8 SNA-ACh

NEUROTRANSMISSÃO
Enzima
5a
1
2
Ca++
10
3
4
6
enzima 5c
Enzima
5b
9
NT
7
8
Efeito
MODIFICADORES DO SISTEMA
NERVOSO NEURO-VEGETATIVO
(OU SISTEMA NERVOSO
AUTÓNOMO)
2
SISTEMAS DE CONTROLO DO ORGANISMO
SISTEMA NERVOSO
SISTEMA ENDÓCRINO
•
Ambos influenciam processos em áreas distantes do organismo e
usam mecanismos de retro-controlo negativo
•
Ambos usam substâncias químicas para a transmissão da informação
3
SISTEMA NERVOSO
•
AUTÓNOMO (SNA) OU VEGETATIVO (SNV)
(independente; as suas actividades não estão sob controlo directo da
consciência; funções viscerais)
•
SOMÁTICO
(não autónomo; relacionado com as funções controladas de forma
consciente; movimentos, respiração comandada, postura)
Ambos os sistemas têm aferências sensoriais que fornecem
sensações e modificam a função motora através de arcos reflexos
de dimensão e complexidade variável
4
SISTEMA NERVOSO AUTÓNOMO
PARASSIMPÁTICO (crâneo-sagrado) (PARTE PROXIMAL OU CRANEANA
(nos III, VII, IX e X pares craneanos); PARTE DISTAL OU SAGRADA
(nos S2-S4))
SIMPÁTICO (tóraco-lombar, de D1 (ou T1) a L2)
SISTEMA NERVOSO ENTÉRICO
(paredes do tubo gastrointestinal)
. Plexo mientérico ou plexo de Auerbach
. Plexo submucoso ou plexo de Meissner
5
SISTEMA NEUROVEGETATIVO ou SNA
6
7
MEDIADORES QUÍMICOS DA TRANSMISSÃO
NERVOSA DO SNV (SNA)
MEDIAÇÃO PELA ACETILCOLINA
1. Acções muscarínicas:
fibras pós-ganglionares parassimpáticas / órgãos efectores
Fibras pós- ganglionares simpáticas glândulas sudoríparas
2. Acções nicotínicas:
- fibras pré-ganglionares simpáticas e parassimpáticas nos gânglios vegetativos
- terminações dos nervos motores no músculo esquelético
MEDIAÇÃO PELA NORADRENALINA
- Fibras pós-ganglionares simpáticas nos órgãos efectores, excepto as
glândulas sudoríparas (transmissão colinérgica) e medula suprarrenal
(ADRENALINA)
CO-MEDIADORES VARIADOS ( ATP, VIP, NPY, Substância P, péptido
relacionado com o gene da calcitonina (CGRP), etc) Simpático =>
NPY, ATP; Parassimpático => VIP, ATP
8
Fármacos dos SNA
Estimulantes ganglionares (nicotínicos)
Bloqueadores ganglionares ou ganglioplégicos
Parassimpaticomiméticos
Directos (ou colinérgicos ou colinomiméticos ou muscarínicos)
Indirectos (inibidores da colinesterase)
Parassimpaticolíticos ou antagonistas muscarínicos
Simpaticomiméticos
Directos (alfa ou beta)
Indirectos (precursores, releasers, inibidores da recaptação neuronal ou
extraneuronal, IMAOs, ICOMTs)
Simpaticolíticos [inibidores da síntese, inibidores da libertação, antagonistas
alfa e/ou beta (adrenolíticos)]
Modificadores Ganglionares
10
MODIFICADORES GANGLIONARES
1. ESTIMULANTES GANGLIONARES
Nicotina
Tetrametilamónio
2. BLOQUEADORES GANGLIONARES
- DERIVADOS DO AMÓNIO QUATERNÁRIO
Tetraetilamónio,
Hexametónio
- FÁRMACOS COM UM GRUPO AMINA SECUNDÁRIO OU TERCIÁRIO
Mecamilamina,
Trimetafano
11
ESTIMULANTES GANGLIONARES
A estimulação ganglionar depende da activação de
receptores nicotínicos; o estimulante clássico é a
nicotina;
A Nicotina estimula directamente os receptores
colinérgicos ganglionares ( nicotínicos) e não tem
afinidade para os receptores muscarínicos;
A acção estimulante é bloqueada pelos bloqueadores
ganglionares, que são antagonistas selectivos destes
receptores.
