapia de
baixa intensidade, para investigar a incidência de mucosite bucal, em pacientes
submetidos à quimioterapia.
Nossos resultados, também, estão de acordo com os obtidos por Bensadoun;
Franquin; Ciais et al. (1999). Esses autores utilizaram o laser de baixa intensidade
como recurso na prevenção da mucosite bucal, em pacientes radioionizados na
cabeça e pescoço e observaram que a gravidade e o tempo de duração das lesões
de mucosites tiveram diminuição, estatisticamente significativa.
Em nosso estudo, a 1ª observação na evolução clínica coincide com o início
da melhora clínica, ou seja, o momento em que as
lesões tiveram a cicatrização
iniciada. Provavelmente, esse dado sugere que a irradiação com o laser de baixa
intensidade tenha estimulado a síntese de colágeno e favorecido o processo de
cicatrização das lesões, como foi evidenciado por
Schneider-Pourreau; Ahmed;
Soudry et al. (1990), em estudo in vivo com humanos.
Neste estudo, a melhora clínica da mucosite bucal foi observada mais cedo,
nos pacientes dos grupos 2 e 3. Embora, ainda tivessem ulcerações bucais,
relataram conforto
bucal, que se manifestou na possibilidade ou melhora da
ingestão oral, na expressão verbal e na redução acentuada da dor, resultando em
melhoria na qualidade de vida desses pacientes.
Nossos resultados sugerem que o laser de baixa intensidade teve ação
benéfica no tratamento da mucosite bucal. Sendo esta, uma forma não
farmacológica de tratamento e bem tolerada pelos pacientes, incentivamos a
continuidade deste trabalho de pesquisa.
7. CONCLUSÃO
Os resultados obtidos deste estudo permitem concluir que:
-
Houve diferenças, estatisticamente, significativas na eficiência dos três
protocolos terapêuticos utilizados no tratamento da mucosite bucal
induzidas por radio e quimioterapia.
-
A associação do laser de baixa intensidade com o enxaguante bucal, ou
a utilização
isolada do laser de baixa intensidade, mostrou ser mais
eficiente que a aplicação única do enxaguante bucal, no tratamento da
mucosite.
-
A gradação da escala WHO para mucosite bucal mostrou-se satisfatória,
embora seu componente subjetivo possa contribuir para apresentar a
mesma gradação para mucosites com aspectos clínicos diferentes.
!
!
"
"
!
8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
ANELLI, Agnaldo; Transplante de Medula Óssea.
www. hcanc.org.br/outrasinfs/ensio/tmons.html
acesso em 15/ 09/ 03
ANDERSON, Peter M.; SCHROEDER, Georgene; SKUBITZ, Keith M. Oral
Glutamine Reduces the Duration and the Severity of Stomatitis after Cytotoxic
Cancer Chemotherapy. Cancer. v. 83, n. 7, p. 1433 – 1439, oct.1998
ANTONADOU, Dosia; PEPELESSI, Marizenia; Synodinou, Maria. et al. Prophylactic
use of
amifostine
to prevent radiochemotherapy-induced
mucositis and
xerostomia in head-and-neck cancer. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. v.52,
n.3, p.739 – 747, 2002.
BALTAZAR, Maria dell Rosario; SOLANO, Cristina. Aplicaciones de los lásers en
medicina. Ciencia y Desrrollo. n.148, p.16 – 25, Septembre/Octubre. 1999.
BARASCH, Andrei; PETERSON, Douglas E.; TANZER Jason M. et al. Helim-Neon
laser
Effects
on
Conditioning-Induced
Oral
Mucositis
in
Bone
Marrow
Transplantation Patients. Cancer. v. 76, n.12, p. 2550-2556, dec. 1995.
BIRON, P.; SEBBAN, C.; GOURMET, R. et al. Research contrversies in
management of oral mucositis. Support Care Cancer . v. 8, p. 68-71, 2000
BENSADOUN, R.J.; FRANQUIN, J.C.; CIAIS, G. et al. Low-energy He-Ne in
prevention of radiation-induced mucositis. A multicenter phase III randomized study
in patients with head and neck cancer. Support Care Cancer. v. 4, n.7, p. 244-252,
jul.1999.
