Rayanne Cursino de O. Lopes

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Pró-Reitoria de Graduação
Curso de Biomedicina
Trabalho de Conclusão de Curso
CRIPTOCOCOSE: ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS E
PATOLÓGICOS EM PACIENTES COM HIV - REVISÃO
BIBLIOGRÁFICA
Autora: Rayanne Cursino de O. Lopes.
Orientador: MSc Leandro Dias Teixeira.
Brasília - DF
2014
Rayanne Cursino de Oliveira Lopes
.
Criptococose: aspectos epidemiológicos e patológicos em pacientes com HIVRevisão bibliográfica
Monografia apresentada ao curso de
graduação
em
Biomedicina
da
Universidade Católica de Brasília como
requisito parcial para obtenção do título
de Bacharel em Biomedicina.
Orientador: MSc. Leandro Dias Teixeira.
Brasília
2014
3
Monografia de autoria de Rayanne Cursino de Oliveira Lopes, intitulado
“Criptococose: aspectos epidemiológicos e patológicos em pacientes com HIVRevisão bibliográfica”, apresentado em 22 de Maio de 2014, como requisito parcial
para a obtenção do grau de Bacharel em Biomedicina da Universidade Católica de
Brasília.
Prof. MSc Leandro Dias Teixeira
Orientador
Curso de Biomedicina – UCB
Prof ª MSc Adriana Hanai Cienslinski
Curso de Biologia - UCB
Prof. MSc Douglas Araújo Dos Santos Albernaz
Curso de Biomedicina
Brasília
2014
AGRADECIMENTOS
Agradeço primeiramente a Deus por ter me impulsionado, me dando saúde e força
durante essa jornada.
Ao meu orientador Leandro Dias Teixeira, pela paciência, pelo suporte, pelas
correções e incentivos.
Agradeço a minha mãe, minha companheira e grande incentivadora. Ao meu pai,
pela força e dedicação. Sem eles nada disso teria se concretizado.
Ao Daniel Laranjeira pela força sempre, pelo incentivo diário e pelo auxílio em cada
etapa da elaboração desse trabalho.
E a todos que direta ou indiretamente fizeram parte da minha formação, o meu
muito obrigada.
RESUMO
Referência: LOPES, Rayanne Cursino de Oliveira Lopes. Criptococose. Prevalência
de Criptococose no Período de Janeiro de 2004 a Junho de 2014 em Pacientes
Imunodeprimidos- Revisão Bibliográfica. 2014. 47 folhas. Monografia (Biomedicina).
Universidade Católica de Brasília, Brasília 2014.
Ao longo das últimas décadas, as doenças fúngicas tiveram um aumento
significativo devido ao crescente número de indivíduos imunodeprimidos. Este
fenômeno associado com o surgimento de cirurgias mais agressivas, terapias
imunossupressoras e transplantação de órgãos têm influenciado o crescimento de
infecções fúngicas. A criptococose é descrita como uma micose causada por um
fungo de caráter oportunista. Conhecida por vários sinônimos como Torulose,
Blastomicose Européia ou Doença de Busse-Buschke, caracteriza-se como uma
micose sistêmica decorrente da infecção causada pelo fungo Criptococcus
neoformans. O C. neoformans é uma levedura capsulada, classificada em duas
espécies: neoformans (sorotipos A, D e AD) e espécie gatti (sorotipos B e C). A sua
ocorrência em seres humanos está diretamente relacionada com o estado
imunológico do hospedeiro, sendo em imunodeprimidos a maior ocorrência. A
infecção ocorre pela inalação de esporos fúngicos, frequentemente presentes em
detritos dos pombos. Diversos órgãos e tecidos podem ser afetados, sendo a
resposta tecidual à presença do C. neoformans extremamente variável. Nos
humanos, na maioria dos casos, caracteriza-se pelo acometimento pulmonar e
neurológico, mas pode causar infecções envolvendo pele, olhos, miocárdio, ossos,
articulações, glândula prostática e sistema urinário. A identificação de fontes
ambientais se faz necessária para minimizar a possibilidade de imunodeprimidos
entrarem em contato com o fungo potencialmente patogênico. Doença predominante
em pacientes do sexo masculino, com idade entre 21 a 40 anos, com maior índice de
internações na região sudeste do país pela variedade neoformans. A investigação da
criptococose tem resultado numa melhor compreensão das fontes de transmissão e
do nicho ecológico dessa levedura.
Palavras-Chave: Criptococose. Estado Imunológico. Indivíduos Imunocomprometidos.
ABSTRACT
Referência: LOPES, Rayanne Cursino de Oliveira Lopes. Criptococose. Prevalência
de Criptococose no Período de Janeiro de 2004 a Junho de 2014 em Pacientes
Imunodeprimidos- Revisão Bibliográfica. 2014. 47 folhas. Monografia (Biomedicina).
Universidade Católica de Brasília, Brasília 2014.
Over the past decades, fungal diseases have increased significantly due to the
increasing number of immunocompromised individuals. This phenomenon associated with
the emergence of more aggressive surgery, immunosuppressive therapy and organ
transplantation have influenced the growth of fungal infections. Cryptococcosis is
described as a fungal infection caused by a fungus opportunistic character. Known by
various names, such as Torulose, European Blastomycosis or disease Busse- Buschke,
characterized as a systemic mycosis due to infection caused by the fungus Cryptococcus
neoformans. C. neoformans is anencapsulated yeast, classified in two species:
neoformans (serotypes A, D and AD) and the specie gattii (serotypes B and C). Its
occurrence in humans is directly related to the immune status of the host being
compromised in a higher occurrence. Infection occurs by inhalation of fungal spores, often
present in the pigeon debris. Several organs and tissues can be affected, and the tissue
response to the presence of C. neoformans extremely variable. In humans, in most cases,
is characterized by pulmonary and neurological but way can cause infections that can
affect the skin, eyes, myocardium, bones, joints, prostate gland and urinary system. The
identification of enviromental sources to infeccion is necessary to reduce the possibility of
this patients come in contact with the bold. Prevalent disease in male patients, aged 2140 years with high rate of hospitalizations in southeastern region of the country by the
variety
neoformans.The
investigation
of
cryptococcosis
has
resulted
in
understanding of the sources of transmission and the ecological niche of this yeast.
Key-words: Cryptococcosis. Immune status. Immunocompromised Individuals.
better
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO......................................................................................................................7
1.1. CRIPTOCOCOSE.............................................................................................11
1.2. DIAGNÓSTICO.................................................................................................17
1.3. TRATAMENTO.................................................................................................20
1.4. CRIPTOCOCOSE EM IMUNODEPRIMIDOS..................................................21
2. EPIDEMIOLOGIA...............................................................................................................25
3. DESENVOLVIMENTO........................................................................................................29
4. CONCLUSÃO.....................................................................................................................39
5. REFERÊNCIAS...................................................................................................................40
7
1. – INTRODUÇÃO:
Nas últimas décadas com o avanço de estudos médicos, foi possível entender e
diferenciar diversos tipos de microrganismos causadores de infecções. Dentre esses
microrganismos os fungos têm assumido um papel de destaque devido a sua
patogenicidade e também pelo alto poder de disseminação e propagação, sendo
atualmente, um dos principais causadores de complicações hospitalares (TABORDA,
2004).
Observa-se que ao longo dos anos, em meio às doenças fúngicas sistêmicas, a
criptococose obteve notoriedade, sendo uma das principais doenças causadoras de
infecções oportunistas, com altos índices de morbidade e mortalidade principalmente em
pacientes imunodeprimidos (FAVALESSA et al., 2009).
Anteriormente à descoberta da infecção pelo vírus do HIV, a criptococose era
correlacionada a pacientes com diversas causas de imunodepressão, como doença de
Hodgkin, Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES), diabetes mellitus ou uso de medicamentos,
porém, com o aumento dos casos de infecção por HIV foi possível observar que a
criptococose teve aumento significativo nesses pacientes, sendo possível associar que o
comprometimento da imunidade celular é considerado um dos principais fatores
predisponentes para a infecção do Cryptococos neoformans, pois demonstra-se de forma
efetiva na defesa do organismo conta parasitas multicelulares, fungos, células infectadas
por bactérias ou vírus, células cancerosas , tecidos e enxertados e órgãos transplantados
(MOREIRA, 2006).
Os fungos possuem ampla distribuição na natureza. Colonizam a pele, as
mucosas do trato gastrointestinal e também o trato respiratório do hospedeiro humano.
Por essa ampla diversidade e pela sua alta capacidade de propagação, espera-se que
pacientes portadores de imunodeficiências adquiridas ou induzidas, apresentem um
risco elevado para o desenvolvimento de infecções fúngicas disseminadas, localizadas
ou invasivas (FAVALESSA et al., 2009).
A ocorrência de infecções fúngicas em hospitais aumentou de forma gradativa nas
últimas décadas, sendo um dos principais fatores de complicações hospitalares
aumentando significativamente os índices de morbidade e mortalidade (TAMURA et al.,
2007).
