Eficácia do medicamento Doxiciclina na resolução da enfermidade

Eficácia do medicamento Doxiciclina na resolução da
enfermidade Erliquiose Monocítica Canina (EMC)
Trabalho de conclusão de curso de graduação
apresentado à faculdade de Medicina Veterinária
da Universidade Estadual Paulista “Júlio de
Mesquita Filho”, campus de Araçatuba, para
obtenção do grau de Médico Veterinário.
Aluna: Fernanda Teruno Suzuki.
Supervisora: Prof.ª Ass. Dr.ª Suely Regina
Mogami Bomfim.
Araçatuba
2013
1
Fernanda Teruno Suzuki
Eficácia do medicamento Doxiciclina na resolução da
enfermidade Erliquiose Monocítica Canina (EMC)
Araçatuba
2013
2
SUMÁRIO
1. AGRADECIMENTOS.............................................................................................04
2. LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS................................................................05
3. RESUMO ..............................................................................................................06
4. INTRODUÇÃO ......................................................................................................07
5. MATERIAL E MÉTODOS .....................................................................................09
6. RESULTADOS .....................................................................................................10
7. DISCUSSÃO ........................................................................................................12
8. CONCLUSÃO ......................................................................................................16
9. REFERÊNCIAS ...................................................................................................17
3
AGRADECIMENTOS
Agradeço Deus por cada uma das inúmeras graças alcançadas, pela proteção
que sempre me deu, pelos diversos ensinamentos, por ter me ouvido e atendido
minhas preces sempre que julgou necessário.
Agradeço à minha família, que de certa forma me ajudaram por até esse
momento me mostrando pelo exemplo de cada um, pela educação e pelo
ensinamento de todos os princípios que possuo.
Agradeço aos meus amigos, que me apoiaram, e sempre vão me apoiar
durante a minha vida inteira. Agradeço aos bons momentos e ao grande apoio que
me proporcionaram nas horas mais difíceis de minha vida. Em especial, agradeço à
minha grande, e eterna amiga Aline Ferreira da Luz Senche †, que de alguma forma
sempre esteve comigo e sei que sempre estará.
Agradeço à minha professora e supervisora, Prof.ª Ass. Dr.ª Suely Regina
Mogami Bomfim, que me ensinou desde o inicio, e sempre esteve disponível para
nos ensinar. Agradeço pela paciência e apoio.
Agradeço
a
todos
os
professores
e
funcionários
por
compartilhar
aprendizados, pelos serviços prestados, e pela disponibilidade e força de vontade de
ajudar sempre que foi necessário.
Agradeço a todos que fizeram parte da minha vida.
4
Lista de abreviaturas e siglas
ACVIM: American College of Veterinary Internal Medicine
BID: Do Latin, "bis in die", que significa duas vezes ao dia
DNA: “Deoxyribonucleic Acid”
E. canis: Ehrlichia canis
EMC: Erliquiose Monocítica Canina
FMVA: Faculdade de Medicina Veterinária de Araçatuba
kg: Quilograma
mg: Miligrama
PCR: “Polymerase Chain Reaction
R. sanguineus: Rhipicephalus sanguineus
UNESP: Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”
VO: Via Oral
5
Resumo
Existem atualmente um grande número de doenças infecciosas transmitidas
por carrapatos, em específico o R. sanguíneos, o qual é o vetor de uma enfermidade
bastante importante, a Erliquiose Monocítica Canina. Essa doença possui três fases
(aguda, subaguda e crônica). A doxiciclina é o medicamento de escolha segundo
Grupo de estudos de Doenças infecciosas do (American College of Veterinary
Internal Medicine) ACVIM, e é utilizada em uma dose de 10 mg/kg por 28 dias.
Desenvolveu-se esse trabalho de revisão de literatura sistemática a fim de averiguar
a eficácia deste medicamento quanto à dose, período de tratamento e fase da
doença
com
melhor
resposta
ao
medicamento.
Dezesseis
textos
foram
selecionados, dentro de um período de 1998 a 2011. Estes trabalhos forneceram
informações sobre a doença e o tratamento mais adequado, resultando em sucesso
ou fracasso. Concluiu-se que a doxiciclina pode ser usada na dose de 5 mg/kg –
BID, ou 10 mg/kg, num período mínimo de 14 dias, e com melhor eficácia na fase
aguda.