!
BENSADOUN, R.J. Low-energy
He-Ne in the prevention of radiation-induced
mucositis. In: ZLATKO SIMUNOVIC. Lasers in Medicine and Dentistry: Basic
science and up-to-date clinical application of Low Energy-Level Laser Therapy
– LLLT. Cap. 8., p. 255-267 Croatia: Rijeka: Vitagraf, 2000.
BENSADOUN, R.J.; Chemotherapy- and radiotherapy- induced mucositis in head
and neck cancer patients: new trends in pathophisiology, prevention and treatement.
Eur Arch Otorhinolaryngol, v. 258, p. 481 – 487, May. 2001
BLIJLEVENS, N M A.; DONNELY, J P.; PAUW, De BE. Mucosal barrier injury:
biology, pathology, clinical counterparts and consequences of intensive treatment for
haematological malignancy: an overview. Bone Marrow Transplantation. V. 25, p.
1269 – 1278, 2000
BRUGNERA JÙNIOR, ALDO. Lasers na Odontologia Moderna. Aplicações
Clínicas do Laser Não-Cirúrgico. Cap. 6., p.99-120. Ed. Pancast, 1998.
BUFFRAH, Henry B.A importância da odontologia no acompanhamento de pacientes
irradiados. http://www.apcd.org.br/Biblioteca/Jornal/2002/11/pacientes.asp - acesso
em 19 jul. 2003.
CARL W.; EMRICH L S.; Manangemaemente of oral mucositis during local radiation
and systemic chemotherapy; a study of 98 patients. J Prosthet Dent. v. 66, p. 361 –
369. 1991
CARREGA G.; CASTAGNOLA E.; CANESSA A. et al. Herpes simplex virus and
oral mucositis in children with cancer. Suppot Care Cancer. V.2, p.266-269, 1994
CONCENSUS
CONFERENCE.
Oral
complications
of
cancer
diagnosis,prevention and treatement. National Institutes of Health.
Monographs.
v. 9, p. 1- 8, 1990
therapies:
NCI
!
CONTRAN, Ramzi S.; KUMAR, Vinay; COLLINS, Tucker; Robbins Patologia
Estrutural e funcional. 6a Ed. Santos. 2000 cap.2, p.26-43.
COWEN, Didier ; TARDIEU, Corrine; SCHUBERT, Mark et al. Low energy HeliumNeon laser in the prevention of oral mucositis in patients undergoing bone marrow
transplant: results of a double bind randomized trial. Int – J – Radiat – Biol – Phys.
V. 38, n. 4, p. 696 -703, jul. 1997
DIB, Luciano L.; SAVAJOLI, João V.;
KOWALSKI, Luiz P.; et al.
Abordagem
Multidisciplinar das complicações Orais da Radioterapia. Revista da APCD, v.54 ,
n.5, p.391-396, sep/out. 2000
DANHOF, Gerard. Biological Effects of The Laser Beam.
In: Zlatko Simunovic.
Lasers in Medicine and Dentristry: Basic science and up-to-date clinical
application of Energy-Level-Laser Therapy- LLLT. Rijeka: Vitagraf, P. 127 - 152.
2000.
DEBATIN, Klaus M.; Cytotoxic Drugs, Programmed Cell Death, and the Immune
System: Defining New Roles in a Old Play. Journal of the National Cancer
Institute. V.89, n.11, p.750-751, 1997
EDUARDO, Carlos de Paula. Mucosite oral.
http://www.apcd.org.br/Biblioteca/Jornal/2002/11/pacientes acesso em 12 jul. 2003
ELZWAWY, A. Treatment of 5-Fluorouracil-induced
stomatitis by allopurinol
moutwashes. Oncology. V.48, p. 282-284, 1991
EPSTEIN, Joel B.; SCHUBERT, Mark M.
Oral mucositis in myelosuppressive
Cancer therapy. Oral – Surg – Oral – Med – Oral – Pathol – Oral –Radiol – Endod.
V.88, n.3, p.273-27, Sep. 1999.
!
FULLER, T. A. Physical considerations of surgical laser. In: CLAYMAN, L.; KUO, P.