É importante ressaltar que o Cryptococcus neoformans apresenta-se capaz de
desencadear uma infecção tanto em pacientes imunocompetentes, quanto em pacientes
com quadros graves de imunodeficiência, porém, estudos demonstram que pacientes
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imunodeprimidos possuem maiores chances de desenvolver as formas mais graves da
criptococose, com forma progressiva e disseminada, enquanto que em pacientes
imunocompetentes a infecção pode apresentar-se de forma branda, auto-limitada e
muitas vezes subclínica (PEREIRA, 2009).
O C. neoformans encontra-se amplamente distribuído na natureza e a infecção
em seres humanos ocorre pela inalação de pequenos esporos dispersos no ambiente,
podendo colonizar o sistema respiratório do hospedeiro sem que haja qualquer infecção
propriamente dita, porém, se o sistema imunológico do paciente encontra-se
comprometido, pode-se reativar a forma latente podendo haver a disseminação via
hematogênica gerando uma infecção sistêmica, o que pode gerar infecções em diversos
órgãos como ossos, pele, articulações, olhos, glândula prostática, miocárdio, sistema
urinário e Sistema Nervoso Central (SNC) (PINTO, 2010).
As doenças fúngicas, são amplamente denominadas como micoses, bastante
comuns em clínicas dermatológicas e grandes centros hospitalares, pela facilidade de
sua disseminação e propagação. As micoses são resultado da penetração do fungo nos
tecidos e podem ser caracterizadas de acordo com o local da lesão. É de grande auxílio
diagnóstico classificar as lesões, observando os locais acometidos. Admite-se que as
micoses superficiais, classificam-se como dermafitoses e, essas lesões são facilmente
encontradas em regiões queratinizadas, como unhas, pele e couro cabeludo. Já em
tecidos subcutâneos e derme, localizam-se as micoses subcutâneas. As micoses em
locais como trato digestivo e respiratório, classificam-se como micoses sistêmicas,
devido a expansão das lesões. É de grande importância o acompanhamento de
pacientes com infecções fúngicas, principalmente os pacientes imunodeprimidos,
observando a deficiência do sistema imunológico em combater infecções (SANT´ANA et
al., 1999).
Durante muitos anos, a Micologia foi pouco estudada pela área médica, o que
influenciou diretamente no diagnóstico de doenças fúngicas, porém, com o avanço da
medicina e com a expansão dessas infecções em pacientes suscetíveis em ambientes
hospitalares, observa-se que esse tipo de patologia é cada vez mais frequente e
consequentemente cada vez mais estudada (ALMEIDA, 2009).
Na Alemanha, os médicos Busse e Buschke, um dermatologista e cirurgião, o
outro, patologista, foram os primeiros a descreverem aspectos da clínica, patologia,
micologia da criptococose e seu agente, que tornou-se base fundamental para descrições
e estudos seguintes. Inúmeros estudos surgiram a partir de 1900, havendo relatos em
humanos e também em animais, o que levou a um aumento significativo do conhecimento
do agente como o patógeno causador da infecção relacionada com o sistema nervoso
central (BRASIL, 2012).
9
Segundo o mesmo autor, na era da AIDS, a partir de 1980, foi possível observar
um significativo aumento da criptococose oportunística ao redor do mundo o que
aumentou também o interesse pela pesquisa sobre o agente e a própria patologia em si.
Após esse período, no Brasil, diversos trabalhos realizados, demonstraram que as
variedades estão diretamente relacionadas com seus habitats naturais e isso possibilitou
a percepção de um amplo nicho natural compartilhados por esse agente, sendo
ambientes silvestres, urbanos e também rurais.
Com base em dados da Organização Mundial de Saúde 2012 e também em
Programas de controle de HIV/SIDA é possível observar um aumento significativo de
óbitos em paciente infectados pelo vírus do HIV com complicações relacionadas com a
criptococose, e atualmente é atribuída a uma das três doenças oportunistas mais
frequentes em pacientes soropositivos.
A criptococose é uma infecção fúngica oportunista, muito frequente em indivíduos
imunodeprimidos no quadro da AIDS. Nesses casos, é possível constatar que em torno
de 5% dos pacientes desenvolvem meningite criptocócica e grande parte desses
pacientes evoluem a óbito, principalmente na ausência do tratamento (CUNHA, et al.,
2008).
O objetivo do presente trabalho baseia-se em um levantamento bibliográfico,
visando evidenciar o acometimento da criptococose em pacientes imunodeprimidos
infectados, bem como a observação das características dessa doença fúngica. Vale
ressaltar que os objetivos específicos dessa revisão bibliográfica caracteriza-se pela
obtenção de dados sobre o quadro epidemiológico da criptococose, informações sobre as
possíveis fontes ambientais do Cryptococcus neoformans, o sexo mais acometido pela
doença e também a faixa etária mais acometida.
Neste trabalho, a metodologia de abordagem empregada consiste em uma
pesquisa bibliográfica em artigos acadêmicos, livros e sites com publicações avulsas. O
levantamento de informações ocorreu no período de Agosto de 2013 à Junho de 2014
com o intuito de obter informações sobre o acometimento da criptococose em pacientes
imunodeprimidos, o sexo mais acometido, juntamente com a faixa etária. Foi realizado
um estudo exploratório com busca na literatura no Banco de Dados Scielo, LILACS,
PubMed e periódicos utilizando palavras-chave como criptococose, imunodeprimidos,
HIV e epidemiologia, sendo divido em Introdução, Desenvolvimento e Conclusão.
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1. 1 – CRIPTOCOCOSE:
Ao longo dos anos, os fungos têm sido material de estudo para diversos
pesquisadores e cientistas e, por meio desses estudos foi possível observar a
diversidade e complexidade desses microrganismos facilitando o entendimento de
suas fisiopatologias. Os fungos são de ampla distribuição na natureza, sendo
encontrados em plantas, no solo, na água, em animais domésticos, no ar, podem ser
também encontrados em superfícies domiciliares, hospitalares e em alimentos
(FAVALESSA et al., 2009).
O ar atmosférico é o maior meio de dispersão dos fungos, sendo assim o meio
mais utilizado por esses microrganismos para sua propagação, não se resumindo a
esporos somente. Com isso, fragmentos de micélio tornam-se viáveis durante o
processo de disseminação aérea, aumentando assim, sua capacidade de
propagação devido a sua alta colonização de diversos habitats e superfícies
(QUEIROZ et al., 2008).
Segundo AlMEIDA, (2009) as micoses podem ser divididas em cutâneas,
superficiais,
subcutâneas,
oportunistas e
sistêmicas.
As micoses
cutâneas
(dermatofitose, candidíase), baseiam-se na destruição da queratina, geralmente
associada a uma resposta inflamatória. As micoses superficiais promovem alteração
na camada superficial e na grande maioria das vezes não é acompanhada de uma
resposta inflamatória. Já as micoses subcutâneas estão relacionadas a um ponto de
inoculação de estruturas fúngicas, por traumatismos mecânicos, podendo gerar
lesões locais e podendo atingir alguns tecidos contíguos por meio da via linfática ou
hematogênica. As micoses oportunistas apresentam-se de forma subaguda ou
crônica, podendo comprometer o sistema respiratório e sistema nervoso central,
estão associadas ao comprometimento do sistema imunológico do paciente. As
micoses sistêmicas possuem evolução crônica, podendo atingir diversos sistemas e
órgãos.
Dentre as diversas doenças fúngicas existentes, a criptococose encontra-se
como uma doença infecciosa, cosmopolita, potencialmente fatal, que acomete o
homem, animais silvestres e domésticos, principalmente o gato e o cão. (QUEIROZ
et al., 2008). A criptococose também é conhecida como torulose, blastomicose
europeia e doença de Busse-Buschke (DARZÉ et al., 2000). O agente etiológico é o
12
Cryptococcus neoformans, sendo a forma assexuada do basidiomiceto Filobasidiella
neoformans, apresentando-se como uma levedura encapsulada que cresce em
cultura de 25ºC e 37ºC, com textura mucóide após aproximadamente 3 dias de
incubação. Possui fatores de virulência como a própria cápsula, que inibe a
fagocitose e a enzima fenoloxidase, que converte compostos fenólicos em melanina
(que tem por função sequestrar reativos intermediários do oxigênio com atividade
antifúngica). Essa cápsula espessa de polissacarídeos não se cora pela hematoxilinaeosina, pois apresenta um aspecto característico de “bolhas de sabão”. Porém, a
cápsula pode ser visualizada pelas colorações com ácido periódico Schiff (PAS)
(Figura 3), azul alciano ou mucicarmina (KOMMERS et al., 2005).
O Cryptococcus neoformans além da cápsula de polissacarídeo apresenta
mais dois fatores de virulência importantes, o que inclui a habilidade de produzir
pigmento de melanina, que desempenha papel fundamental na proteção contra o
estresse oxidativo, também a capacidade de crescer em temperatura em torno de 37
ºC (NOCERA et al., 2010).