Palavras chave: Ehrlichia canis, tetraciclina, carrapato, Rhipicephalus
sanguineus
6
1. Introdução
Hospedeiros animais e vetores artrópodes são reservatórios para a maioria
das riquétsias. A Erliquiose Monocítica Canina (EMC) é uma enfermidade de grande
importância no país, já que está inclusa nas inúmeras doenças que possui como
vetor o carrapato (Rhipicephalus sanguineus). (Quinn, et al, 2005)
A EMC é uma enfermidade que tem como agente etiológico a bactéria E.
canis, a qual pertence ao gênero Ehrlichia, família Rickettsiaceae e ordem
Rickettsiales (Quinn, P.J. et al, 2005).
Trata-se de um cocobacilo Gram-negativo, parasita obrigatório de células
mononucleares do sangue (células eucarióticas); e sua transmissão é por meio da
secreção salivar inoculada no local da picadura de carrapatos Rhipicephalus
sanguineus que infectam os hospedeiros quando se alimentam. A passagem da
bactéria para um carrapato a outro ocorre de forma trans-estadial sem que haja
passagem trans-ovariana.. A multiplicação de E. canis ocorre nas glândulas
salivares e nas células intestinais do carrapato R. sanguineus, sem nenhuma
evidência nos ovários.
O período de incubação varia de acordo com a fase em que a doença está,
ou seja, na fase aguda, o período varia de 8 a 15 dias e na fase crônica, chega a
meses. (Dias, e Tiepo, 2008). Segundo Nelson e Couto, 2010; a doença pode ser
dividida em três fases: (1) fase aguda, (2) fase subclínica e (3) fase crônica. De uma
a três semanas inicia-se a fase aguda e tem duração de duas a quatro semanas;
nessa etapa, as células mononucleares infectadas margeiam pequenos vasos ou
migram para o interior de tecidos endoteliais, induzindo vasculite. A próxima fase, a
subclínica, dura de meses a anos e o agente pode ou não ser eliminado nesse
momento. Nos cães que a bactéria persiste intracelularmente passam para a fase
crônica.
Anormalidades em aspectos clínicos são identificadas nas diferentes fases:
Na fase aguda, observa-se febre, corrimento oculonasal seroso ou purulento,
anorexia, perda de peso, dispneia, linfadenopatia, infestação de carrapatos bem
evidenciada. Na fase subclínica, não há anormalidades perceptíveis e a ausência de
carrapatos é comum. Já na fase crônica, apesar de não haver presença de
7
carrapatos, muitas alterações são detectadas: depressão, perda de peso, palidez
das membranas mucosas, dor abdominal, evidência de hemorragia (epistaxes,
hemorragia de retina etc.), linfadenopatia, esplenomegalia, dispneia (com aumento
de sons pulmonares, infiltrados pulmonares intersticiais ou alveolares), alteração
ocular (retinite perivascular, hifema, uveíte anterior, deslocamento de retina, edema
de córnea) e sistema nervoso central (dor meningeal, paresia, alteração de nervo
cranial, convulsões), hepatomegalia, arritmias e pulso deficitário, poliúria e polidpsia,
dor articular com rigidez e inchaço (Nelson e Couto, 2010). Mesmo com essa
tentativa de delimitar os sinais, alterações clínicas, hematológicas e bioquímicas
observadas nos cães com infecção por E. canis são bastante inespecíficas, além de
não ter como definir a predisposição etária, sexual ou racial (Sousa, et al, 2010).
Para o tratamento da enfermidade, o Grupo de estudos de Doenças
infecciosas do ACVIM (American College of Veterinary Internal Medicine) atualmente
recomenda o uso da doxiciclina (10 mg/kg VO a cada 24horas durante pelo menos
28 dias) (Nelson, R.W. et al, 2010). Porém, não se sabe se de fato essa droga é
eficaz contra a E.canis, se a dose e período competem à cura e em que fase da
doença esta possui melhor funcionalidade (McClure et al, 2010). Espera-se que um
protocolo mais adequado seja identificado para que a doença seja tratada de
maneira mais adequada.