Lasers in Maxillofacial Surgery in Dentistry. New York: Thieme Medical
Publishes, cap. 1, p. 1-10, 1997.
GENOVESE, W. J. Laser de baixa intensidade. SP: Lovise, 2000.
GONÇALVES, RITA DE CÁSSIA. Estudo de fatores de risco, prevenção E
controle da mucosite oral radioinduzida. 2001. 91 f. Tese (Doutorado em
ciências) – Fundação Antônio Prudente, São Paulo. 2001.
GUEDES, I.; MOREIRA, J.E. Lasers.
http://www.fisica.ufc.br/laser4.htm acesso em 15 out. 2003
INCA – INSTITUTO NACIONAL DO CÂNCER. Estimativas da incidência
e
mortalidade por câncer no Brasil. Disponível em
www.inca.gov.br/estimativas2003/ index acesso em 14 set. 2003
JANSMA, Johan; VISSINK, Arjan; SPIJKERVET, Fred K L. et al. Protocol for the
Prevention and treatment of Oral Sequelae Resulting from Head and Neack
Radiation Therapy. Cancer. v. 70, n. 8, p.2171 – 2180, oct.1992.
KARU, Tiina I; PYATIBRAT, L; KALENDO, G. Irradiatoin with He-Ne laser increases
ATP level in cells cultivated in vitro. Journal of Photochemistry and Photobiology
B: Biology. V.27, p. 219 – 223, 1995.
KARU, Tiina I. Low-Power Laser Theraphy. Disponível em
www.isan.troitsk.ru/dls/PUBL/300.pdf
Acesso em 30 ago. 2003
LARSON, Patricia. J.; MIASKOWISKI, Christine.; MACPHAIL, Laurie. et al. The
PRO-SELF mouth aware program: na effective approach for reducing chemotherapyinduced mucositis. Cancer Nursing. V.21, n. 4, p.263-268, 1998.
!
LOPES, Carlos O. Uso do laser de baixa potência em mucosite oral
e
xerostomia induzidas por radioterapia. 2003. 97f. Dissertação (Mestrado em
Bioengenharia) – Instituto de Pesquisa e Desenvolvimento da Universidade do Vale
do Paraiba.
LEHNERT, Shirley. Radiobiologia. In: SALVAJOLI, J.V.; SOUHAMI, L.; FARIA, S. L.
Radioterapia em oncologia. RJ: Medsi, 1999. Cap. 5, p. 91 -126
MELLO, José B.; MELLO, Guilherme P. S. Laser em Odontologia.Tipos de Lasers
e Indicações. Cap. 4., p. 39 – 51. Ed. Santos, 2001.
MILLER, A. B; HOOGSTRATEN, B; STAQUET, M. et al. Rteporing results of cancer.
Cancer. n. 47, 207 – 214, 1981.
MILLS, E. E.D. The modifying effect of beta-carotene on radiayion and chemotherapy
induced oral mucositis. Br. J. Cancer. v. 57, p. 416 – 417, 1988
MESTER, Andrew F; MESTER, Adam. WOUND – HEALING. Laser Theraphy. V. 1,
n.7, p. 7 – 15, 1989.
NATIONAL CANCER INSTITUTE. CANCER THERAPY EVALUATION PROGRAM.
Common toxity criteria manual. Commom toxity criteria, version 2.0, june 1,
1999.
NEVILLE, Brad W. ; DAMM, Douglas D.; BOUQUOT, Jerry E.; Oral e Maxilofacial
Pathology. 1ª Ed. USA: W. B. Saunders Company. 1995. Cap. 8, p. 211 – 235.
PARSONS, J. T.; BOVA, F. J.; MILLION, R. R. A re-evaluation of split-course
technique for squamous cell carcinoma of the head and neck. Int. J Radial Oncol
Biol Phys. V.6, p.1645-52. 1980.
!
PASCU, Mihail Lucian. Laser Physics. In: Zlatko Simunovic. Lasers in Medicine and
Dentristry: Basic science and up-to-date clinical application of Energy-LevelLaser Therapy- LLLT. Rijeka: Vitagraf, P. 23-74. 2000.
