Quais os desafios de uma Ampliação de Escala? III

27/8/2026
III Jornada de
Inverno de Química
DO GRAMA PARA O KILOGRAMA:
Quais os desafios de uma
Ampliação de Escala?
Prof. Dr. Angelo H. L. Machado
Grupo Tecnologia
em Síntese Orgânica
Universidade de Brasília – UnB
Instituto de Química
Requisitos que caracterizam um Processo
Industrial.
SEGURANÇA
QUALIDADE
CUSTO
ROBUSTEZ
IMPACTO
AMBIENTAL
1
27/8/2026
Podemos começar os experimentos???
III Jornada de
Inverno de Química
Reatores para Produção Industrial
2
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Conhecendo os equipamentos de
escala industrial – o Reator
1 – Tampa
2 – Camisa ou Jaqueta
3 – Válvula de fundo
4 – Motor para agitação
5 – Vedação do eixo
6 – Quebra onda
1 – Vaso de Alimentação
2 – Saída para lavador de gases
3 – Condensadores
4 – Linha do condensado
5 – Separador de fases
6 – Vasos de coleta
7 – Válvula para vácuo
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Aumentar a Escala não se limita a
aumentar o tamanho do reator.
Um
equipamento
para
ampliação de escala deve,
de preferência, oferecer os
mesmo recursos que um
equipamento de
produtiva oferece.
escala
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27/8/2026
Características de reatores
Características de reatores
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Características de reatores
Uma variação de 30W/L não é percebida no laboratório.
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Requisitos que caracterizam um Processo
Industrial.
SEGURANÇA
QUALIDADE
CUSTO
ROBUSTEZ
IMPACTO
AMBIENTAL
Interferindo em um Processo Industrial durante
a Ampliação de Escala.
O que auxilia o Químico de Processo durante uma Ampliação de
Escala?
a) Entender o Mecanismo da Transformação;
b) Entender o Mecanismo de Formação das Impurezas;
c) Nunca esquecer: a maioria das reações é fruto de várias
etapas;
d) Destas etapas, qual é a determinate da velocidade da reação;
e) Cuidado com a agitação;
f) Os tempos em um processo em escala maior são diferentes
que aqueles em escala de bancada;
g) Atenção às mudanças na ampliação de escala;
h) Escolha o melhor processo possível.
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Variáveis para serem monitoradas e/ou
controladas em um Processo Industrial
Temperatura do meio de reação (Tr);
Temperatura do fluido da jaqueta (Tj);
Velocidade da agitação;
Taxa de dosagem;
pH;
Concentrações dos reagentes;
Densidade das fases
Etc.
Todas, sem exceção, devem ser colocadas à prova para que se
obtenham os limites de trabalho do processo
Como fazer isso?!?!?!
Variáveis para serem monitoradas e/ou
controladas em um Processo Industrial
Variação de um fator por
experimento
Variação de dois ou mais fatores
por experimento
Design of Experiment
DoE
III Jornada de
Inverno de Química
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Alguma Literatura atual sobre Desenho de
Experimentos
DOE (Design of Experiments) in Development Chemistry: Potential Obstacles
Organic Process Research & Development 2001, 5, 324-327
Dennis Lendrem, Martin Owen, and Sonya Godbert
Orthogonal Experiments in the Development of Organic Synthetic Processes
Organic Process Research & Development 2009, 13, 798–803
Rolf Carlson, Geir Simonsen, and Alexandre Descomps
Um exemplo bem sucedido de DoE
1o DoE
Volume de solventes
Temperatura
Carga de catalisador
Quantidade de base
Tempo
2o DoE
Volume de solventes
Temperatura
Carga de catalisador
Tempo
Varinder K. Aggarwal, Anne C. Staubitz, and Martin Owen
Org. Process Res. Dev., 2006, 10 (1), 64-69
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Um exemplo bem sucedido de DoE
Resultado
Baixas concentrações e
Temperaturas elevadas
Favorecem a reação
T = 120oC
Fazendo um DoE?!?!?!
(+)-Hapalindol Q
Baran, P. S.; Richter, J. M. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 7450
12-epi-fischerindole U
isotiocianato
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Como garantir a
reprodutibilidade para
DoE
EasyMax – Mettler-Toledo
Atlas - Syrris
Curiosidades Históricas
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Acidentes em Laboratório: Nossa!!! Sujou tudo!!!
Acidentes em Escala Industrial: Não será tão fácil
limpar os efeitos deste acidente.