8
2. Material e Métodos
Para a realização de uma revisão de literatura sistemática foi feita uma
pesquisa bibliográfica utilizando livros da biblioteca da UNESP, campus de
Araçatuba e os computadores com acesso a internet da própria faculdade.
O levantamento bibliográfico foi realizado no primeiro semestre de 2013, e foi
utilizados livros, as bases de dados PubMed, Scielo e Google Acadêmico.
Na base de dados do PubMed, com acesso em http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed,
na busca avançada, há três opções em “builder” (AND, OR ou NOT), a busca foi
realizada também colocando em todas as opções em “All Fields”. Foi realizada a
seguinte combinação: “doxycycline”, “AND”, “ehrlichiosis”, “NOT” e “human”. Logo
após clicou-se no botão “Search”. Foram identificados 66 estudos.
Dois livros que estavam disponíveis para consulta na Biblioteca da Faculdade
de Medicina Veterinária de Araçatuba (FMVA) – UNESP foram consultados para a
melhor compreensão do assunto abordado.
No
site
do
Scielo,
com
acesso
em
http://www.scielo.org/php/index.php?lang=en, a pesquisa prosseguiu da seguinte
forma: selecionou o método integrado, digitando as palavras “doxycycline” e
“ehrlichiosis”. Foi identificado apenas um trabalho.
Na
base
de
dados
do
Google
Acadêmico,
com
acesso
em
http://scholar.google.com.br/schhp?hl=pt-BR, foram digitadas palavras da seguinte
forma: "erlichiose canina" doxiciclina. Foram identificados quatorze (14) resultados.
Nas três bases de dados citadas acima, o critério de exclusão foi sempre o
mesmo. Os trabalhos selecionados foram os que tinham acesso ao texto na integra.
Pela análise do resumo, somente os que apresentavam o uso de doxiciclina, ou que
continham informações sobre a doença de forma concisa.
Foram utilizados nessa revisão sistemática dezesseis (16) textos.
9
3. Resultados
Foram analisados, para a realização desta Revisão de Literatura Sistemática,
14 textos. Dentre esses, quatro foram utilizados para fins de conhecimento geral
sobre o assunto (Tabelas 1 e 2).
Tabela 1. Descrição dos livros utilizados para conhecimentos gerais sobre o
assunto abordado na Revisão de Literatura Sistemática.
Livro
Autor
Edição
Quinn, et al
Primeira
Editora
Capítulo
Páginas
Ano
Microbiologia
veterinária e
doenças
ARTMED
EDITORA
35
206 - 209
2005
infecciosas
Medicina interna
Nelson E
de pequenos
Couto.
Quarta
animais
ELSEVIE
R BRASIL
96
1325 1327
2010
Tabela 2. Descrição dos trabalhos utilizados para conhecimentos gerais sobre
o assunto abordado na Revisão de Literatura Sistemática.
Título do trabalho
Autor
Ano
Erlichiose canina
Dias E Tiepo
2008
Sousa et al
2010
Avaliação clínica e molecular de
cães com erliquiose
Os outros doze (12) trabalhos selecionados foram de estudos que sempre
utilizavam a doxiciclina como medicamento de escolha no combate à EMC. Estes
acabaram por analisar se a utilização deste foi eficaz ou não.
Cada trabalho seguiu um protocolo de tratamento, alterando entre dose que
foi estabelecida como unidade o mg/kg; período de utilização em dias e a fase em
que a doença se encontrava, podendo esta estar na fase aguda, subaguda ou
crônica. A Tabela 3 representa de forma mais detalhada sobre cada um dos
trabalhos.
10
Tabela 3. Descrição do protocolo de tratamento utilizando como medicamento
de escolha a doxiciclina nos estudos selecionados.