12
TÓNUS VEGETATIVO PREDOMINANTE E CONSEQUÊNCIAS
DO BLOQUEIO GANGLIONAR
Órgão efector
Tónus predominante
Consequências do bloqueio
Arteríolas
Adrenérgico
Vasodilatação , hipotensão arterial
Veias
Adrenérgico
Dilatação, estase,
diminuição do retorno venoso e do débito.
Gl. sudoríparas
Colinérgico
(simpático)
Anidrose (diminuição da secreção)
Coração
Adrenérgico
Bradicardia
Iris
Colinérgico
Midríase e cicloplegia
Músculo digestivo
Colinérgico
Inibição da secreção, do tónus e
motilidade: obstipação ou mesmo íleo paralítico
Vias urinárias
Colinérgico
Inibição do tónus e da motilidade;
retenção urinária
Glândulas salivares
Colinérgico
Inibição da secreção; secura da boca
13
EFEITOS ADVERSOS DOS GANGLIOPLÉGICOS
SÃO
EXTENSÕES DIRECTAS
FARMACOLÓGICOS:
DOS
SEUS
EFEITOS
Simpatoplegia:
Diminuição do tónus arteriolar e venoso com hipotensão
ortostática ou postural acentuada e disfunção sexual
Taquicardia moderada
Parassimpatoplegia:
Redução das secreções (boca seca), obstipação, retenção
urinária, precipitação
de glaucoma, visão turva por
cicloplegia com perda de acomodação e midríase
Estes efeitos graves foram a causa principal do abandono destes
fármacos para a terapêutica da hipertensão arterial
14
Modificadores do sistema
nervoso parassimpático e de
outros sistemas colinérgicos
(eg, junção neuromuscular ou
a nível do sistema nervoso
central)
16
17
RECEPTORES MUSCARÍNICOS
Cinco subtipos:
M1 - M5
Localização dos 3 tipos principais de receptores:
M1:
- SNC e nervos ( “ neuronais” )
- Nas células parietais (para a secreção de HCl)…
M2:
- Coração, causando redução da frequência e da força de
contracção, principalmente das aurículas
M3:
- Membranas das células efectoras glandulares , causando
secreção glandular, músculo liso visceral (=> contracção)
e no endotélio (=> relaxamento vascular)
- Alguns locais neuronais
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SUBTIPOS E CARACTERÍSTICAS DOS RECEPTORES
COLINÉRGICOS
Tipo de receptor
Outros nomes
Localização
Mecanismo pós-receptor
M1
M1a
Nervos; célula
parietal
IP3, cascata do DAG
Coração, nervos,
músculo liso
Inibição da produção
de AMPc, activação
de canais de K+
Glândulas,
músculo liso,
endotélio
IP3, cascata do DAG
m4
SNC
Inibição da produção
de AMPc
m5
SNC
IP3, cascata do DAG
M2
M2 cardíaco, M2a
M3
M2 glandular, M2b
NM
Tipo muscular,
receptor da placa
terminal
Músculo
esquelético/junção
neuromuscular
Estimulação do canal
iónico de Na+
NN
Tipo neuronal
Receptor ganglionar
Corpo celular pósganglionar,
dendrites
Estimulação do canal
iónico de Na+
19
ÉSTERES DA COLINA E DO ÁCIDO CARBÂMICO
Acetilcolina
Metacolina (acetil-β-metilcolina)
Carbacol (carbamoil-β
β-metilcolina)
ALCALÓIDES E ANÁLOGOS DE SÍNTESE
Muscarina
Nicotina
Pilocarpina
Acções muscarínicas
Acções nicotínicas
20
OLHO
EFEITOS DOS ESTIMULANTES
COLINÉRGICOS DE ACÇÃO DIRECTA
Músc. esfíncter da íris => Contracção
(miose)
Músc. Ciliar => Contracção para visão
próxima
CORAÇÃO
- Redução da frequência (cronotropismo
negativo)
- Redução da força contráctil