LAZERA et. al., 2004, afirma que as estruturas capsulares estão diretamente
ligadas à diminuição da migração leucocitária aos locais da lesão, facilitando assim a
difusão hematogênica, além de limitarem a produção de óxido nítrico, pois este é
altamente reativo, com capacidade de eliminação de intermediários reativos,
finalizando reações propagadas em cadeia, o que interfere diretamente nos
processos de apresentação de antígeno, sendo benéfico ao microrganismo pois,
assim obtém-se uma propriedade antifagocítica.
Este microrganismo apresenta-se como um patógeno intracelular facultativo,
interage com macrófagos do hospedeiro durante o processo de infecção. O C.
neoformans possui a capacidade de replicação no interior de células fagocíticas, que
envolve uma forma de permeabilização do fagolisossoma e então, a produção de
polissacarídeos (GOULART, 2009).
As
espécies
patogênicas
do
gênero
Cryptococcus
atualmente
são
classificadas em duas: C. neoformans e C. gatti, observa-se que tanto C. neoformans
quanto C. gattii, podem reproduzir-se assexuadamente. Ambas as espécies foram
classificadas em cinco sorotipos, mediantes sorotipagem baseada do polissacarídeo
que compõe a cápsula dessa levedura: Cryptococcus neoformans (sorotipos A, D e o
híbrido AD) de distribuição cosmopolita e encontrada com facilidade em hábitat de
pombos (Columba spp.), e Cryptococcus gattii (sorotipos B e C) (OHKUSU et al.,
13
2002).
Por meio de análises fenotípicas, ecológicas, fisiológicas, epidemiológicas e
genéticas dividiram a espécie em três variedades: C. neoformans variedade grubii
(sorotipo A), C. neoformans variedade neoformans (sorotipo D) e C. neoformans
variedade gatti (sorotipos B e C). Porém, com base em dados de fenotipagem,
filogenia e tipagem genética, a variedade gatti passou a ser classificada no plano da
espécie (KWON-CHUNG et al., 2002).
O sorotipo A, denominado variedade grubii é o sorotipo que prevalece em
amostras ambientais, tais como em excrementos de pombos, restos de vegetais em
decomposição e também no ar atmosférico (CICHON, 2011).
O mesmo autor afirma que o Cryptococcus neoformans sempre foi tido como
um antígeno consideravelmente pobre, sendo difícil sua pesquisa em soro humano,
observando que esta deficiência antigênica foi ligada à sua espessa cápsula que
afasta o tecido do hospedeiro do corpo do parasito. Essa mesma cápsula é rica em
polissacarídeo, o que aumenta a dificuldade de metabolização pelo hospedeiro,
mantendo-se nos tecidos e nas células por longos períodos, fazendo com que esse
antígeno criptocócico em abundância neutralize o anticorpo durante a atividade da
doença, estabelecendo a dificuldade de demonstração por métodos comuns de
pesquisa.
O C. neoformans é um patógeno comumente isolado de excrementos de
pombos e psitacídeos, enfatizando assim suas inúmeras fontes ambientais e a
infecção ocorre por inalação de esporos fúngicos que estão presentes em poeiras e
pequenos fragmentos contaminadas, o que leva a uma infecção primária do sistema
respiratório, porém, é mais frequente afetar a cavidade nasal do que os pulmões
(Figura 1). Observa-se que a criptococcose é uma doença de transmissão inalatória,
ou seja, ocorre a inalação dos esporos fúngicos e após a inalação ocorre a
disseminação da infecção. Enfatiza-se então, que a criptococcose tem como principal
forma de instalação a via respiratória (REOLON et al., 2004).
14
Figura 1. Ciclo do C. neoformans. Fonte dos esporos fúngicos, penetração no organismo e
disseminação.
FONTE: MOURÃO, 2012.
É bom observar que dentre as aves que vivem próximas ás habitações
humanas, de interesse em saúde pública encontra-se o pombo comum (Columba livia
domestica) que apresenta-se como uma ave de origem européia, introduzida no Brasil
em meados do século XVI. É possível encontrar grandes quantidades dessas aves
nos centros urbanos, pois há uma facilidade na obtenção de alimentos, o que facilita a
disseminação da criptococose. Essa ave tem preferência por grãos e sementes,
porém, alimentam-se de restos de alimentos e também de lixo, o que é facilmente
encontrado pelas cidades. Nos centros urbanos, a expectativa de vida dessas aves é
de 3 a 5 anos. Colocam em torno de 2 ovos por ninhada e podem ter até 6 ninhadas
ao ano. A incubação dos ovos demora de 17 a 19 dias e o principal problema é que o
C. neoformans permanece viável nas fezes secas dessa ave durante anos, tornandose um potencial reservatório de partículas infectantes, aumentando a propabilidade de
possíveis inalações (BARONI, et al., 2010). Segundo LAZERA, (2004) já foi possível
isolar o C. neoformans também em frutas e em alguns vegetais em decomposição e
em fezes de morcegos, tanto em centros urbanos como em zonas rurais no Brasil.
15
Vale ressaltar que a espécie C. neoformans possui distribuição geográfica
mundial, enquanto que C. gattii é encontrado com maior freqüência em regiões
tropicais e subtropicais. Contudo, este cenário foi remodelado em 1998, quando foi
observado um surto de infecção por Cryptococcus gattii, no clima temperado da Ilha
de Vancouver, British Columbia (BC), Canadá. A doença atingiu 38 casos humanos,
entre 1999 e 2001, com letalidade de 10%. A maior parte dos indivíduos era
imunocompetente,
sexo
masculino,
apresentando
predominância
de
lesões
pulmonares, seguida de meningite. (ABEGG et al., 2006).
Esse fungo pode disseminar-se sistemicamente por via
linfática ou
hematógena. Vale ressaltar que em pacientes imunodeprimidos, a infecção pode
disserminar-se
por
órgãos
parenquimatosos,
ossos
e
também
pela
pele,
demonstradas por ulcerações e lesões, com presença de pápulas, abcessos e
pústulas (Figura 2). É importante observar que a apresentação do quadro
clínico/patológico e a disseminação da infecção do paciente estão fortemente ligadas
ao grau de imunidade do hospedeiro, ao tipo de lesão causada e também aos órgãos
acometidos (HONSHO et al., 2003; LARSSON et al., 2003; TABORDA, 2004).
O C. gatti demonstra-se resistente à canavanina e utiliza a glicina como fonte
de Carbono e Nitrogênio, modificando o pH do meio, deixando-o alcalino. O azul de
bromotimol funciona como um indicador da mudança de pH, que modifica a coloração
do meio, de amarelo para azul, caracterizando C. gattii, diferenciando de C.
neoformans (SANTOS L.O. et al., 2000).
16
Figura 2. Fotografia de lesões cutâneas causadas pela criptococose, em portadores de HIV. Figura A,
lesão eritêmato-infiltrada com secreção purulenta e borda definida. Figura B, várias lesões com a
presença de pústulas e pápulas. Figura C, úlceras extensas, com bordas, fundo granuloso com
secreção purulenta.
FONTE: Disponível em: www.biocelfmrp.com.br/sites/default/files/micoses_oportunistas_2011_parte_2.pdf” . Acessado dia 17 de outubro de 2013, às 22:17
É uma doença que apresenta formas variáveis em sua clínica e em sua
patologia em si. Podem acometer pacientes com imunidade normal mas na maioria
dos casos, observa-se o acometimento de paciente imunodeprimidos. A criptococose
em humanos adultos apresenta-se mais frequente, mas apesar de mais raro, pode
acometer crianças também. Ao longo dos anos, observou-se que a criptococose é
comumente diagnosticada em pacientes imunodeprimidos, e observou-se também
que o aumento do número de casos da síndrome da imunodeficiência adquirida
(SIDA) foi diretamente proporcional ao aumento da incidência de casos de
criptococose. Com isso a criptococose apresenta-se como uma doença oportunista
de alta mortalidade e morbidade entre pacientes soropositivos (MOREIRA et al.,
2006).
O mesmo autor afirma que é uma doença que acomete principalmente o
sistema nervoso central. Essa predileção pelo sistema nervoso central foi atribuída
devido a grande quantidade de vitaminas e diversas outras substâncias no encéfalo e
17
também no líquido cefalorraquidiano (LCR). Ocorre o acometimento das meninges,
também dos rins, pele e demais órgãos. O LCR não apresenta poder de inibição e é
tido como um meio extremamente nutritivo para o criptococo
É uma micose que se apresenta de forma sistêmica, crônica e subaguda sem
predileção por sexo ou raça. Não houve a comprovação da transmissão entre
animais e o homem (COSTA, 2009).
O mesmo autor afirma que é importante ressaltar que a resposta inflamatória
em
relação
ao
C.
neoformans
pode
variar,
percebendo
que
pacientes
imunodeprimidos, devido a diversos fatores como por exemplo, pacientes que
realizaram transplantes de órgãos e também portadores da SIDA, podem não
apresentarem uma resposta a este patógeno, o que permite o crescimento do fungo
no tecido, podendo ocorrer à disseminação da infecção por diversos órgãos e tecidos
como pele e ossos.