Ano
Autor
Dose
Período
Fase da doença
1998
Breitschwerdtb, et al
6 e 5,6 mg/kg – BID
14 dias
Aguda
1998
Harrus et al
10 mg/kg
42 dias
Subaguda
2000
Sainz. et al
10 mg/kg
28 dias
Aguda
2003
Heeb. et al
6 mg/kg – BID
28 dias
Aguda
2004
Harrus. et al
10 mg/kg
60 dias
Aguda
2005
Arsenault E Messick,
5 mg/kg – BID
21 dias
Aguda
2007
Komnenou et al
5 mg/kg - BID
28 dias
___________
2008
Schaefer et al
10 mg/kg
28 dias
Subaguda
2009
Lanza-Perea et al
5 a 10 mg/kg
21 dias
Aguda
2010
Mylonakis et al
5 mg/kg – BID
28 dias
Aguda
2010
McClure et al
10 mg/kg
28 dias
Aguda, Subaguda
e Crônica
2011
Faria et al
5 mg/kg – BID
21 dias
Aguda
11
4. Discussão
Após o levantamento bibliográfico, observou que poucos trabalhos deram foco
ao uso de fato da doxiciclina. Porém, os outros confirmam seus resultados.
Os trabalhos utilizam como forma de confirmação da doença os resultados
obtidos nos exames físicos, observando o estado geral do animal, e a realização de
exames mais precisos e específicos que determinam se de fato houve melhora em
relação à infecção. O teste mais utilizado foi da PCR (reação em cadeia da
polimerase), na maioria deles, Tabela 4 mostra com mais detalhes os testes
principais que foram utilizados nos trabalhos.
Tabela 4. Relação de autores e teste mais utilizados na confirmação de EMC.
Ano
Autor
Testes utilizados
1998
Breitschwerdtb, E.B. et al
Isolamento de cultura de tecidos,
PCR ou transfusão de sangue
para cães cobaias
1998
Harrus, S. et al
PCR e sorologia (teste de
Imunofluorescencia Indireta)
2000
Sainz, A. et al
Sinais clínicos
2003
Heeb, H.L. et al
PCR
2004
Harrus, S. et al
PCR
2005
Arsenault, W.G. & Messick, J.B.
PCR e DNA sequencial
2007
Komnenou . et al
Exame oftálmico
2008
Schaefer et al
PCR e hemograma
2009
Lanza-Perea. et al
PCR e sorologia
2010
Mylonakis et al
PCR e histopatologia
2010
McClure et al
PCR
2011
Faria et al
Expressão das Citocinas TNF-α,
IL-10, IFN-γ
12
Segundo o estudo de McClure et al (2010), após o tratamento com a
doxiciclina (10 mg/kg), a análise das amostras de sangue periférico a partir de cães
tratados durante a fase aguda ou fase subclínica da EMC tiveram como resultado
PCR negativo e permaneceram assim após o tratamento. Ou seja, o tratamento se
mostrou eficiente.
Sainz et al (2000), em seus estudos, comprova uma eficácia de 94% (na
dosagem de 10 mg/kg durante 28 dias) no tratamento, no entanto referem que a
doxiciclina administrada por 7-10 dias não se mostra eficaz, já que E. canis foi
reisolada em cães tratados para EMC. Sendo assim, o tempo de tratamento não foi
suficiente, tendo que prolongar.
Harrus et al (2004) além de comprovar a eficácia ainda sugere que o
tratamento (doxiciclina 10mg/kg) seja reduzido para 16 dias, reduzindo os curto irá
reduzir os custos, a probabilidade de efeitos colaterais, e o risco de resistência aos
antibióticos. Mostrando essa eficácia, é importante que um controle seja feito e que
confirme de fato a negatividade dos exames para que não crie bactérias resistentes.
Para Arsenaut E Messick, (2005), o medicamento foi eficaz (com dose de 5
mg/kg – BID), pois houve melhora clínica evidente, perceptível por meio da
observação de sinais clínicos, tais como: aumento do apetite, cessação de vômito e
fezes de consistência normal. Três semanas após o tratamento uma amostra foi
enviada e o título para EMC foi negativo. O mesmo aconteceu com Lanza-Perea. et
al (2009) e Faria et al (2011).
Mylonakis, et al (2010) notaram uma resposta rápida do animal com o uso de
5 mg/kg – BID, observando uma melhora dos seus sinais clínicos em 48 horas, além
de que este estudo monitorou o animal por quatro anos e este permaneceu
saudável.
Por outro lado, mesmo com os animais respondendo bem ao tratamento
(6mg/kg – BID), Heeb, H.L. et al (2003) afirma que é importante notar que mesmo
com tratamento e resolução clínica aparente da doença, os títulos de E. canis em
cães podem permanecer elevados por anos.