PASSARELA, Salvatore; OSTUNI, Angela; ATLANTI, Anna; QUAGLIARIELLO,
Ernesto. Increase in the ADP/ATP Exchange in Rate Liver Mitochondria Irradiated in
Vitro
by
Helium-Neon
Laser.
Biochemical
and
Biophysical
Research
Communications. V.156, n. 2, p. 978 – 986, oct. 1988.
PETERSON, Douglas. Oral Toxicity of Chemotherapy Agents. Seminars in
Oncology. V.19, n. 5, p. 478-491, oct.1992
PETERSON, Douglas. Research advances in oral mucositis. Curr Opin Oncol. V.
11, n. 4, p.261-266, jul.1999.
PLEVOVA, P.; Prevention and treatement of chemotherapy and raditherapy induced
oral mucositis: a review. Oral Oncol. V. 35, n. 5, p. 453 – 470, sep.1999.
P.R. Vade-mécum odontológico – São Paulo: Soriak, 1998. Bibliografia colaboração
e suporte da APDC 1. Farmacologia dentária 2. Medicamentos – Manuais, Vademécum etc.; 3. Odontologia. 98-4934 CD-615-N 617.6002 NCM-QU55.
QUILITZ, Rod; Oncology Pharmacotherapy: Modulation of chemotherapy-Induced
Mucositis. Cancer Control Journal.v. 2, n. 5, sep-oct. 1995.
www.moffitt.usf.edu/pubs/ccj/v2nn5/phamacotherapy.l
RIJT, C.C.D. van der; ZUIJLEN, L van; Studies on supportive care in oral mucositis:
randon or randomised?. European Journal of Cancer. v.37, p.1971-1975, 2001.
!
ROCKE, Luann K.; LOPRINZI, Charles L.; LEE, Jeraldine K. A Randomized Clinical
Trial of Two Different Durations of Oral Cryotherapy for Prevention of 5-Fuorouracilrelated Stomatitis. Cancer. v.72, n. 7, p. 2234 – 2238, oct. 1993
SALVAJOLI, J.V.; SOUHAMI, L.;FARIA, S.L. Complicações orais em concologia..
Revista da APCB. Vol.54, p.47-52, 2000.
SCHNEIDER, Natalie-Pourreau; SOUDRY, M; AHMED, Ali. et al. Helium-Neon laser
treatment Transforms Fibroblasts into Myofibroblasts. American
Journal of
Pathology. V. 137, n.1, p. 171 – 178, jul. 1990.
SCHNEIDER, Natalie Pourreau; SOUDRY, M; FRANQUIN, Jean Claude et al. SoftLaser Therapy for Iatrogenic Mucositis in Cancer Patients Reeiving High-Dose
Fluorouracil: A prelimiary Report. Journal of the National Cancer Institute. V. 84,
n. 5, p. 358-359, marc. 1992.
SILVEIRA, Lívio Barros. Verificação do comportamento de mastócitos na parede
não mineralizada da bolsa periodntal supra-óssea submetida à radiação laser
de baixa intensidade. 2001, 96f. Dissertação (Mestrado Profissionalizante em
Lasers em Odontologia) - Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares.
SILVEIRA, Juarez C.; LOPES, E. Alguns aspectos do comportamento do mastócito
sob ação do raio laser de As Ga - 904ηm. Arq. Cent. Estud. Curso odontol. V. 28, n.
1/ 2, p. 73-96, jan/dez.1991.
SILVEIRA, Lívio Barros. Verificação do comportamento de mastócitos na parede
não mineralizada da bolsa periodntal supra-óssea submetida à radiação laser
de baixa intensidade. 2001, 96f. Dissertação (Mestrado Profissionalizante em
Lasers em Odontologia) - Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares.
SIMUNOVIC, Zlatko. History. In: SIMUNOVIC, Zlatko. Lasers in Medicine and
Dentristry: Basic science and up-to-date clinical application of Energy-LevelLaser Therapy- LLLT. Rijeka: Vitagraf, 2000. p. 19 -21.
!
SIMUNOVIC, Zlatko. The Healing of post-Operative wounds with
LLLT. In:
SIMUNOVIC, Zlatko. Lasers in Medicine and Dentristry: Basic science and upto-date clinical application of Energy-Level-Laser Therapy- LLLT. Rijeka:
Vitagraf. 2000. p. 245 - 250.