1. 2 – DIAGNÓSTICO
Analisa-se que um dos maiores problemas relacionados à avaliação da
criptococose é a correta identificação das espécies C. neoformans e o C. gatti
relacionados aos sorotipos e variedades. O diagnóstico é feito a partir de um estudo
no quadro do paciente, onde se realiza uma anamnese, observando a clínica e os
sintomas apresentados. São realizados então exames em amostras de material
suspeito, como em exsudatos de lesões e utilizam-se também demais amostras
como sangue, líquor, aspirado de medula óssea, lavado bronquioalveolar, aspirados
teciduais, humor aquoso, além de fragmentos obtidos através de biópsia (LARSSON
et al., 2003).
O aspecto macroscópico das colônias cultivadas em ágar Sabourad e
incubado em torno de 30ºC apresenta uma coloração de esbranquiçada a creme,
porém, podem atingir uma coloração marrom claro, até mesmo acastanhada (Figura
4), com aspecto aparentemente brilhante. O agente etiológico é o Cryptococcus
neoformans, sendo a forma assexuada do basidiomiceto Filobasidiella neoformans,
apresentando-se como uma levedura encapsulada que cresce em cultura de 25ºC e
37ºC, com textura mucóide após aproximadamente 3 dias de incubação (LAZERA et
al., 2004).
18
O mesmo autor afirma que a habilidade do gênero Cryptococcus de produzir
melanina com base em substâncias fenólicas presentes em meios de cultura,
conferindo às colônias pigmentações escuras, é especialmente útil para isolamentos
do fungo de culturas mistas e/ou ambientais.
Amostras purulentas e de escarro podem ser tratadas com KOH a 10% com a
finalidade de eliminar demais interferentes como células do próprio hospedeiro e
demais artefatos que possam vir a ocasionar um diagnóstico errôneo. É importante
centrifugar amostras como urina e líquor, e o sedimento obtido deve ser corado com
tinta da China e posteriormente analisado (CANDIDO et al., 2006).
Segundo o mesmo autor, os cortes histológicos corados pela hematoxilinaeosina permitem apenas a visualização dos basidiósporos de C. neoformans que se
apresentam de formas esféricas, ovaladas ou elípticas, com uma fina parede rósea
ou azul pálido com 5 a 15 µm de diâmetro. Estudos mostram que há certa dificuldade
em diferenciar algumas células leveduriformes pequenas e não encapsuladas pela
hematoxilina-eosina ou mucicarmim, e dada a essa dificuldade, preconiza-se a
utilização de anticorpos fluorescentes para células de C. neoformans.
Com o uso da tinta de Nanquim para coloração de esfregaços do material
gelatinoso fresco obtém-se a visualização da coloração negativa da cápsula, cujos
polissacarídeos
conferem
um
aspecto
gelatinoso
observado
nas
lesões
macroscópicas, que dão o diagnóstico presuntivo. Histologicamente, nas lesões
causadas pelo C. neoformans, são eventualmente observados brotamentos de base
estreita, observando diversas estruturas leveduriformes contornados por um halo
claro, em resposta ao processo inflamatório. De fato, essa morfologia típica do fungo
permite o diagnóstico definitivo de criptococose através da microscopia (KOMMERS
et al., 2005).
Tanto o método da tinta da China quanto o cultivo em meio Sabouraud
produzem bom resultado para o diagnóstico da criptococose, quando o material
utilizado for o líquido cefalorraquidiano (LCR), pois os mesmos não demonstram tanta
sensibilidade em outros líquidos e até mesmo em outros materiais quando a
criptococose for instalada fora do sistema nervoso central, por isso se torna
necessário um diagnóstico sorológico (GIORGI, et al., 1974).
O mesmo autor ainda afirma que o diagnóstico sorológico é de fundamental
importância, pois permite o diagnóstico precoce da infecção. Técnicas como
hemaglutinação,
partículas
sensibilizadas em
látex,
reação
de fixação
do
19
complemento, aglutinação em lâmina e imunofluorescência (soro, urina ou líquor) são
amplamente utilizadas e quando encontra-se o antígeno criptocócio circulante é
indicativo que a doença encontra-se em atividade, já a diminuição desse antígeno é
indicativo de recuperação do paciente.
O método mais utilizado tanto para a triagem quanto para a titulação do soro é
a aglutinação de látex, onde as partículas de látex recobertas com imunoglobulinas
são misturadas com as diluições da amostra. Se houver aglutinação em uma diluição
de 1:4 é altamente sugestivo de uma infecção criptocócica. Se as titulações forem
maiores que 1:8 é indicativo de infecção ativa. Vale ressaltar que pacientes com a
síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA) apresentam títulos altos do antígeno
(PEDROSO et al., 2006).
Determinados estudos de tipificação molecular aperfeiçoam o diagnóstico
fúngico, esclarecem a diversidade genética e auxiliam com bases científicas para
estudos epidemiológicos mundiais.
Atualmente, estes estudos também possuem
importância na associação de diferentes grupos moleculares, à sensibilidade aos
antifúngicos às características de virulência e também a terapêutica (SOUZA et al.,
2010).
Figura 3. Diversas estruturas encapsuladas (cryptococcus),obtidas através de coloração em
PAS (aumento de 1000x).
FONTE: NOCERA et al., 2010.
20
Figura 4. Culturas positivas para Cryptococcus em meios Sabouraud, Niger e extrato de
ledo, respectivamente.
FONTE: NOCERA et al., 2010.
1. 3 – TRATAMENTO
O tratamento da criptococose baseia-se na administração de anfotericina B, o
fluconazol e também o itraconazol, pois o C. neoformans não apresenta resistência.
A anfotericina B tem a membrana celular dos fungos como alvo, onde os poliênicos
ligam-se ao ergosterol presentes na membrana do fungo, havendo a formação de
poros e/ou canais, o que leva ao aumento da permeabilidade que gera um
desequilíbrio osmótico, levando à morte celular. Já o fluconazol e o itraconazol são
compostos totalmente sintéticos e o mecanismo de ação baseia-se ma inibição do
sistema enzimático microssomal que depende da enzima citocromo p450 codificada
pelo gene ERG 11, que interfere prejudicando a síntese do ergosterol na membrana
citoplasmática, que leva ao acúmulo de 14-metilesteróis, que não possuem as
mesmas propriedades físicas que o ergoesterol, levando a formação da membrana
com propriedades alteradas, alterando assim, o desenvolvimento do fungo (CICHON,
2006).
Para dar início a terapêutica é importante observar a forma clínica da doença e
se,
o
paciente
encontra-se
imunodeprimido
ou
não.
Em
pacientes
21
imunocomprometidos o tratamento demonstra-se em fases. Na fase primária, ocorre
à administração de Fluconazol 200-400 mg, indefinidamente ou até reconstituição
imune e observa-se uma terapêutica alternativa, com o Itraconazol 200 mg,
administrados com alimentos ou até mesmo em jejum, indefinidamente ou até
reconstituição imune. Na fase meníngea, a terapêutica primária baseia-se na
administração de anfotericina B 0.7 mg/Kg/ dia + 5-Flucitosina-25 mg/Kg, 6/6 horas,
por duas semanas. A terapêutica alternativa é a administração da Anfotericina B 0.7
mg/Kg/dia durante 14 dias depois Fluconazol 400 mg/dia durante 8 a 10 semanas
(SILVESTRE et al., 2008).
1. 4 – CRIPTOCOCOSE EM IMUNODEPRIMIDOS
Nas
últimas
décadas,
estudos
demonstram
que
a
ocorrência
de
imunossupressões e suas variações, foi o fator desencadeante na dificuldade de
tratamento de diversas doenças. Pacientes imunodeprimidos apresentam uma maior
probabilidade
de
apresentarem
complicações
acentuadas
e
também
o
desenvolvimento de novas doenças ao longo da terapêutica. Observa-se que vários
fatores contribuem para o aumento da ocorrência de imunossupressões, infecção por
HIV/AIDS, linfomas, transplantes e drogas, e é importante ressaltar fatos pouco
considerados, como envelhecimento natural do corpo, dieta com deficiência em
diversos nutrientes e exercícios físicos fadigosos (Tabela 1). Analisa-se que
pacientes imunodeprimidos são suscetíveis a diversos tipos de infecções,
oportunistas
e
habituais.
Infecções
oportunistas
são
caracterizadas
por
microrganismos de pouca virulência em pacientes com quadro imunológico normal,
porém, só se desenvolvem na presença de imunossupressão (JANSEN et al., 2009).
Segundo o mesmo autor, o pulmão é o órgão de preferência de diversos
microrganismos, sendo o órgão de maior contato com o meio externo, influenciando
diretamente com os mecanismos de defesas imunológicas, sendo alvo para diversos
tipos de infecções respiratórias. Devido às trocas gasosas, o pulmão possui uma
grande rede capilar, que filtra o fluxo sanguíneo corpóreo, o que aumenta a
disseminação de diversos outros microrganismos, presentes em outros órgãos.
O estabelecimento de um quadro clínico e disseminação da infecção têm uma
estreita relação com a imunidade do hospedeiro. Onde na maioria das infecções
22
fúngicas a imunidade celular é prepoderante (LARSSON et al., 2003).
