Farmacocinética: distribuição

PROF.: FERNANDA BRITO
Disciplina Farmacologia
[email protected]
DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS
Reservatórios
Sítio-Alvo
V. Oral
V. sublingual
V. Subcutânea
V. Intramuscular
Inalatória
Intravenosa
Fármaco
livre
Forma
conjugada
Excreção
Metabólitos
Plasma
Fígado:
(Biotransformação)
DISTRIBUIÇÃO
Passagem do fármaco do plasma p/ o espaço intersticial.
⇑ Perfusão
⇑ Distribuição
Tecido
Massa
Corporal (%)
Fl . sang.
DC
Perfusão
(L/min)
(%)
(ml.100g-1.min-1)
Cérebro
2,0
0,75
15
55
Fígado
3,5
1,55
5
20
Rim
0,5
1,2
24
450
Músculo
48,0
0,8
15
3
Pele
6,5
0,4
5
5
T. adiposo
14,0
0,25
2
1
Osso
17,0
0,2
---
---------
DIFUSÃO PASSIVA
TRANSCELULAR
Fármacos
A-
DIFUSÃO PASSIVA
INTERCELULAR
( fenestras )
HA
HIDROSSOLÚVEIS
LIPOSSOLUBILIDADE
cp O/A
Endotélio capilar
GRAU DE IONIZAÇÃO
pKa X pH
pH-pK=log ([A-]/[AH])
H+
+
DIFUSÃO
PASSIVA
AH
AH
A-
A- + H+
Membrana
DIFERENTES SELETIVIDADES
ENTRE AS BARREIRAS
ENDOTÉLIO COM GRANDES FENESTRAS
ENDOTÉLIO COM FENESTRAS
+
MEMBRANA BASAL
BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA
Capilar do fígado
Capilar cerebral
Fármaco
Fármaco
Junção
oclusiva
Membrana
Fendas
Basal
Célula endotelial
astrócitos
Circulação
materna
Circulação fetal
•Fármacos usados durante a
gestação podem causar anomalias
congênitas ou efeitos indesejados
no neonato se administrados antes
do parto.
•Plasma fetal ligeiramente mais
ácido que o materno (7,0 x 7,4)
•Risco de aprisionamento iônico
para fármacos básicos
Lado materno da
placenta
Lado fetal da
placenta
•Placenta não é barreira absoluta de
fármacos !
TIOPENTAL
Taxa conc. SNC/PLASMA
1,1
PENTOBARBITAL
BARBITAL
0,5
ÁC. SALICÍLICO
SULFAGUANIDINA
20
40
60
Min
INFLUÊNCIA DA LIPOSSOLUBILIDADE
DROGA
FR. NÃO IONIZ.
CP (O/A)
FR. Ñ. IONIZ.
CP
EFETIVO
Tiopental
0,6
3,3
2,0
Pentobarbital
0,8
0,05
0,042
Barbital
0,6
0,002
0,0012
Ác. Salicílico
0,004
0,12
0,0005
Sulfaguanidina
1,0
< 0,001
<< 0,001
QUANTIFICAÇÃO
DA
DISTRIBUIÇÃO
VOLUME APARENTE
DE DISTRIBUIÇÃO
1o - É o volume hipotético necessário para conter o
fármaco na mesma concentração daquela encontrada no
plasma.
2o - Volume hipotético de volume corporal em que o
fármaco aparenta estar distribuído.
Co = Q/V
Vd = Dose/Co
IMPORTÂNCIA:
IMPORTÂNCIA:Ajuste
Ajusteda
dadose
dose
Dose = Vd X Co
CONSEQÜÊNCIA DA FORMAÇÃO DE DEPÓSITOS
MANUTENÇÃO DAS
CONCENTRAÇÕES
PLASMÁTICAS
RESERVATÓRIOS
DE GRANDE
CAPACIDADE
TEC. ADIPOSO
TEC. ÓSSEO
FÍGADO
TEMPO DE AÇÃO
DOS FÁRMACOS
REDUZEM AS CONC.