SONIS, Stephen T. ; COSTA, Joseph W. et al. Effect of epidermal growth factor on
ulcerative mucositis in hamsters that receive cancer chemotherapy. Oral Surg Oral
Med Oral Pathol. V. 74, p. 749-755, 1992
SONIS, Sthephen T.; LINDQUIST, L.;
VUGT Van A. et al. Prevention of
Chemotherapy-induced Ulcerative Mucositis By Transforming Growth Factor β3.
Cancer Research. V. 54,
p. 1135-1138, March.1994
SONIS, Stephen T.; FASIO, Robert C.; FANG, Leslie. Princípios e Prática de
Medicina Oral. 2ª Ed. RJ: Guanabara Koogan S/A., 1995. Cap 42, 358 – 483.
SONIS, Stephen T. Mucositis as a biological process: a new hypothesis for the
development of chemoteraphy-induced stomatotoxicity. Oral Oncol. V. 34, p. 39 –
43, 1998
SONIS, Stephen T.; EILERS, June P.; EPSTEIN, Joel B. et al. Validation of a New
Scoring System for the Assessment of clinical Trial Research of Oral Mucositis
Induced by Radiatin or Chemotherapy. Cancer. V. 85, n.10, p.2103- 2113, may.1999
STIFF, P.; Mucositis associated with Stem cell transplantation: current status and
innovative approaches to manangement. Bone Marrow transplantation. V.27,
Suppl. N. 2, p. S3- S11, 2001.
SYMONDS, R.P.; Treatement – induced mucositis; na old problem with new
remedies. Britisth Journal of Cancer. V. 77, n.10 p. 1689-1695, 1998
!
TAYLOR, J.R.; FRENCH,P.M.W. How Lasers Are Made. New York: Facts on file
publications Treshold Books Limited,1987. 32 páginas.
TAVARES, Marcelo Rodrigo. Efeito do Laser Terapêutico na cicarização
Tendinosa: Estudo Experimental em Ratos. 2002, 53f. Dissertação (Mestrado em
Bioengenharia) – Universidade de São Paulo.
TROWBRIDGE, Henry O; EMLING, Robert C. Inflamação – Uma
Revisão do
Processo. São Paulo: Quintessence Editora Ltda, 1996.172p.
WADLEIGH, Robert G., REDMAN Robert S., GRAHAM. Mary L. et al. Vit E in the
treatement of chemotherapy – induced mucositis. The American Journal of
Medicine.
v.92, p. 481-484, May.1992.
WANG, C. C.; EFIRD, J.; NAKFOOR, B.; MARTINS, P. Local control of T3
carcinomas after accelerated fractionation: a look at the “gap” . Int J Radiat Oncol
Biol Phys. V. 35, p.439-41. 1996.
WYMENGA, A.N.; VAN DER GRAAF. W.T.A. et al. Phase I Study of transforming
Growth factor - β3 Mouthwashes for prevention of Chemotherapy- induced Mucositis.
Clincal Cancer Research. V.5, p. 1363-1368, june. 1999.
#
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#
9. ANEXOS
9.1. ANEXO A - FICHAS DE PESQUISA
HOSPITAL DAS CLÍNICAS
Ficha de Pesquisa nº________ data: ......./......./.......
Nome.....................................................................................................................
Nasc.........................Est.Civil......................Sexo..............Cor...............................
Prof...................................................Nacionalidade...............................................
Naturalidade.................................................Procedência......................................
Endereço...............................................................................................................
Tel......................................Cônjuge......................................................................
Prof.......................................................................................Tel............................
Hospital..................................................................................................................
Oncologista............................................................................................................
Diagnóstico............................................................................................................
Tratamento Quimioterápico iniciado em ......./....../.......
Drogas usadas.......................................................................................................
...............................................................................................................................
TMO em ......./......./........
Exame Clínico - avaliação das lesões de mucosite
Dia do aparecimento da 1ª lesão
Data....../......./......
Dia D + ...........