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Segurança em um Processo Industrial
III Jornada de
Inverno de Química
A história de uma ampliação de escala
N2
NH2
Cl
NO2
Basel, Suíça 1969
Cyba-Geigel
NO2
TReação
HNOSO4
H2SO4
45 °C
+
Cl
NO2
NO2
TBanho
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Reator de 630 L
Basel, Suíça
23 de dezembro de 1969
5 mortos
31 feridos
O que aconteceu ?!?!?!
Concentração Original
Reação Concentrada
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Dow Chemicals, planta de King’s Lynn, Nortfolk – Inglaterra
Junho de 1977
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27/8/2026
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O prédio onde ocorreu o evento tinha 15 m x 7 m de dimensão.
Peça metálica de 143 kg encontrada à
200 metros do local do evento
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O que aconteceu ?!?!?!
-
O
-
O
+
N
O
+
N
O
CH3
O
Zoalene
Aditivo para ração
de aves
NH2
Algo em torno de 75 à 92 toneladas de Zoalene estavam fora
de especificação, > 98% de pureza por I.V.
Tomou-se a decisão de secá-lo.
Na ocasião, 350 kg de Zoalene + Resíduos de secagens
anteriores, totalizando aproximadamente 1300 kg de
Zoalene.
A explosão aconteceu 26 horas após o início do processo com uma força equivalente a 150
kg de TNT e levou à morte de um membro da brigada de incêndio ao ser atingido por uma
peça de metal quando se dirigia para o local.
Quando seco e em condições adiabáticas, o Zoalene se decompõe espontaneamente durante
uma exposição à 120 – 125oC por 24 horas. O secador costumava operar à 130oC neste
processo. Aliado a este dado, presença de impurezas dos resíduos de secagem anteriores
certamente contribuíram para o evento
Muito cuidado com as sutilezas do processo
Em escala de produção tudo é maximizado, em especial, os
problemas!!!
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Requisitos que caracterizam um Processo
Industrial.
SEGURANÇA
QUALIDADE
CUSTO
ROBUSTEZ
IMPACTO
AMBIENTAL
Calorimetria: uma ferramenta que auxilia a
observação das sutilezas.
Accelerating Rate Calorimetry - ARC
Desenvolvido pela Dow Chemicals no
início da década 70. Apesar dessa
facilidade, o Zoalene não havia sido
submetido a análise antes do acidente.
Sua operação consiste e aquecer por
tempos determinados uma amostra de
aproximadamente 10 g em um recipiente
selado que suporta pressões de pelo
menos 1000 psi numa condição
adiabática.
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Heat Balance Calorimetry
Se baseia na diferença entre a
temperatura com a qual o fluído
entra na jaqueta do reator e
aquela que este fluído sai da
jaqueta do reator.
III Jornada de
Inverno de Química
Reator PSL ChemFlux
Heat Balance Calorimetry
como ferramenta de
acompanhamento de processo
em tempo real (PAT)
Reator em escala de produção com “jaquetas” independentes que viabilizam a
medição da diferença de temperatura entre os pontos de entrada e saída do
fluído da camisa de refrigeração.
Somente as “jaquetas” que estão no nível do conteúdo do reator são
preenchidas com fluído e consideradas na medição do calor
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Power Compensation Calorimetry
Calorímetro Atlas - Syrris
Uma resistência devidamente calibrada fornece uma quantidade de energia
definida ao meio de reação. Esta quantidade de energia é monitorada pela
diferença entre a temperatura de entrada e saída de fluído da jaqueta do
reator. Quando um evento de exotérmico ocorre no meio de reação, essa
diferença de temperatura modifica, o que é traduzido como o calor da reação.
Heat Flow Calorimetry
O Equipamento, contendo o meio de reação, é
previamente calibrado com o auxílio de uma
resistência que libera no meio uma quantidade e
calor definida. Pela variação da diferença entre a
temperatura do meio de reação (Tr) e a temperatura
do fluído da jaqueta (Tj), se determina coeficiente de
troca térmica (U) do reator para a área que o meio
de reação está em contato com a parede do reator
(A). Este dado, juntamente com a capacidade
calorífica do meio de reação (Cp) também
determinado na calibração, é possível verificar o
calor da reação após o término do experimento.
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Heat Flow Calorimetry
RC1 – Mettler - Toledo
A evolução
Comparação entre métodos disponíveis comercialmente de calorimetria de reações
Organic Process Research & Development 2007, 11, 1112–1125
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O primeiro reator calorimétrico
Determination of Reaction Heat: A Comparison of Measurement and Estimation Techniques
Organic Process Research & Development 2007, 11, 1112–1125
Donde vem a segurança de um Processo
Industrial
Propriedades Físicas
e Químicas dos
insumos
Tipo de
Processo
Equipamentos
Industriais
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Contudo, a história se repete!!!