(inotropismo negativo)
- Redução na condução (dromotropismo
negativo)
- Redução na excitabilidade
(batmotropismo negativo)
21
EFEITOS DOS ESTIMULANTES DIRECTOS
DOS RECEPTORES COLINÉRGICOS
ORGÃO
VASOS SANGUíNEOS
RESPOSTA
Artérias
Dilatação (via NO)
Veias
Dilatação (via NO)
PULMÃO
Músculo brônquico
Glândulas brônquicas
Contracção(broncoconstrição)
Aumento do volume de secreção
(estimulação)
22
EFEITOS DOS ESTIMULANTES DIRECTOS
DOS RECEPTORES COLINÉRGICOS
APARELHO DIGESTIVO
Motilidade
Esfíncteres
Secreções
BEXIGA
Detrusor da bexiga
Trígono e esfíncter
GLÂNDULAS EXÓCRINAS
Sudoríparas, salivares,
lacrimais, nasofaríngeas
Aumento
Relaxamento
Estimulação (excepto a biliar)
Contracção
Relaxamento
Aumento da secreção
23
PROPRIEDADES DOS ÉSTERES DA COLINA
Todos os compostos têm acção estimulante directa
Éster da colina
Susceptibilidade
às colinesterases
Acção
muscarínica
Acção
nicotínica
Acetilcolina
++++
+++
+++
Metacolina
+
++++
Nenhuma
Carbacol
Reduzida
++
+++
24
USOS CLÍNICOS DOS COLINOMIMÉTICOS OU
COLINÉRGICOS
Colinomiméticos de acção directa:
Doenças oculares (glaucoma)
Doenças intestinais e urinárias (atonia pós-
operatória,
bexiga neurogénica)
Junção neuromuscular (miastenia gravis, paralisia
neuromuscular provocada pelos curarizantes)
Não
é uma acção a nível parassimpático! É na junção neuromusc.
Coração (algumas arritmias auriculares)
25
REACÇÕES ADVERSAS DOS
PARASSIMPATICOMIMÉTICOS
Podem observar-se:
- na sequência do uso de doses excessivas;
- pela ingestão de cogumelos que contenham muscarina, 15-30
min após ingestão,….
Os sintomas resultam da estimulação dos receptores colinérgicos
de tipo muscarínico e incluem:
- Depressão cardíaca
- náuseas, vómitos e diarreia;
- urgência em urinar, salivação, suores, vasodilatação cutânea,
broncoconstrição…
26
27
RAMs / Efeitos tóxicos
ESTIMULANTES
Muscarínicos
Pilocarpina
Ésteres da colina
Cogumelos (com muscarina)
Nicotínicos directos
Nicotina (dose tóxica fatal: 40mg
≃ 1 gota de líquido puro)
EFEITOS
Náuseas, vómitos, diarreia, salivação,
suores, vasodilatação cutânea,
broncoconstrição, depressão
cardíaca
Bloqueados pela Atropina (1-2 mg via
parentérica)
Vómitos (limitam a absorção)
Acções estimulantes centrais com
convulsões, coma e paragem
respiratória, despolarização da
placa motora com bloqueio e
paralisia respiratória
Hipertensão e arritmias cardíacas
Terapêutica – atropina, diazepam,
respiração assistida.
28
INTOXICAÇÃO POR COGUMELOS (Amanita
muscaria – com muscarina)
SINTOMAS COM INÍCIO 1/2 – 1 h APÓS INGESTÃO:
SALIVAÇÃO
ABUNDANTE
LACRIMEJAMENTO
NÁUSEAS,
CÓLICAS
VÓMITOS
E DIARREIA
ALTERAÇÕES
CÓLICAS
DISPNEIA
VISUAIS
ABDOMINAIS
E AUMENTO DAS SECREÇÔES BRÕNQUICAS
BRADICARDIA
HIPOTENSÃO
ATAXIA,
CHOQUE
AGITAÇÃO, ALUCINAÇÕES,CONVULSÕES
TRATAMENTO BASE: ATROPINA
29
30
31
CONTRA-INDICAÇÕES PARA USO DOS
PARASSIMPATICOMIMÉTICOS
Asma brônquica
Hipertireoidismo (risco de fibrilhação auricular)
Insuficiência coronária
Úlcera péptica
32
TOXICIDADE CRÓNICA DA NICOTINA
• Morte precoce por:
- doença coronária
- cancros diversos (?)