Escala da WHO (Miller et al. 1981)
Grau
Gravidade das lesões
0
Sem evidência de mucosite
1
Eritema: lesões pouco sintomáticas
2
Eritema: úlceras; pode ingerir sólidos
3
Eritema: úlceras; só pode ingerir líquidos
4
Úlceras confluentes; alimentação não é possível
"
#
Lesões de mucosite
Localização
Data
Lábio superior
Lábio inferior
Mucosa labial S
Mucosa labial I
Mucosa jugal D
Mucosa jugal E
Língua dorso
Língua lateral D
Língua lateral E
Língua ventre
Assoalho bucal
Palato duro
Palato mole
Gengiva
Grau WHO
Gradação da mucosite bucal de acordo com os pesquisadores
GRAU
Gravidade das lesões de mucosite bucal
0
Ausência de mucosite
I
Eritema
II
Eritema, úlceras focais
III
Eritema, úlceras difusas
DIA
GRAU
1º
2º
3º
4º
5º
6º
7º
8º
9º
10º
"
#
Ficha de pesquisa
HOSPITAL LUXEMBURGO
Ficha de Pesquisa nº________ data: ......./......./.......
Nome.....................................................................................................................
Nasc.........................Est.Civil......................Sexo..............Cor...............................
Prof...................................................Nacionalidade...............................................
Naturalidade.................................................Procedência......................................
Endereço...............................................................................................................
Tel......................................Cônjuge......................................................................
Prof.......................................................................................Tel............................
Hospital...................................................................................................................
Oncologista............................................................................................................
Diagnóstico............................................................................................................
Tratamento Quimioterápico iniciado em ......./....../.......
Drogas usadas.....................................................................................................
...............................................................................................................................
Tratamento Radioterápico iniciado em ......../......./........
Protocolo................................................................................................................
...............................................................................................................................
Exame Clínico - avaliação das lesões de mucosite
Dia do aparecimento da 1ª lesão
Data....../......./......
Escala da WHO (Miller et al. 1981)
Grau
Severidade das lesões
0
Sem evidência de mucosite
1
Eritema: lesões assintomáticas (Ela) - Eritema: ardência (Eard)
2
Eritema: úlceras; pode ingerir sólidos
3
Eritema: úlceras; só pode ingerir líquidos
4
Úlceras confluentes; alimentação não é possível
"
#
Lesões de mucosite
Localização
Data
Lábio superior
Lábio inferior
Mucosa labial S
Mucosa labial I
Mucosa jugal D
Mucosa jugal E
Língua dorso
Língua lateral D
Língua lateral E
Língua ventre
Assoalho bucal
Palato duro
Palato mole
Gengiva
Grau WHO
Gradação da mucosite bucal de acordo com os pesquisadores
GRAU
Gravidade das lesões de mucosite bucal
0
Ausência de mucosite
I
Eritema
II
Eritema, úlceras focais
III
Eritema, úlceras difusas
DIA
GRAU
1º
2º
3º
4º
5º
6º
7º
8º
9º
10º
"
#
Tratamento das lesões de mucosite
Enxaguante bucal
Observações..................................................................................................................
........................................................................................................................................
........................................................................................................................................
1º dia - data....................................................................................................................
2º dia - data....................................................................................................................
3º dia - data....................................................................................................................
4º dia - data....................................................................................................................
5º dia - data....................................................................................................................
6º dia - data....................................................................................................................
7º dia - data....................................................................................................................
8º dia - data....................................................................................................................
9º dia - data....................................................................................................................
10º dia - data..................................................................................................................
Aplicação do laser de baixa intensidade e enxaguante bucal
Observações..................................................................................................................
........................................................................................................................................
........................................................................................................................................
1º dia - data....................................................................................................................
2º dia - data....................................................................................................................
3º dia - data....................................................................................................................
4º dia - data....................................................................................................................
5º dia - data....................................................................................................................
6º dia - data....................................................................................................................
7º dia - data....................................................................................................................
8º dia - data....................................................................................................................
9º dia - data....................................................................................................................
10º dia - data..................................................................................................................
Aplicação do laser de baixa intensidade
Observações..................................................................................................................
........................................................................................................................................
........................................................................................................................................
1º dia - data....................................................................................................................
2º dia - data....................................................................................................................
3º dia - data....................................................................................................................
