Farmacocinética: distribuição
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PROF.: FERNANDA BRITO Disciplina Farmacologia [email protected] DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS Reservatórios Sítio-Alvo V. Oral V. sublingual V. Subcutânea V. Intramuscular Inalatória Intravenosa Fármaco livre Forma conjugada Excreção Metabólitos Plasma Fígado: (Biotransformação) DISTRIBUIÇÃO Passagem do fármaco do plasma p/ o espaço intersticial. ⇑ Perfusão ⇑ Distribuição Tecido Massa Corporal (%) Fl . sang. DC Perfusão (L/min) (%) (ml.100g-1.min-1) Cérebro 2,0 0,75 15 55 Fígado 3,5 1,55 5 20 Rim 0,5 1,2 24 450 Músculo 48,0 0,8 15 3 Pele 6,5 0,4 5 5 T. adiposo 14,0 0,25 2 1 Osso 17,0 0,2 --- --------- DIFUSÃO PASSIVA TRANSCELULAR Fármacos A- DIFUSÃO PASSIVA INTERCELULAR ( fenestras ) HA HIDROSSOLÚVEIS LIPOSSOLUBILIDADE cp O/A Endotélio capilar GRAU DE IONIZAÇÃO pKa X pH pH-pK=log ([A-]/[AH]) H+ + DIFUSÃO PASSIVA AH AH A- A- + H+ Membrana DIFERENTES SELETIVIDADES ENTRE AS BARREIRAS ENDOTÉLIO COM GRANDES FENESTRAS ENDOTÉLIO COM FENESTRAS + MEMBRANA BASAL BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA Capilar do fígado Capilar cerebral Fármaco Fármaco Junção oclusiva Membrana Fendas Basal Célula endotelial astrócitos Circulação materna Circulação fetal •Fármacos usados durante a gestação podem causar anomalias congênitas ou efeitos indesejados no neonato se administrados antes do parto. •Plasma fetal ligeiramente mais ácido que o materno (7,0 x 7,4) •Risco de aprisionamento iônico para fármacos básicos Lado materno da placenta Lado fetal da placenta •Placenta não é barreira absoluta de fármacos ! TIOPENTAL Taxa conc. SNC/PLASMA 1,1 PENTOBARBITAL BARBITAL 0,5 ÁC. SALICÍLICO SULFAGUANIDINA 20 40 60 Min INFLUÊNCIA DA LIPOSSOLUBILIDADE DROGA FR. NÃO IONIZ. CP (O/A) FR. Ñ. IONIZ. CP EFETIVO Tiopental 0,6 3,3 2,0 Pentobarbital 0,8 0,05 0,042 Barbital 0,6 0,002 0,0012 Ác. Salicílico 0,004 0,12 0,0005 Sulfaguanidina 1,0 < 0,001 << 0,001 QUANTIFICAÇÃO DA DISTRIBUIÇÃO VOLUME APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO 1o - É o volume hipotético necessário para conter o fármaco na mesma concentração daquela encontrada no plasma. 