No ano de 1992 (janeiro, abril e julho) ocorram três eventos de
descontrole de processo (runaway) em sites da Ciba-Geigel
Nos EUA, entre 1980 e 2001, foram registrados 167 acidentes
em industria químicas, resultado em 108 óbitos.
Fonte: U.S. Chemical Safety and Hazard Investigation Board
III Jornada de
Inverno de Química
O cenário de uma runaway reaction num processo do tipo
batelada.
Tfinal
Temperatura
Reação
Secundária
Reação
Principal
Processo Normal
Falha no controle
da Temperatura
Tempo
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O cenário de uma runaway reaction num processo do tipo
batelada.
Tfinal
Temperatura
Reação
Secundária
Reação
Principal
Falha na Temperatura
Processo Normal
Tempo
1. A capacidade de resfriamento do equipamento é capaz de remover todo o calor
liberado sob condições normais de operação?
qreação < qtroca térmica = U.A.(Tr – Tj)
Tfinal
Temperatura
Reação
Secundária
Reação
Principal
Falha na Temperatura
Processo Normal
Tempo
2. Qual temperatura pode ser alcançada após o descontrole da reação principal?
MTSR = Tprocesso + Xacumulado.∆Tad
Onde:
MTSR: Temperatura máxima da reação de síntese
Xacumulado: Fração de calor acumulado no meio reacional
∆Tad: variação de temperatura adiabática (∆Tad =Qr/Cp)
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27/8/2026
O cenário de uma runaway reaction num processo do tipo
batelada.
Tfinal
Temperatura
Reação
Secundária
Reação
Principal
Falha na Temperatura
Processo Normal
Tempo
3. Qual temperatura pode ser alcançada após o descontrole da reação secundária?
Tfinal = MTSR + ∆Tad
O cenário de uma runaway reaction num processo do tipo
batelada.
Tfinal
Temperatura
Reação
Secundária
Reação
Principal
Falha na Temperatura
Processo Normal
Tempo
4. Em qual momento do processo uma falha no resfriamento tem consequencias não
desejadas?
f (Tp, Xacumulado e da estabilidade dos componentes do meio)
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27/8/2026
O cenário de uma runaway reaction num processo do tipo
batelada.
Tfinal
Temperatura
Reação
Secundária
Reação
Principal
Falha na Temperatura
Processo Normal
Tempo
5. Quanto tempo dura o descontrole da reação principal?
t = f(Tp, Qr, Xacumulado)
O cenário de uma runaway reaction num processo do tipo
batelada.
Tfinal
Temperatura
Reação
Secundária
Reação
Principal
Falha na Temperatura
Processo Normal
Tempo
6. Quanto tempo dura o descontrole da reação secundária?
TMRad = f(Q, T, Eativação, Cp)
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27/8/2026
O cenário de uma runaway reaction num processo do tipo
batelada.
T1
T2
T1 > T2
Falha no resfriamento
Início do descontrole
Tempo para remediação
• A cinética é o parâmetro de segurança, logo é dependente da temperatura.
• 24 horas entre a falha e o início do descontrole é um tempo seguro para medidas
corretivas.
• TD24 é temperatura na qual o descontrole acontece 24 hs após a falha no resfriamento.
Construindo o cenário do
descontrole
criticidade
Processo não crítico
Processo crítico
Processo crítico
Nenhuma medida de
segurança
adicional requerida
Medida de segurança
adicional requerida ou
Redesenho do processo
Redesenho Imediato
do processo!!!
Stoessel, F.; Fierz, H.; Lerena, P.; Kille, G. Org. Process Res. Dev. 1997, 1 (6), 428.
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Classificando os Processos quando à criticidade
Temperatura
TD24
Tp
Índice de
criticidade
Tp = temperatura do processo
MTSR = Temperatura máxima da reação de síntese
MTT = Temperatura técnica máxima (p.e., temp. da válvula de emergência)
TD24 = Temperatura na qual a decomposição é crítica
O processo por semi-batelada: Garantindo a segurança do processo
pela dosagem de um dos reagentes.
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27/8/2026
O processo por semi-batelada: Garantindo a segurança do processo
pela dosagem de um dos reagentes.
Monitoramento “in line” do avanço de uma
reação
III Jornada de
Inverno de Química
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Monitoramento “in line” do avanço de uma
reação
Monitoramento on-line são medições realizadas com amostras que são
desviadas da linha de processo e que podem, quando conveniente, ser
retornadas ao processo.
Monitoramento in-line são medições realizadas sem a remoção da
amostra da linha de processo.
Técnicas usuais em monitoramento in-line.