4º dia - data....................................................................................................................
5º dia - data....................................................................................................................
6º dia - data....................................................................................................................
7º dia - data....................................................................................................................
8º dia - data....................................................................................................................
9º dia - data....................................................................................................................
10º dia - data..................................................................................................................
Fotos: 1ª foto em...../....../.....
2ª foto em...../....../...... 3ª foto em....../....../......
"
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9.2. ANEXO B - TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Título do Projeto: Evolução Clínica da Mucosite Bucal Utilizando Enxaguante
Bucal e Laser de Baixa Intensidade.
Este termo de consentimento pode conter palavras que você não entenda. Peça ao
pesquisador que explique as palavras ou informações que você não entenda
completamente.
1. Introdução
Você está sendo convidado (a) a participar de um projeto de pesquisa. Se você
decidir participar dele, é importante que você leia estas informações sobre o estudo
e seu papel nesta pesquisa.
Você também precisa entender a natureza e os riscos da sua participação e dar o
seu consentimento livre e esclarecido por escrito. Sua decisão em participar é
totalmente voluntária, ou seja, só depende de você.
2. Objetivo
O presente estudo tem como objetivo avaliar a influência da terapia a laser de
baixa intensidade e enxaguante bucal na mucosite direta, em pacientes que estão se
subemetendo a tratamento quimioterápico e/ou radioterápico de
doenças
neoplásicas.
3. Procedimentos do Estudo
Se concordar em participar deste estudo você será solicitado a:
Responder uma ficha de pesquisa que será fornecida pelo dentista
pesquisador.
Ser examinado pelo dentista pesquisador para verificar a condição de saúde
bucal e necessidade de tratamento.
4. Riscos e desconfortos
Os riscos e desconfortos aos quais você irá se submeter são os mesmos
existentes em qualquer procedimento da mesma natureza: durante a laserterapia de
baixa intensidade a abertura da boca, poderá ser desconfortável para introdução da
manopla do aparelho de laser, devido a presença das lesões de mucosite.
Desconforto igual poderá ser observado durante os procedimentos de fotografias. Os
bochechos com o enxaguante bucal poderão provocar gosto ruim (metálico, por
exemplo) ou náuseas. Estes desconfortos inerentes a presença da mucosite serão
atenuados gradativamente a medida que os protocolos terapêuticos forem sendo
utilizados.
5. Benefícios
A participação nesta pesquisa não acarretará nenhuma espécie de gasto para
você, sendo totalmente gratuita. O conhecimento que você adquirir a partir da
sua participação na pesquisa poderá beneficia-lo com informações e
orientações futuras em relação ao seu problema/ tratamento/situação de vida,
especialmente em relação à modificação de hábitos de vida, alimentação,
"
#
trabalho e um melhor conhecimento de fatores de risco sobre a sua doença
beneficiando-o de forma direta ou indireta.
As informações obtidas por meio do estudo poderão ser importantes para a
descoberta de novos tratamentos / técnicas, capazes de diminuir os
problemas existentes em relação ao objeto pesquisado.
As consultas, os procedimentos relacionados ao estudo e a terapêutica
utilizada no tratamento das mucosites bucais serão inteiramente gratuitos e
se algum problema for diagnosticado, você será encaminhado para
tratamento apropriado pela equipe médica que cuida da sua doença de base,
no hospital onde você realiza seu tratamento antineoplásico.
6. Tratamento alternativo
A participação neste estudo é voluntária e você tem o direito de não participar
ou desistir do mesmo a qualquer momento, sem penalidades ou perda dos
benefícios a que tenha direito. Se você decidir não participar deste estudo, existem
outros tratamentos disponíveis para o seu caso. Você também poderá ser desligado
do estudo a qualquer momento sem o seu consentimento nas seguintes situações:
Caso você não use ou siga adequadamente as orientações/tratamento em
estudo.
Caso você sofra efeitos indesejáveis sérios não esperados.
Caso o estudo termine.
Se você decidir não participar deste estudo, você receberá o tratamento para
o seu problema / doença (mucosites bucais induzidas por drogas anti- neoplásicas),
de acordo com a equipe médica que cuida da sua doença de base, pertencente ao
hospital onde você realiza seu tratamento antineoplásico.