Breitschwerdt et al (1998), estabelece uma escala na qual os animais,
imediatamente antes do tratamento, receberam a pontuação comportamental de 5
(alerta, ativo e comer), e todos os cães estavam em estado febril. Durante o período
de tratamento, a pontuação comportamental permaneceu 5 para todos os cães. Ou
13
seja, não houve diferenças significativas nas medições de temperatura retal, valores
médios de hematócrito, contagem absoluta de neutrófilos ou plaquetas. Entretanto,
após 14 dias de tratamento, os cães ficaram negativos no exame de PCR, provando
a eficácia do tratamento.
Já na fase subaguda, Schaefer et al (2008), não detectaram nenhuma
evidência de infecção na PCR após tratamento estipulado, mostrando eficácia assim
como McClure. et al (2010) já citado anteriormente (doxiciclina na dose de 5 –
6mg/kg, BID, por 16 dias). Já Harrus et al (1998), indica que não houve eficácia no
tratamento de seis semanas com doxiciclina uma vez que 25% permaneceu PCR
positivo, indicando que 6 semanas de tratamento com a doxiciclina (10mg/kg) pode
não ser suficiente para eliminar parasitas E. canis em animais infectados
subclinicamente.
A fase crônica da doença foi observada no trabalho de McClure, et al (2010),
com o exame de PCR, apresentou-se positivo indicando que os tratamentos não
eliminaram E. canis a partir do sangue periférico, embora parâmetros hematológicos
tenham melhorado após o início do tratamento.
Komnenou et al (2007), utilizaram de 5mg/kg – BID, no tratamento de lesões
oculares causada pela E. canis e evidenciaram em seus estudos que houve
melhoras das lesões, podendo ser esta parcial ou total, mas não define de fato em
que fase da doença o tratamento deve ser utilizado.
Analisando todos os dados apresentados (Tabela 5), juntamente com as
justificativas, observamos que no geral a fase aguda é a melhor fase para se tratar a
doença, pois apresentou rápida resolução do caso CME. A dose pode varia de
10mg/kg sendo administrada apenas uma vez ao dia, ou 5mg/kg, duas vezes ao dia.
Os estudos mostram que em 14 dias há resolução da enfermidade, e que este
período pode se estender um pouco mais como uma margem de segurança.
Se torna essencial que um controle após a melhora clínica seja feita,
demonstrando a real cura, ou seja, animal deve estar totalmente curado para que o
tratamento seja interrompido, impedindo assim a criação de bactérias resistentes.
Nelson e Couto (2010), indicam que os carrapatos devem ser removidos, o
controle destes deve ser mantido o tempo todo, uma vez que não ocorre a
transmissão transovariana, a eliminação deve ocorrer no ambiente e no animal.
Caso não ocorra o controle, o animal pode se reinfectar facilmente podendo passar
14
para a fase crônica da doença, na qual a resolução se torna mais difícil. Vale
lembrar que animais soropositivos não podem ser doadores de sangue, os doadores
devem realizar exames de rotina para tal fim.
Tabela 5. Demonstra a eficácia do tratamento ou não nos trabalhos
selecionados.
Ano
Autor
Fase da doença
Eficaz (+/-)
1998
Breitschwerdtb, et al
Aguda
+
1998
Harrus et al
Subaguda
-
2000
Sainz. et al
Aguda
+
2003
Heeb. et al
Aguda
+
2004
Harrus. et al
Aguda
+
2005
Arsenault e Messick
Aguda
+
2007
Komnenouet al
___________
+
2008
Schaefer, J.J. et al
Subaguda
+
2009
Lanza-Perea, M. et al
Aguda
+
2010
Mylonakis, M.E. et al
Aguda
+
2010
McClure et al
Aguda,
+
Subaguda e
+
Crônica
-
Aguda
+
2011
Faria et al
15
5. Conclusão
Conclui-se que a doxiciclina é eficaz no combate a EMC quando aplicada na
fase aguda, na dose de 10 mg/kg uma vez ao dia, ou 5 mg/kg duas vezes ao dia, por
um período de 28 dias.
16
6. REFERÊNCIAS
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