Pacientes
imunodeprimidos
são
caracterizados
como
indivíduos
que
apresentam diversos tipos de alterações em seus mecanismos de defesas naturais e,
para a grande maioria desses indivíduos, infecções oportunistas tornam-se altamente
fatais. Observa-se que as infecções de pacientes imunodeprimidos estão
relacionadas com a interação de dois fatores do hospedeiro: a característica da
alteração imunológica, juntamente com a intensidade da imunossupressão do
indivíduo, sendo importante analisar as características do agente causador da
infecção, a intensidade da exposição em associação com a virulência relativa. Além
desses dois fatores vale observar as características do causador da infecção.
Diferenciar o tipo de imunodeficiência que predomina em cada paciente é de
fundamental importância, pois o tipo de infecção está relacionado com o tipo de
defesa comprometido (SEVERO et al., 1998).
O mesmo autor afirma que existem diversos casos de criptococose descritos
associados a diversas doenças como leucemia, linfoma, transplante de órgãos
sólidos, LES, diabetes, síndrome de Cushing, sarcoidose e ao uso de corticoides e
drogas imunosupressoras. Analisa-se que 6 a 10% dos pacientes com alterações dos
linfócitos T desenvolvem criptococose, sendo altamente nítido o acometimento por
essa doença fúngica em pacientes que apresentam valores baixos de CD4 (<50
céls/µL).
Mecanismos de defesa do organismo, através da ativação de macrófagos,
normalmente são suficientes para uma satisfatória e protetora resposta do hospedeiro.
Contudo, os fatores de virulência podem tornar a resposta imunológicaineficaz,
permitindo a infecção pulmonar, bem como a subseqüente disseminação do fungo para
outros órgãos e sistemas, em especial ao SNC (SANTOS et al., 2010).
Em indivíduos considerados hígidos, tanto a resposta humoral quanto celular
delimitam a contaminação pela espécie C. neoformans, caracterizando um quadro
assintomático da doença. A resistência da infecção depende da sensibilização
prévia de linfócitos e posterior ativação de macrófagos e neutrófilos, além de uma
resposta humoral mediada por anticorpos opsonizantes (SOUZA et al., 2010).
23
Tabela 1. Demonstração dos 10 principais fatores de imunossupressão e exemplos das principais
doenças relacionadas a esses fatores .
Principais Fatores de Imunossupressão
1. HIV/AIDS
----------
2. Doenças que
Doenças congênitas;
alteram a
imunidade
Neoplasias atingindo células de imunidade (linfomas,
leucemias, mieloma múltiplo)
diretamente
Linfopenia e neutropenia, em geral.
3. Doenças com
Doenças auto-imunes;
defeito imune
Desnutrição;
subjacente
Doenças de metabolismo (diabetes mellitus, uremia,
alcoolismo);
Neoplasias, em geral.
4. Terapêuticas
imunodepressiva
5. Infecções virais
além de HIV
Corticosteriódes;
Drogas anti-neoplásicas (quimioterapia).
Citomegalovírus;
Vírus Epstein-Bar;
Hepatites B e C..
6. Transplantes
De medula óssea e de órgãos sólidos, em geral
7. Grandes injúrias
Traumatismos;
Cirurgias de grande porte;
Queimaduras;
Acidente vascular cerebral.
8. Quebra da
Mucosites;
integridade de
Queimaduras;
barreiras
Lesões cutâneas;
anatômicas
Desidratação;
Grandes edemas;
Cateteres;
Incisões cirúrgicas.
9. Envelhecimento
----------
10. Esforços físicos
----------
intensos
Fonte: Adaptado, JANSEN, et al., 2009.
Ao longo dos anos, diversos estudos demonstraram o crescente aumento do
número de casos da SIDA e com esse aumento foi possível observar um significativo
24
aumento da incidência de criptococose (PAPPALARDO, M.C.S.M; MELHEM, M.S.C.,
2003). Graças a esses dados, observa-se que a criptococose hoje em dia é
considerada uma doença oportunista com elevado índice de morbidade e também de
mortalidade, principalmente entre os pacientes soropositivos (MOREIRA, et al.,
2006).
Há estudos que relatam que no Brasil, a criptococose ocorre como a primeira
infecção oportunista dos pacientes diagnosticados com SIDA e praticamente todos os
casos de criptococose nestes pacientes são devido a C. neoformans var. neoformas,
sorotipo A, tornando-se responsável pelo maior percentual de mortes devido a
micoses sistêmicas, principalmente dentro desse grupo de indivíduos (GOULART,
2009).
Vale ressaltar que com a utilização de técnicas imunossupressoras como
quimioterapia antineoplásica, corticoterapia e o desenvolvimento da síndrome da
SIDA, houve um crescente número de casos descritos de criptococose na literatura, e
observa-se que esta é uma das doenças com maior causa de óbitos entre pacientes
imunodeprimidos (CICHON, 2006).
Para que ocorra uma boa interpretação das infecções em pacientes
imunodeprimidos, torna-se útil identificar os defeitos nos sistemas naturais de defesa
que tornam os pacientes imunodeprimidos. A pele e membranas mucosas, a
imunidade celular específica (linfócitos B e T) e inespecífica (fagócitos) e os
componentes da imunidade humoral demonstram-se como os componentes básicos
da defesa do organismo e condições de imunodeficiência podem estar diretamente
ligados com o comprometimento desses componentes básicos. Vale ressaltar que a
pele e as mucosas demonstram-se como a primeira linha de defesa do corpo contra o
meio externo e esta barreira torna-se ainda mais importante quando as defesas
secundárias encontram-se alteradas, o comprometimento de cada sistema de defesa
pode causar infecções por diferentes tipos de patógenos e ter conhecimento do tipo
de imunodeficiência que predomina em um determinado paciente pode auxiliar no
diagnóstico e na escolha do tratamento (HUFFNAGLE; DEEPE, 2003).
Os linfócitos B produzem as imunoglobulinas que são responsáveis pela
resposta humoral específica contra infecções. Observa-se que a deficiência dessas
imunoglobulinas está fortemente ligada com o aumento da suscetibilidade a infecções
respiratórias. Já a imunidade específica do sistema celular de defesa é atribuída pela
interação das células acessórias (apresentadoras de antígeno) com os linfócitos T
25
que induz a ação dos macrófagos e também a destruição de determinadas células
hospedeiras de germes agressores e essa imunidade celular T tem como função
proteger o organismo contra uma diversidade de infecções fúngicas, virais,
parasitárias e bacterianas, sendo uma imunodeficiência relacionada a germes
intracelulares (SEVERO, et al., 1998).
Apesar da primeira linha de defesa da resposta imune contra células de
Cryptococcus ser realizada pelos macrófagos alveolares, a utilização de modelos
animais naturalmente mutantes ou geneticamente modificados demonstra que a
resposta imune requer ainda células do tipo T helper 1 (Th1), mediadas pela ativação
de T-CD4+ e T-CD8+, além de haver secreção de algumas citocinas (IFN-γ, IL-12, IL18 e TNF-α). Uma variedade de outras células, incluindo células dendríticas e células
exterminadoras naturais (NK) também são implicadas na resposta imune contra
Cryptococcus (HUFFNAGLE; DEEPE, 2003).
Observa-se que em indivíduos considerados hígidos, as respostas imunológicas
humoral e celular delimitam a contaminação pela espécie C. neoformans,
caracterizando um quadro assintomático da doença. A resistência da infecção depende
da sensibilização
prévia de linfócitos e posterior ativação de macrófagos e neutrófilos, além de uma
resposta humoral mediada por anticorpos opsonizantes (SOUZA et al., 2010).
Vale ressaltar que os fungos são classificados como endêmicos ou
oportunistas e tanto um quanto o outro podem ser patógenos em hospedeiros
imunodeprimidos, porém, os fungos oportunistas causam quase que exclusivamente
doenças em pacientes que são imunodeficientes, muitas vezes relacionados à
neutropenia. Em um mesmo paciente é possível se identificar diversas razões de
imunossupressão e na prática é muito comum à identificação do tipo de
imunossupressão predominante nesses tipos de pacientes, levando em conta a
importância de se identificar a causa base de baixa das defesas imunológicas
(JANSEN et al., 2009).
2. – EPIDEMIOLOGIA
Observa-se que na natureza, o C. neoformans possui distribuição mundial e o
26
sorotipo A apresenta-se com uma distribuição mais ampla no mundo. Já o sorotipo D
encontra-se presente principalmente em zonas temperadas e os sorotipos B e C
apresentam-se limitados a países de clima subtropical e tropical. Essa distribuição foi
associada à diferença na tolerância térmica das variedades e vale ressaltar que a
variedade neoformans mostra-se mais viável em altas temperaturas (MARTINEZ et
al., 2001).
Segundo o mesmo autor, a criptococose cutânea demonstra-se de maneira
menos comum e esse tipo de infecção prevalece no norte da Europa e está
diretamente ligada ao sorotipo D.