PLASMÁTICAS INICIAIS
Tiopental
Tetraciclina
PULMÃO
Amiodarona
Amiodarona CONJ. BILIARES
Concentração plasmática
MODELO
MODELODE
DEUM
UMCOMPARTIMENTO
COMPARTIMENTO
aa ORDEM)
(CINÉTICA
DE
1
(CINÉTICA DE 1 ORDEM)
C = Co . e-kt
Vd = Dose / Co
DISTRIBUIÇÃO
DISTRIBUIÇÃO
IMEDIATA
IMEDIATA
Tempo
Administração (iv)
Concentração plasmática
MODELO
MODELODE
DEDOIS
DOISCOMPARTIMENTOS
COMPARTIMENTOS
aa ORDEM)
(CINÉTICA
DE
2
(CINÉTICA DE 2 ORDEM)
Co
FASE α (DISTRIBUIÇÃO)
FASE β (ELIMINAÇÃO)
Tempo
EXTRAPOLANDO
Adm. (iv)
A FASE β
Vd = Dose / Co
FATORES QUE INTERFEREM
NA DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS
LIPOSSOLUBILIDADE
VOLEMIA
FLUXO SANGÜÍNEO
GRAU DE IONIZAÇÃO (pKa vs pH)
PERMEABILIDADE DO ENDOTÉLIO CAPILAR
INTEGRIDADE DAS BARREIRAS HEPATOPATIAS
DEPÓSITOS EXTRAVASCULARES
LIGAÇÃO ÀS PTNS PLASMÁTICAS
+
+
V
A
S
O
Cels endoteliais
Somente a fração livre do fármaco é distribuída.
A alta afinidade do fármaco c/ as ptns plasmáticas:
↓ Distribuição
↓ Metabolismo (*)
Tempo de ação
LIG. ÀS PTNS PLASMÁTICAS (Doses terapêuticas)
% DE LOCAIS
OCUPADOS
FÁRMACO
% DE LIGAÇÃO
DIAZEPAM
99
<1
WARFARIN
99
<1
AMITRIPTILINA
95
<1
IMIPRAMINA
92
<1
FENITOÍNA
90
3
QUINIDINA
85
<1
LIG. ÀS PTNS PLASMÁTICAS (Doses terapêuticas)
FÁRMACO
% DE
LIGAÇÃO
% DE LOCAIS
OCUPADOS
HIDRALAZINA
87
5
TOLBUTAMIDA
95
55
SULFIZOXAZOL
91
60
LIDOCAÍNA
70
<1
ASPIRINA
50
50
LIG.
LIG.ÀS
ÀSPTNS
PTNS
PLASMÁTICAS
PLASMÁTICAS
INTERAÇÃO ENTRE
FÁRMACOS
INTERFERÊNCIAS
INTERFERÊNCIASFISIOPATOLÓGICAS
FISIOPATOLÓGICAS
• SÍNDROME NEFRÓTICA
[ PROTEÍNAS ]
• DOENÇA HEPÁTICA
EFEITO DE
FÁRMACOS
DROGA
L/Kg (L)
MANITOL
0,04 (2,8 L)
COMPARTIMENTO
PLASMA
HEPARINA
0,05 (3,5 L)
TUBOCURARINA
0,2 (14 L)
PLASMA + INTERSTÍCIO
PARACETAMOL
0,6 – 1 (42 L)
TODO ORGANISMO
TIOPENTAL
2,5 (170 L)
DIGOXINA
3,12 (218 L)
TECIDO ADIPOSO
NORTRIPTILINA
18 (1260 L)
AMIODARONA
66 (4620 L)
Concentração plasmática
TEMPO
β)
TEMPODE
DEMEIA
MEIAVIDA
VIDA(T
(T1/2
1/2 β)
X
X/2
Tempo necessário para
que a concentração
plasmática da droga
reduza em 50%
Tempo
Administração (iv)
IMPORTÂNCIA DO T 1/2 PARA A PRESCRIÇÃO DO
REGIME POSOLÓGICO DE DOSES MÚLTIPLAS
T 1/2
DETERMINANTE DO
INTERVALO DE DOSE
CEE
4 A 5 T 1/2
VALOR
DA CEE
DOSE
FLUTUAÇÃO
EM TORNO
DA CEE
INTERVALO
CONCENTRAÇÃO (plasma)
ADMINISTRAÇÃO ORAL EM
DOSES MÚLTIPLAS
Obtenção da CEE
CTM
CEE
CME
0
Efeito terapêutico
T 1/2 Múltiplos de T 1/2