(o início retardado das doenças reduz o incentivo para parar de fumar)
• Aumento do risco de:
- doença cardiovascular
- morte súbita de causa coronária
- recorrência de úlceras pépticas
33
PARASSIMPATICOMIMÉTICOS DE ACÇÃO INDIRECTA OU
ANTICOLINESTERÁSICOS
REVERSÍVEIS
- Fisostigmina ou eserina (amónio terciário)
- Neostigmina (amónio quaternário):
- Piridostigmina
- Edrofónio
IRREVERSÍVEIS
De uso médico:
- Isoflurofato (dfp)
- Ecotiofato (fosfocolina)
- Não actuam directamente
sobre os receptores;
- A inibição das enzimas que
destroem a acetilcolina leva à
sua maior concentração junto
do receptor com potenciação
dos efeitos
Como insecticidas:
- Paratião
Como gases de guerra:
Sarin, soman, tabun
34
35
INIBIDORES REVERSÍVEIS DAS
COLINESTERASES
SAIS DE AMÓNIO QUATERNÁRIO:
- EDROFÓNIO*
- PIRIDOSTIGMINA*
- NEOSTIGMINA OU PROSTIGMINA*
- RIVASTIGMINA #
- DONEPEZIL #
* - NÃO ATRAVESSAM A BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA
- NÃO PROVOCAM FENÓMENOS CENTRAIS
# Uso na demência de Alzheimer
36
APLICAÇÕES CLÍNICAS DOS INIBIDORES DAS
COLINESTERASES
Recuperação pós-anestésica da paralisia muscular produzida pelos curarizantes
(associar atropina)
Íleo paralítico de causa não mecânica neostigmina
Atonia vesical
neostigmina
Miastenia gravis (associar atropina) neostigmina, piridostigmina
Glaucoma fisostigmina, ecotiofato
Intoxicação pela atropina
D. Alzheimer
fisostigmina associada a terapêutica de suporte
Donepezil, rivastigmina
37
MIASTENIA GRAVIS
Doença auto-imune que afecta a placa terminal pós-sináptica ou junção
neuro-muscular (via motora voluntária ou via piramidal):
detectam-se anticorpos contra os receptores de Ach no soro em
80-90% dos doentes.
É uma doença da junção neuromuscular caracterizada por:
debilidade aquando de esforços musculares
fadiga acentuada, mas movimentos voluntários mantidos
Os inibidores da colinesterase ao prolongarem e aumentarem as
concentrações de Ach na placa terminal permitem a estimulação de
receptores numa área maior melhoria da potência muscular.
38
MIASTENIA GRAVIS
Doses excessivas dos anticolin. crise colinérgica sobrestimulação dos receptores
muscarínicos debilidade muscular por despolarização prolongada dificuldade respiratória
Doses insuficientes crise miasténica debilidade muscular
PROVA DIAGNÓSTICA:
- Cloreto de edrofónio (Tensilon ®) 10 mg: injectar 2 mg i.v.; se não há reacção injectar os 8 mg restantes .
RESULTADOS:
• Pessoa normal ou miasténico tratado nada se observa
• Miastenia grave não tratada ou subtratada aumento da potência muscular sem
fasciculações nem reacções adversas
• Miasténico tratado em excesso diminuição da potência muscular, fasciculações e
reacções adversas graves
39
USOS CLÍNICOS DOS Inibidores
das colinesterases
SNC:
Donepezil , Rivastigmina
D. Alzheimer, Demência vascular?
40
ANTICOLINESTERÁSICOS DE ACÇÃO PROLONGADA
OU IRREVERSÍVEIS ( Organofosforados)
• Fixam-se sobre o grupo esterásico, fosforilando a colinesterase;
• Ocasionam intoxicações muito frequentes, como insecticidas;
• Só o DPF é usado como miótico, em colírio
Quadro clínico da intoxicação
1- Acções
muscarínicas – bradicardia, hipotensão, miose,
broncosecreção e de outras secreções, suores abundantes;
broncoespasmo,
2- Acção nicotínica e muscular – mioclonias, paralisia respiratória mortal se
não tratada;
3- Acção central – ansiedade, vertigens, convulsões
41
ORGANOFOSFORADOS
INIBIDORES DA COLINESTERASES
(os de uso mais corrente como insecticidas)
ISOFLUROFATO
PARATIÃO
ECOTIOFATO
PARAOXÃO
SOMAN
MALATIÃO
MALAOXÃO
42
TRATAMENTO DA INTOXICAÇÃO POR
ORGANOFOSFORADOS
DEVE SER RÁPIDO, CASO CONTRÁRIO A MORTE É INEVITÁVEL
-
PARASSIMPATICOLÍTICOS
_
ATROPINA
EM
DOSES
MUITO
ELEVADAS;
-
RESPIRAÇÃO ASSISTIDA, ASPIRAÇÃO BRÔNQUICA;
-
CURARIZANTES CONTRA AS CONTRACTURAS MUSCULARES;
-
ANTIPARKINSÓNICOS, CONTRA OS MOVIMENTOS INVOLUNTÁRIOS
- PRALIDOXIMA
( REACTIVADOR DAS COLINESTERASES )
GESTOS A EVITAR:
-
Não dar leite, porque facilita a absorção dos produtos
-
Não administrar morfina porque agrava a depressão respiratória
43
REACTIVADORES DAS COLINESTERASES
Têm como função reactivar a enzima, forçando o deslocamento e separação
do organofosforado
OXIMAS:
- PRALIDOXIMA
- OBIDOXIMA
- DIACETIL MONOXIMA
O grupo oxima (=NOH) tem grandes afinidades para o átomo de fósforo,
conseguindo a hidrólise da enzima fosforilada e a sua recuperação.
44
FÁRMACOS ANTICOLINÉRGICOS
OU
PARASSIMPATICOLÍTICOS
45
FÁRMACOS BLOQUEADORES DOS RECEPTORES COLINÉRGICOS
Antimuscarínicos
Antinicotínicos:
Bloqueadores ganglionares
Bloqueadores da junção neuromuscular
46
ANTIMUSCARÍNICOS
NATURAIS
Atropina (Atropa belladona)
Escopolamina ou Hioscina (Hyoscyamus niger)
47
FÁRMACOS ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS,
ANTAGONISTAS DOS REC. MUSCARÍNICOS OU
ANTIMUSCARÍNICOS
ALCALÓIDES DA BELADONA E DERIVADOS SEMI-SINTÉTICOS
A) ATROPINA (DL-HIOSCIAMINA)
ESCOPOLAMINA (DL-HIOSCINA)
B) DERIVADOS SEMI-SINTÉTICOS DO N QUATERNÁRIO
BUTILBROMETO DE ESCOPOLAMINA
BROMETO DE METILESCOPOLAMINA
C) OUTROS ESTERES DO ÁCIDO TRÓPICO
IPRATRÓPIO
48
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES
MUSCARÍNICOS
AMINAS TERCIÁRIAS
ATROPINA (sulfato)
AMINAS QUATERNÁRIAS
ATROPINA(metilbrometo)
ESCOPOLAMINA (hidrobrometo)
METILESCOPOLAMINA(brometo)
BENZTROPINA
PROPANTELINA
TRIHEXIFENIDILO
CLIDÍNIO
IPRATRÓPIO
(boa absorção)
(absorção reduzida)
49
ANTICOLINÉRGICOS DE SÍNTESE
2- AMINAS TERCIÁRIAS
*USADAS EM OFTALMOLOGIA, como midriático:
CICLOPENTOLATO
TROPICAMIDA
*USADAS NA DOENÇA DE PARKINSON:
DERIVADOS DE PIPERIDINA:
*USADOS COMO ANTIESPASMÓDICOS:
TRIHEXIFENIDILO
BIPERIDENO
OXIFENCICLIMINA
OXIBUTININA
50
ANTICOLINÉRGICOS DE SÍNTESE