Os primeiros relatos da doença no Brasil ocorreram entre os anos 1941 e 1944
sendo descritos por Floriano de Almeida e também por Carlos da Silva, A partir de
então, diversos estudos epidemiológicos são realizados no País (PAPPALARDO;
MELHEM, 2003).
Dados do Ministério da Saúde (2000), demonstram que 4,5 % dos casos de
infecções oportunistas em pacientes com a SIDA no Brasil, estão diretamente
relacionado com o C. neoformans e também com C. gatti. Vale ressaltar que essa
micose sistêmica ligada a SIDA predomina nas regiões sul, sudeste e centro-oeste.
Há dados que informam que no Rio Grande do Sul, no período entre 1999 e 2004
foram notificados em torno de 430 casos de criptococose e é importante citar que por
não se tratar de uma doença de notificação compulsória estima-se que muitos casos
foram negligenciados.
Em pacientes imunocomprometidos, grande parte das infecções no mundo é
causada pelo C. neoformans variação grubii (sorotipo A). Baseado em técnicas de
tipificação molecular, foi realizado um estudo em diversas partes do mundo que
possibilitou que esses sorotipos fossem agrupados. Coneguiram distinguir oito
genótipos, sendo 4 de C. neoformans (VNI e VNII, VNIII e VNIV) e 4 de C. gatti (VGII
e VGII, VGIII e VGIV). Após mais alguns estudos e análises que reproduziram a
metodologia de MEYER et al., (1999), constatou-se que VGII era o grupo molecular
causador do surto na Ilha de Vancouver (MEYER et al., 1999).
Na Índia, o genótipo VNI mostrou-se predominante ocorrendo em 89% dos 57
isolados clínicos, os genótipos VNIV e VGII também foram encontrados, com
porcentagens de 2% e 9%, respectivamente (CASADEVALL et al., 2005).
Um determinado estudo realizado na Austrália, com 61 isolados clínicos e 49
ambientais (isolados de eucaliptos e outras árvores) de C. gattii revelou que 92% dos
27
clínicos pertenciam ao genótipo VGI e 100% dos ambientais isolados de eucaliptos,
eram VGI, além disso, três isolados clínicos e um ambiental de outra árvore, que não o
eucalipto, foi VGII e apenas um isolado clínico foi VGIII (SORREL et al., 1996).
Foi realizado um estudo, que possibilitou uma boa caracterização do quadro
epidemiológico de C. neoformans no Brasil. Nesse estudo foram analisados 467
isolados ambientais e clínicos deste agente e observou-se que os sorotipos
obtiveram as seguintes prevalências: 77,95% (sorotipo A), 18,2% (sorotipo B), 1,3%
(sorotipo AD), 0,4% (sorotipo D), 0,2% (sorotipo C) e 1,93% (não tipificáveis). Diante
desses dados foi possível observar que o sorotipo A predomina nas regiões sul,
sudeste e centro-oeste, já o sorotipo B tem predominância nas regiões norte e
nordeste (NISHIKAWA et al., 2003).
Um estudo clínico-epidemiológico realizado pelo Instituto de Ciências
Biomédicas da Universidade Federal de Uberlândia, analisou a frequência percentual
da criptococose por faixa etária e sexo. Foram analisados 96 pacientes com
diagnóstico prévio clínico e laboratorial de criptococose e com os resultados obtidos
através desse estudo foi possível concluir que dentre os 96 casos, 89 foram
classificados como C. neoformans totalizando 92,7% e apenas 7 casos, com a
porcentagem de 7,3%, foram classificados como C. gatti. É importante ressaltar que
a variedade neoformans teve maior frequência na faixa etária de 21 a 40 anos, já a
variedade gatti teve maior frequência em pacientes com idade superior a 51 anos.
Em todas as faixas houve a prevalência da micose no sexo masculino, porém, no
grupo abaixo dos 20 anos de idade, o sexo feminino prevaleceu, totalizando 10,5%
como pode ser observado na tabela 2 (MOREIRA et al., 2006).
28
Tabela 2. Demonstração da porcentagem da criptococose por sexo e faixa etária, a partir da variedade
neoformans e variedade gatti no Hospital de Clínicas da Universidade Federal de Uberlândia.
Faixa
etária
Variedade neoformans
Variedade gatti
Total
(anos)
Masculino
N°
%
Feminino
N°
%
Masculino
N°
%
Feminino
N°
%
Masculino
N°
%
Feminino
N°
%
≤ 20
0
0,0
2
10,5
0
0,0
0
0,0
0
0,0
2
10,5
21-30
26
37,1
5
26,3
0
0,0
0
0,0
26
33,8
5
26,3
31-40
25
35,7
8
42,1
1
14,3
0
0,0
26
33,8
8
42,1
41-50
9
12,9
2
10,5
0
0,0
0
0,0
9
11,6
2
10,5
51-60
8
11,4
0
0,0
3
42,8
0
0,0
11
14,3
0
0,0
61-70
2
2,9
1
5,3
1
14,3
0
3
3,9
1
5,3
71-80
0
0,0
1
5,3
1
14,3
0
0,0
1
1,3
1
5,3
< 80
0
0,0
0
0,0
1
14,3
0
0,0
1
1,3
0
0,0
Total
70
100,0
19
100,0
7
100,0
0,0
0
0,0
77
100,0
19 100,0
Fonte: Adaptado , MOREIRA et al., 2006.
Vale ressaltar que nas regiões Norte e Nordeste do Brasil ocorre a
predominância dos casos de criptococose em pacientes que não apresentam que não
apresentam nenhuma evidência de imunossupressão, tanto no sexo feminino quanto
no sexo masculino. Observa-se também que em nativos dessas regiões, incluindo em
jovens e crianças, a meningoencefalite criptocócica, com elevada morbidade e
letalidade, em torno de 37 a 49% dos casos e observações recentes demonstraram
que a criptococose gatti pode ocorrer em áreas de clima temperado de uma forma
epidêmica (BRASIL, 2012).
Segundo o mesmo autor, dados do Sistema de Internação Hospitalar do
Sistema único de Saúde-SIH-SUS demonstram que em termos de internação, a
29
criptococose demonstrou-se como a micose sistêmica com maior número de
internações até o ano de 2007, como pode ser observado no gráfico a seguir.
Gráfico 1. Demonstração do número de internações por micoses sistêmicas ao longo dos anos, entre
2000 e 2007 observando que a criptococose encontra-se como a micose sistêmica predominante sobre
a paracoccidioidomicose (PCM), coccidioidomicose (Cocci) e Histoplasmose (Histo).
N° de internações
Internações por micoses sistêmicas. Brasil, 2000-2007
800
700
600
500
400
300
200
100
0
702
699
596
477
467
325
365
305
272
471
399
587
631
627
500
427
326
383
322
431
303
310
189
84
37
30
41
32
27
34
49
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
Cripto
PCM
Cocci
92
2007
Histo
Fonte:Adaptado, BRASIL, 2012.
O Ministério da Saúde também afirma que a criptococose relacionada à
SIDA é predominante nas regiões Sul e Sudeste do Brasil, causada pela variedade
neoformans e a letalidade possui uma porcentagem entre 35 a 45% e essa
prevalência associada à SIDA nos grandes centros de referência da região Sudeste
encontra-se em torno de 8 a 12%.
3. – DESENVOLVIMENTO
O C. neoformans demonstra-se como um patógeno comumente isolado de
excrementos de pombos e psitacídeos, que se estabelece como um ambiente rico em
creatinina, nitrogênio e ureia que favorecem o crescimento dessa levedura
encapsulada. Essas excretas permanecem viáveis ao longo de vários anos e podem
ser encontradas em diversos locais, enfatizando assim suas inúmeras fontes
ambientais e a infecção ocorre por inalação de esporos fúngicos que estão presentes
30
em poeiras e pequenos fragmentos contaminados, o que leva a uma infecção
primária do sistema respiratório, porém, é mais frequente afetar a cavidade nasal do
que os pulmões. Observa-se que a criptococcose é uma doença de transmissão
inalatória, ou seja, ocorre a inalação dos esporos fúngicos e após a inalação ocorre a
disseminação da infecção. Enfatiza-se então, que a criptococcose tem como principal
forma de instalação a via respiratória (REOLON et al., 2004).
O C. neoformans apresenta-se na forma de três variantes, e essas variantes
possuem diferenças baseadas nas características genéticas, tais diferenças estão
diretamente relacionadas com a cápsula polissacarídica que essa levedura possui.
As três variantes podem ser potencialmente patogênicas ao ser humano, mas tornase importante notificar que cada variante apresenta características epidemiológicas
distintas. Então, observa-se que a causa de 95% das infecções criptocócicas estão
relacionadas ao C. neoformans variedade grubii (sorotipo A) e esse sorotipo também
é responsável por 99% das infecções em pacientes com SIDA nos Estados Unidos
da América (EUA). Já o C. neoformans variedade neoformans (sorotipo D)
corresponde a 20% das infecções criptocócicas e encontra-se maior prevalência
dessa variedade em regiões da Europa, como Dinamarca, Itália, Suíça, Alemanha e
França. Vale ressaltar que a variedade grubii e a variedade neoformans apresentam
predileção por indivíduos imunodeprimidos (PINTO, 2010).