7. Custos/ Reembolso
Você não terá nenhum gasto com a sua participação no estudo. A medicação,
as consultas, os exames e todo o tratamento serão gratuitos. Você não receberá
nenhum pagamento pela sua participação. Você não receberá cobrança por nenhum
tratamento e exame adicional ou qualquer outro procedimento feito durante o
estudo.
8. Responsabilidade
Efeitos indesejáveis são possíveis em qualquer estudo de pesquisa, apesar
de todos os cuidados possíveis, e podem acontecer sem que a culpa seja sua ou
dos profissionais. Mas, outros efeitos indesejáveis também podem ocorrer. Se você
adoecer ou sofrer efeitos indesejáveis como resultado direto da sua participação
neste estudo, a necessária assistência profissional (médica e odontológica) será
dada a você.
9. Caráter confidencial dos registros
Algumas informações obtidas a partir de sua participação neste estudo não
poderão ser mantidas estritamente confidenciais. Além dos profissionais de saúde
que estarão cuidando de você, agências governamentais locais, o Comitê de Ética
em Pesquisa da instituição onde o estudo está sendo realizado, o patrocinador do
estudo e seus representantes podem precisar consultar seus registros, Você não
será identificado quando o material de seu registro for utilizado, seja para propósitos
de publicação científica ou educativa. Ao assinar este consentimento informado,
você autoriza as inspeções de seus registros.
"
#
10. Participação
É importante que você esteja consciente de que a participação neste estudo
de pesquisa é completamente voluntária e de que você pode recusar-se a participar
ou sair do estudo a qualquer momento sem penalidades ou perda de benefícios aos
quais você tenha direito de outra forma. Em caso de você decidir retirar-se do
estudo, você deverá notificar ao profissional e/ou pesquisador que esteja atendendoo. A recusa em participar ou a saída do estudo não influenciarão seus cuidados na
PUC/MG.
11. Para obter informações adicionais
Nós o estimulamos a fazer perguntas a qualquer momento do estudo. Caso
você venha a sofrer alguma reação adversa ou danos relacionados ao estudo, ou
tenha mais perguntas sobre o estudo, por favor, ligue para Dra. Ana Maria Rebouças
Rodrigues no telefone (31) 33 19 43 41. Se você tiver perguntas com relação aos
seus direitos como participante do estudo clínico, você poderá contatar uma terceira
parte / pessoa, que não participa desta pesquisa no Comitê de Ética em Pesquisa da
PUC/MG, pelo telefone (31)33 19 42 29.
12. Declaração de consentimento
Li ou alguém leu para mim as informações contidas neste documento antes
de assinar este termo de consentimento. Declaro que fui informado sobre os
métodos e meios de administração do medicamento em estudo a ser utilizado, as
inconveniências, riscos, benefícios e efeitos adversos que podem vir a ocorrer em
conseqüência dos procedimentos e do medicamento.
Declaro que tive tempo suficiente para ler e entender as informações acima.
Declaro também que toda a linguagem técnica utilizada na descrição deste estudo
de pesquisa foi satisfatoriamente explicada e que recebi respostas para todas as
minhas dúvidas. Confirmo também que recebi uma cópia deste formulário de
consentimento. Compreendo que sou livre para me retirar do estudo em qualquer
momento, sem perda de benefícios ou qualquer outra penalidade.
Dou meu consentimento de livre e espontânea vontade e sem reservas para
participar como paciente deste estudo.
______________________________________
Nome do participante (letra de forma)
_______________________________________
Assinatura do participante ou representante legal
__________________
Data
Atesto que expliquei cuidadosamente a natureza e o objetivo deste estudo, os
possíveis riscos e benefícios da participação no mesmo, junto ao participante e/ou
seu representante legal autorizado. Acredito que o participante e/ou seu
representante recebeu todas as informações necessárias, que foram fornecidas em
uma linguagem adequada e compreensível e que ele/ela compreendeu essa
explicação.
_______________________________________
Assinatura do pesquisador
__________________
Data
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9.3. ANEXO C - DOCUMENTOS DE APROVAÇÃO DO COMITÊ DE ÉTICA
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