Infravermelho (I.V.)
I.V. Próximo (NIR) Raman
REDOX
Ultra-Violeta (U.V.)
pH
Focused Beam Reflectance Measurements (FBRM)
Monitoramento in situ do avanço de uma reação
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Monitoramento in situ do avanço de uma reação
Monitoramento in situ do avanço de uma reação
Produto 1
Reagente 1
p-nitrofenol
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Monitoramento in situ do avanço de uma reação
p-nitrofenol
Qr
Produto 1
Reagente 1
Reações em Condição de Fluxo Contínuo e
Microreatores
Reação acontecem em micro canais num ambiente de troca térmica eficiente
Permite a intensificação da reação (meios de reação mais concentrados) sem o
risco de descontrole térmico.
A troca térmica eficiente evita reações laterais não desejadas e melhora a
seletividade de sistemas pouco seletivos realizados em batelada.
III Jornada de
Inverno de Química
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27/8/2026
Reações em Condição de Fluxo Contínuo
Facile, Fast and Safe Process Development of Nitration and Bromination Reactions
Using Continuous Flow Reactors
Jacques Pelleter* and Fabrice Renaud
Organic Process Research & Development, ASAP
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27/8/2026
Reações em Condição de Fluxo Contínuo e
Microreatores
Reações em Condição de Fluxo Contínuo e
Microreatores
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27/8/2026
Uma síntese completa em Microreatores
Bogdan, A. R.; Poe, S. L.; Kubis, D. C.;
Broadwater, S. J.; McQuade, D. T.
Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 8547
Ibuprofeno
Otimização da
Primeira Etapa
Uma síntese completa em Microreatores
Segunda Etapa
Reação Modelo
Seqüência desejada
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27/8/2026
Uma síntese completa em Microreatores
•Síntese feita com três etapas em
“Telescoping”
•Material usado: 500 cm de tubos
de Teflon e cinco Seringe Pumps.
•Produtividade da reação:
9 mg/min de Ibuprofeno bruto
E o Aumento da Escala de Produção?!?!?!
Scale up
Numbering up
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27/8/2026
Reações em Fluxo e Microreatores
Reações em Fluxo e Microreatores
Velocidade do fluído de resfriamento da jaqueta (fotos a cada 2 segundos!!!)
Capacidade de mistura
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27/8/2026
Reações em Fluxo e Microreatores
Reações em Fluxo e Microreatores
Uma Realidade!!!
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27/8/2026
Agitadores Estáticos:
a reação dentro de um “pipeline”.
Reações em Fluxo e Microreatores: Referências
Revisões
Organic Process Research & Development 2008, 12, 905–910
Chem. Rev. 2007, 107, 2300-2318
Chimia 60 2006, 618–622
Chem. Eng. Technol. 2005, 28, 255-258.
Artigos
Organic Process Research & Development 2008, 12, 468–474
Organic Process Research & Development 2008, 12, 929–939
Organic Process Research & Development 2008, 12, 940–945
Organic Process Research & Development 2008, 12, 1001–1006
40
27/8/2026
Reações Químicas e a Energia de Microondas
Percy LeBaron Spencer
III Jornada de
Inverno de Química
O Espectro Eletromagnético
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27/8/2026
Como funciona o forno de microondas
Aquecimento por
Microondas
Aquecimento
Convencional
Fornos de microondas Domésticos
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27/8/2026
Fornos de microondas para Laboratório
Discovery - CEM
Mars - CEM
Fornos de microondas para Laboratório
Synthos 3000 – Anton Paar
UltraClave - Milestone
43
27/8/2026
Fornos de microondas para Laboratório
SPRM - Milestone
MicroSynth - Milestone
Fornos de microondas para Indústria
Advancer - Biotage
FlowSynth - Milestone
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27/8/2026
Alguma Bibliografia sobre uso de Microondas
Livros:
Microwaves in organic synthesis; Loupy, A., Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2003;
Microwave-Assisted Organic Synthesis; Lidström, P.; Tierney, J. P., Ed.; Blackwell Publishing:
Oxford, 2005;
Practical microwave synthesis for organic chemists: strategies, instruments, and protocols;
Kappe, C. O.; Dallinger, D.; Murphree, S. S. Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2009;
Revisões:
Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 6250.
Chem. Rev. 2007, 107, 2563.
Ampliação de Escala:
Organic Process Research & Development 2008, 12, 30–40; 41–57 e 1078–1088
Aplicação conjunta com sistemas de reação em fluxo:
Org. Proc. Res. Dev. 2008, 12, 468;
Org. Proc. Res. Dev. 2008, 12, 967;
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