Uma pesquisa realizada na Colômbia demonstrou que em estudos em
amostras de excretas de pombos, 31% desses excrementos pertenciam ao sorotipo
A. Já na Espanha, grande parte dos isolados ambientais enquadravam-se nos
sorotipos D e no AD, porém, em isolados clínicos, ou seja, em isolados de pacientes
o sorotipo A foi prevalente nesse país. Tais diferenças podem ser justificadas devido
às diferenças ambientais que estão diretamente ligadas ao clima e a temperatura de
cada região (QUINTERO et al., 2005).
Para enfatizar que diferentes localidades com diferentes fontes ambientais
podem diferenciar o tipo de sorotipo prevalente em um determinado lugar, observa-se
uma pesquisa realizada com 40 pacientes de diferentes localidades da cidade de
Nova Iorque. Essa pesquisa demonstrou que 85% dos isolados obtidos pertenciam
ao sorotipo D e tal resultado apresentou elevada discrepância quando comparados
com estudos anteriores realizados em outras cidades norte-americanas que
apresentavam prevalência do sorotipo A (STEENBERGEN et al., 2003).
As
diferentes
variedades
de
C.
neoformans
provocam
diferentes
31
manifestações de criptococose e observa-se que a variedade neoformans demonstra
um dermatropismo mais elevado que o da variedade grubii, tendo como possível
explicação para esse fato à elevada sensibilidade ao calor apresentada pela
variedade neoformans. Analisa-se que o sorotipo A é o mais frequente no Brasil e
quando ocorre a criptococose sistêmica, as lesões de pele são observadas em torno
de 10 a 15% dos casos. Observa-se que a criptococose cutânea primária é
caracterizada como mais rara, porém, pode ocorrer em casos onde haja inoculação
direta do fungo pela pele (MOREIRA et al., 2006).
Tanto o desenvolvimento do quadro clínico quanto a disseminação da
criptococose está diretamente ligado com a imunidade do hospedeiro, e observa-se
que na maioria das infecções fúngicas a imunidade celular é predominante e a
infecção pelo C. neoformans decorre de uma infecção oportunista, sendo prevalente
em pacientes imunodeprimidos, que na maioria das vezes possui uma doença de
base, sendo a SIDA a patologia associada mais comum. Contudo a infecção aguda
também pode ocorrer indivíduos imunodeprimidos que por consequência de um
determinado fator foram expostos a grandes quantidades de esporos de C.
neoformans (LARSSON et al., 2003).
Em relação à espécie gatti, análises recentes demonstraram sua ocorrência
em climas temperados e sua apresentação é na forma epidêmica, havendo
manifestações no sistema nervoso central e também manifestações pulmonares,
sendo descritas na cidade de Vancouver, no Canadá (HANG et al., 2004).
A criptococose, em seres humanos, apresenta-se mais frequente em adultos,
porém, apesar de raro pode acometer crianças e o contagio dessa infecção não ocorre
de pessoa pra pessoa (MOREIRA et al., 2006).
À medida que a epidemia do vírus do HIV espalhou-se em meados da década
de 80, o C. neoformans surgiu como uma das principais infecções oportunistas na
Austrália, Europa e também nos EUA e houve um declínio das taxas de infecção por
volta dos anos 90, quando surgiu o tratamento para pacientes com SIDA e observa-se
que mesmo com a administração de anti-fúngicos, a mortalidade em pacientes com
criptococose, principalmente no sistema nervoso central, ainda é bastante evidente,
mesmo em países considerados desenvolvidos (PINTO, 2010).
No Brasil, a região Sudeste apresenta o maior número de casos de internações
de criptococose (Gráfico 2) associada à SIDA, principalmente em homens e pela
variedade neoformans e a letalidade atinge em torno de 35 a 40 %. Observa-se
32
também que nessa região ocorre o maior número de notificações de casos
relacionados à SIDA e a criptococose apresenta-se como uma das principais causas
de doenças oportunísticas. Vale ressaltar que nas regiões Norte e Nordeste, a
criptococose demonstra-se de forma predominante em pacientes que não apresentam
nenhum tipo de imunossupressão em ambos os sexos (BRASIL, 2012).
Gráfico 2. Número de internações por Criptococose, segundo regiões no Brasil
Internações por Criptococose, segundo regiões.
Brasil, 2000-2007
350
N° de internações
300
250
200
150
100
50
0
2000
Norte
2001
2002
Nordeste
2003
2004
Centro-oeste
2005
Sudeste
2006
2007
Sul
Fonte: Adaptado, BRASIL, 2012.
Um estudo realizado no Hospital de Doenças Tropicais de Goiânia (HDT)
analisou amostras de líquido cefalorraquidiano (LCR) de 50 pacientes com SIDA que
apresentavam dor de cabeça, febre ocasional e vômito sendo importante ressaltar que
esas manisfestações clínicas são comumente observadas em pacientes com SIDA
que possuem meningite criptocócica. Nas amostras de LCR foi realizado o exame
direto com a tinta nanquim e foram cultivados em Agar Sabouraud dextrose com
clorafenicol a uma temperatura ambiente de 37 ºC que permite a pesquisa e
isolamento dos fungos. Os pacientes analisados foram procedentes de diferentes
estados do Brasil, onde 23 isolados foram provenientes de indivíduos de Goiânia e os
demais indivíduos eram precedentes de Tocantins (1), Minas Gerais (2) , Pará (3) e
São Paulo (1). Com esse estudo, pode-se observar que a maioria dos isolados
encontrados foi identificado como C. neoformans variedade neoformans, em 47
amostras, totalizando 94% dos casos e o C. neoformans variedade gatti foi identificado
33
em 3 amostras, em pacientes provenientes do interior do estado do Goiás, totalizando
6% dos casos analisados como pode ser analisado no gráfico 3 (FERNANDES et al.,
2004).
Gráfico 3. Incidência regional dos casos de criptococose com seus respectivos agentes etiológicos. C.
neoformans variedade neoformans representado pela cor azul e C. neoformans variedade gatti
representado pela cor vermelha.
100
90
C. neoformans var. neoformans
C. neoformans var. gattii
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Goiânia
M. Gerais
Pará
S.Paulo
Tocantins
Interior de
Goiás
Total
Fonte: Adaptado, FERNANDES, et. al., 2004.
No mesmo estudo foi analisada a faixa etária dos pacientes observados, e os
indivíduos apresentavam idade entre 20 e 60 anos, sendo que a grande maioria
apresentou idade entre 20 e 30 anos, totalizando 56% dos casos. Foi possível
observar também que o sexo masculino teve maior prevalência, com 39 indivíduos
deste sexo, totalizando 78% dos casos. Como pode ser observado na tabela 3.
34
Tabela 3. Demonstração de casos de criptococose em pacientes com SIDA relacionando sexo e idade.
Sexo
Idade
(anos)
20-30
N°
23
%
46
31-41
9
42-50
Total
M
F
N°
%
N°
5
%
10
28
56
18
4
8
12
24
6
12
1
2
7
14
>50
1
2
1
2
2
4
Total
39
78
11
22
50
100
Fonte: Adaptado, FERNANDES et. al., 2004
Um determinado estudo realizado no período de janeiro de 2008 à maio de
2010 no serviço de Micologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, RS analisou 58
resultados de amostras clínicas de pacientes que possuíam espécime clínico
confirmado com isolamento de Cryptococcus spp. Nesse determinado estudo, também
foram analisados dados como sexo, idade e sorologia para HIV. Foram observadas 42
amostras
(40%)
positivas
para
Cryptococcus
spp.
Todas
essas
amostras
apresentaram crescimento à temperatura entre 37 a 40 ºC e urease positiva o que
caracteriza o elevado potencial patogênico dos isolados. Das 58 amostras positivas
dos isolados no serviço de Micologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, 56
amostras (96%) foram de C. neoformans e 2 amostras (3,4%) de C. gatti. Com os
resultados obtidos, foi possível observar que o C. neoformans obteve maior
prevalência na faixa etária de 21 a 40 anos, e a variedade C. gattii ocorreu em
pacientes com idade acima de 40 anos, como pode ser observado na tabela 4. O fator
de risco associado a criptococose foi o HIV (MEZZARI et al., 2013).
35
Tabela 4. Demonstração de amostras C. neoformans e C. gatti no serviço de Micologia do Hospital de
Clínicas de Porto Alegre mostrando a prevalência de acordo com o sexo e a idade.
Cryptococcus neoformans
Amostras
%
37
19
56
66,1
33,9
100
Cryptococcus gatti
Amostras
%
Sexo
Homens
Mulheres
Total
Idade Anos
0 a 10
11 a 20
21 a 30
31 a 40
41 a 50
Acima de 50
Total
0
4
13
19
9
11
56
0,0
7,2
23,2
33,9
16,1
19,6
100
2
0
2
100
0,0
100
0
0
0
0
1
1
2
0,0
0,0
0,0
0,0
50
50
100
Fonte: Adaptado, MEZZARI et al., 2013.