2o - Volume hipotético de volume corporal em que o fármaco aparenta estar distribuído. Co = Q/V Vd = Dose/Co IMPORTÂNCIA: IMPORTÂNCIA:Ajuste Ajusteda dadose dose Dose = Vd X Co CONSEQÜÊNCIA DA FORMAÇÃO DE DEPÓSITOS MANUTENÇÃO DAS CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS RESERVATÓRIOS DE GRANDE CAPACIDADE TEC. ADIPOSO TEC. ÓSSEO FÍGADO TEMPO DE AÇÃO DOS FÁRMACOS REDUZEM AS CONC. PLASMÁTICAS INICIAIS Tiopental Tetraciclina PULMÃO Amiodarona Amiodarona CONJ. BILIARES Concentração plasmática MODELO MODELODE DEUM UMCOMPARTIMENTO COMPARTIMENTO aa ORDEM) (CINÉTICA DE 1 (CINÉTICA DE 1 ORDEM) C = Co . e-kt Vd = Dose / Co DISTRIBUIÇÃO DISTRIBUIÇÃO IMEDIATA IMEDIATA Tempo Administração (iv) Concentração plasmática MODELO MODELODE DEDOIS DOISCOMPARTIMENTOS COMPARTIMENTOS aa ORDEM) (CINÉTICA DE 2 (CINÉTICA DE 2 ORDEM) Co FASE α (DISTRIBUIÇÃO) FASE β (ELIMINAÇÃO) Tempo EXTRAPOLANDO Adm. (iv) A FASE β Vd = Dose / Co FATORES QUE INTERFEREM NA DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS LIPOSSOLUBILIDADE VOLEMIA FLUXO SANGÜÍNEO GRAU DE IONIZAÇÃO (pKa vs pH) PERMEABILIDADE DO ENDOTÉLIO CAPILAR INTEGRIDADE DAS BARREIRAS HEPATOPATIAS DEPÓSITOS EXTRAVASCULARES LIGAÇÃO ÀS PTNS PLASMÁTICAS + + V A S O Cels endoteliais Somente a fração livre do fármaco é distribuída. A alta afinidade do fármaco c/ as ptns plasmáticas: ↓ Distribuição ↓ Metabolismo (*) Tempo de ação LIG. ÀS PTNS PLASMÁTICAS (Doses terapêuticas) % DE LOCAIS OCUPADOS FÁRMACO % DE LIGAÇÃO DIAZEPAM 99 <1 WARFARIN 99 <1 AMITRIPTILINA 95 <1 IMIPRAMINA 92 <1 FENITOÍNA 90 3 QUINIDINA 85 <1 LIG. ÀS PTNS PLASMÁTICAS (Doses terapêuticas) FÁRMACO % DE LIGAÇÃO % DE LOCAIS OCUPADOS HIDRALAZINA 87 5 TOLBUTAMIDA 95 55 SULFIZOXAZOL 91 60 LIDOCAÍNA 70 <1 ASPIRINA 50 50 LIG. LIG.ÀS ÀSPTNS PTNS PLASMÁTICAS PLASMÁTICAS INTERAÇÃO ENTRE FÁRMACOS INTERFERÊNCIAS INTERFERÊNCIASFISIOPATOLÓGICAS FISIOPATOLÓGICAS • SÍNDROME NEFRÓTICA [ PROTEÍNAS ] • DOENÇA HEPÁTICA EFEITO DE FÁRMACOS DROGA L/Kg (L) MANITOL 0,04 (2,8 L) COMPARTIMENTO PLASMA HEPARINA 0,05 (3,5 L) TUBOCURARINA 0,2 (14 L) PLASMA + INTERSTÍCIO PARACETAMOL 0,6 – 1 (42 L) TODO ORGANISMO TIOPENTAL 2,5 (170 L) DIGOXINA 3,12 (218 L) TECIDO ADIPOSO NORTRIPTILINA 18 (1260 L) AMIODARONA 66 (4620 L) Concentração plasmática TEMPO β) TEMPODE DEMEIA MEIAVIDA VIDA(T (T1/2 1/2 β) X X/2 Tempo necessário para que a concentração plasmática da droga reduza em 50% Tempo Administração (iv) IMPORTÂNCIA DO T 1/2 PARA A PRESCRIÇÃO DO REGIME POSOLÓGICO DE DOSES MÚLTIPLAS T 1/2 DETERMINANTE DO INTERVALO DE DOSE CEE 4 A 5 T 1/2 VALOR DA CEE DOSE FLUTUAÇÃO EM TORNO DA CEE INTERVALO CONCENTRAÇÃO (plasma) ADMINISTRAÇÃO ORAL EM DOSES MÚLTIPLAS Obtenção da CEE CTM CEE CME 0 Efeito terapêutico T 1/2 Múltiplos de T 1/2