O mesmo autor afirma que os pacientes com C. gatti eram imunocompetentes,
o que comprova que o C. neoformans acomete principalmente indivíduos
imunodeprimidos e enfatiza-se que o C. gatti acomete principalmente indivíduos
imunocompetentes.
O gráfico 3 demonstra que a maioria do pacientes com criptococose são
provenientes da região centro-oeste do Brasil, porém dados do Ministério da Saúde
afirmam que o maior número de internações por criptococose no Brasil são oriundos
da região sudeste do país. Tal discrepância pode ser explicada pela quantidade de
pacientes procedentes da cidade de Goiânia, localizada na região centro-oeste do
país, totalizando a maioria dos indivíduos na pesquisa em questão, sendo esses
pacientes 23 dos 50 pacientes analisados (BRASIL, 2012).
Entre os anos de 1996 a 2006, no Ceará, cinco mortes foram relatadas durante
esse período. Dentre os pacientes portadores da SIDA, cuja causa de óbito foi
associada a micoses sistêmicas, a criptococose foi apontada em 50,9% das
declarações. Evidências clínicas de profissionais do Centro Especializado em
Micologia Médica (CEMM) mostra que, nos últimos dez anos, houve a média de sete
novos casos por ano de criptococose em pacientes HIV positivos, situando-se entre as
principais micoses associadas a esses doentes (PRADO et al., 2009).
36
As espécies de C. neoformans são isoladas com grande freqüência na Europa
e também na América do Sul. Contudo, no Brasil, por ser área endêmica desta
espécie, há um grande interesse em se determinar os genótipos dos isolados deste
fungo (LAZÉRA et al., 1998; AOKI et al., 1994).
Em um determinado estudo realizado na França, observou-se que a
criptococose foi a doença inicial definidora de SIDA em aproximadamente 63 % de
doentes, já em outro estudo realizado no Zimbabué, essa porcentagem elevou-se para
88% e em outro, num hospital da Zâmbia observou-se 91 % (CHEVRET et al., 1996).
Um estudo, baseado na análise de MEYER et al., (1999), verificando a
distribuição dos tipos moleculares de C. neoformans e C. gattii em todo o Brasil em
2008, a fim de correlacionar os genótipos com as regiões geográficas e condições dos
hospedeiros. Foram analisados 443 isolados, sendo 320 de C. neoformans e 123 de C.
gattii, de todas as regiões do país. Os tipos moleculares mais comuns foram VNI (64%)
e VGII (21%), seguido por VNII (5%), VGIII (4%), VGI e VNIV (3% cada), e VNIII (<
1%). O tipo molecular VGIV não foi identificado dentre os isolados estudados no Brasil.
O estudo revelou ainda que o genótipo VGII ocorreu predominantemente na região
nordeste, e o VNI na macrorregião sudeste. Do Estado do Amazonas foram obtidos 12
isolados e os tipos moleculares identificados foram VNI e VGII (LAZÉRA et al., 2008).
O mesmo autor demonstra que na Fundação de Medicina Tropical do
Amazonas, um recente estudo realizado por Silva (2009), foi realizada tanto a feno
quanto a genotipagem de 40 isolados clínicos, sendo que usando o meio CGB
(Canavanina-Glicina-Azul de Bromotimol), foi observado que 75,5% (n=31) e 22,5%
(n=9)
dos
isolados
eram
Cryptococcus
neoformans
e
Cryptococcus
gattii,
respectivamente.
Uma determinada pesquisa realizada no Royal Darwin Hospital, na Austrália
encontrou uma prevalência elevada de criptococose causada por C. gatti, em torno de
66,7 % do que pelo C. neoformans, havendo a conclusão de que esse achado foi
devido ao grande números de pacientes oriundos da zona rural, este caracteriza-se
por ser o nicho predominante do C. gatti. Observa-se que esse eucalipto é proveiente
da Austrália e foi exportado para o Havaí, Califórnia, México, Brasil, África e Ásia
(JENNEY et al., 2004).
Estudos propuseram que a formação e dispersão de basidiósporos de C. gatti
ocorrem intensificadamente durante a estação de florescimento do eucalipto. Tal
característica, entretanto, não está bem estabelecida, pois estudos posteriores não
37
conseguiram verificar esse tipo de associação (LAZÉRA et al. 1998; LAZÉRA et al.
2008). Vale ressaltar que os fatores climáticos de cada região, tais como temperatura,
umidade e exposição à luz, podem influenciar na recuperação de cepas de C.
neoformans e C. gattii oriundas do ambiente (QUINTERO et al., 2005).
Apesar de vários estudos demonstrando o contrário, a ocorrência por C. gattii é
bastante observada em países da América do Sul, como Brasil, Colômbia, Venezuela,
Peru e Argentina, sul dos Estados Unidos, África Central, Austrália, Nova Guiné e
Sudeste da Ásia. No Brasil, a prevalência de C. gattii é considerada uma das mais
altas na América do Sul (MONTENEGRO; PAULA, 2000),
A
grande
maioria
das
infecções
criptococócicas
em
hospedeiros
imunocomprometidos é causada por C. neoformans, sendo o sorotipo A observado em
até 90% dos casos, seguido pelos sorotipos B e AD, nesta sequência. Os sorotipos D e
C são menos relatados, exceto em alguns países europeus e algumas áreas dos
Estados Unidos, como Califórnia e Nova Iorque (LITVINTSEVA et al., 2005).
Observados os resultados dos estudos analisados, é possível concretizar que a
criptococose é uma doença predominante em pacientes do sexo masculino, havendo
a predominância do sexo masculino sobre o feminino, com idade entre 21 a 40 anos e
analisa-se que tanto homens quanto as mulheres com criptococose apresentam a
mesma faixa etária. A criptococose atualmente é considerada como uma doença
oportunista com maior mortalidade e morbidade, principalmente em pacientes com
imunossupressão celular. Observa-se que criptococose por C. neoformans variedade
neoformans mantém-se prevalente em casos em humanos que apresentam condições
de risco sendo diretamente associada à pacientes com SIDA, e também a indivíduos
que fazem o uso de medicamentos corticoides ou apresentam imunossupressão
devido a leucemias e linfomas (MOREIRA et. al., 2006).
O C. neoformans manteve-se prevalente em grande parte dos estudos
analisados no presente trabalho. Essa prevalência pode ser justificada devido a
quantidade de eucalipto de um determinado ambiente, conclui-se que ambientes com
pequenas quantidades de eucaliptos ou ambientes tipicamente urbanos tendem a não
demonstrarem isolados de C. gatti, contudo, em grandes centros o C. neoformans
costuma ser prevalente (MEZZARI et al., 2013).
Observa-se que é uma doença descrita em pacientes de todas as idades,
podendo acometer crianças, porém, como demonstrado nas tabelas 4 e 5, ocorre com
mais frequência em adultos jovens e ao longo dos estudos observados, pode-se
38
constatar que pacientes do sexo masculino com SIDA apresentam maior risco à
criptococose do que do sexo feminino (BARONI et al., 2010).
39
4. – CONCLUSÃO
Apesar de se tratar de uma enfermidade relativamente pouco conhecida, a
criptococose encontra-se como uma patologia potencialmente fatal, sendo cada vez
mais evidente principalmente em pacientes imunodeprimidos. A criptococose surge
como uma das micoses sistêmicas com elevado índice de internações em diversas
partes do mundo o que torna necessário uma maior atenção da comunidade médica
em relação a essa infecção fúngica pois sua frequência e gravidade tornam-se cada
vez mais evidentes e uma maior atenção voltada para essa enfermidade pode
possibilitar um diagnóstico precoce com um melhor prognóstico para esses pacientes.
Vale ressaltar que por apresentar distribuição mundial e por possuir diversas fontes
ambientais, essa doença fúngica acomete milhões de pessoas ao redor do mundo,
sendo
a
forma
disseminada
a
com
maior
prevalência
em
pacientes
imunocomprometidos. A criptococose pode apresentar-se de forma assintomática em
pacientes imunocompetentes, sendo a forma pulmonar a situação mais comum,
porém, na doença disseminada as manifestações clínicas podem variar, e essas
variações estão relacionadas com os sistemas acometidos, sendo bastante comum o
acometimento neurológico. Observa-se que a alta taxa de mortalidade em pacientes
imunodeprimidos aumenta a necessidade de diagnóstico e também de tratamento
precoce.
A incidência da infecção por Cryptococcos neoformans tem aumentado
significamente desde a década de 70 e observou-se um agravamento na década de
90 devido à epidemia da SIDA e desde então é fácil perceber um aumento significativo
nos casos de criptococose.
Os dados obtidos nesse trabalho possibilitaram uma análise sobre a ecologia
do Cryptococcus neoformans juntamente com a obtenção de dados sobre a
epidemiologia da criptococose com relevantes observações em quadros com
pacientes que apresentam quadros imunológicos debilitados associados à SIDA.
Observa-se que os pombos são os principais reservatórios deste fungo e vale
ressaltar a necessidade de medidas afetivas de proteção de áreas públicas visando à
redução da população dessa ave para que possa haver a redução da contaminação
do ambiente.
40
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