1- COMPOSTOS DE AMÓNIO QUATERNÁRIO
• PROPANTELINA ( anti-secretor gástrico e relaxante do músculo liso)
• IPRATRÓPIO (não tem efeito sobre as funções do epitélio ciliado
brônquico)
• BUTILESCOPOLAMINA ( usada como antiespasmódico do músc. liso)
51
CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS
DOS ANTIMUSCARÍNICOS
ABSORÇÃO:
Alcalóides naturais e aminas terciárias:
boa absorção intestinal e na conjuntiva
A escopolamina em veículo adequado:
boa absorção por via transdérmica
Compostos quaternários:
só 10 a 30% da dose é absorvida via oral
52
EFEITOS DA ATROPINA E DOS PARASSIMPATICOLÍTICOS
NO SNC :
Efeito estimulante mínimo nos centros medulares parassimpáticos nas
doses usuais;
Efeito sedativo, por acção cerebral;
(A hioscina dá sonolência e amnésia em indivíduos sensíveis)
Reduzem o tremor e a rigidez na doença de Parkinson (Triexifenidilo, )
A hioscina ou escopolamina pode prevenir o enjôo do movimento
53
ACÇÕES FARMACOLÓGICAS PERIFÉRICAS DA ATROPINA E DOS
PARASSIMPATICOLÍTICOS
Bloqueio reversível das acções dos colinomiméticos nos receptores
muscarínicos;
Ordem de sensibilidade à atropina:
Glândulas salivares, brônquicas e sudoríparas; secreção ácida
gástrica
Coração
Músculo liso dos órgãos digestivos e urinários
Receptores muscarínicos ganglionares
Receptores nicotínicos (efeitos indetectáveis)
54
APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS DOS ANTAGONISTAS
COLINÉRGICOS
ÚLCERA GASTRODUODENAL
SITUAÇÃO DE HIPERACTIVIDADE OU ESPASMO GASTROINTESTINAL
DOENÇAS DOS GÂNGLIOS BASAIS E PARKINSONISMO IATROGÉNICO
CINETOSE (enjoo do movimento)
PATOLOGIA RESPIRATÓRIA
ANESTESIA
APLICAÇÃO OFTALMOLÓGICA
PATOLOGIA CARDIOVASCULAR (bloqueio A.-V. ou
bradicardia
de
origem
vagal)
55
ANTICOLINÉRGICOS COM UTILIZAÇÃO ESPECÍFICA
1.COMO BRONCODILATADORES:
-ESTERES DO ÁCIDO TRÓPICO
IPRATRÓPIO
TIOTRÓPIO
•MAIOR EFICÁCIA NOS BRONQUÍTICOS CRÓNICOS QUE NOS
ASMÁTICOS
•USAM-SE POR VIA INALATÓRIA – NÃO SE ACOMPANHAM, DESTA FORMA,
NEM DE TAQUICARDIA NEM DE ALTERAÇÕES DAS SECREÇÕES
BRÔNQUICAS
2. COMO ANTISECRETORES (ANTI-ULCEROSOS)
PIRENZEPINA (antagonista M1)
TELENZEPINA( 4-10 vezes mais potente que a pirenzepina )
56
ANTICOLINÉRGICOS COM UTILIZAÇÃO ESPECÍFICA
3. COMO ANTI-PARKINSÓNICOS
TRIHEXIFENILDILO
BIPERIDENO
4.COMO ANTI-ESPASMÓDICOS
N-BUTILESCOPOLAMINA
DICICLOMINA
5. NA INCONTINÊNCIA VESICAL
EMEPRÓNIO
57
CONTRA-INDICAÇÕES DOS ANTIMUSCARÍNICOS
Doentes com glaucoma (em especial os de ângulo
fechado)
Doentes com hiperplasia prostática
Taquiarritmias
Atonia intestinal
58
EFEITOS SECUNDÁRIOS DA ATROPINA E OUTROS
PARASSIMPATICOLÍTICOS
PERTURBAÇÕES VISUAIS (IMPOSSIBILIDADE DE VISÃO AO PERTO por
MIDRÍASE E FOTOFOBIA),
SECURA DA PELE ,
TAQUICARDIA e outras taquiarritmias,
DELÍRIO, ALUCINAÇÕES (POR EXCITAÇÃO CENTRAL), DEPOIS COMA
59
TRATAMENTO DA INTOXICAÇÃO ATROPÍNICA
LAVAGEM AO ESTÔMAGO, VOMITIVO;
RESPIRAÇÃO ARTIFICIAL;
PILOCARPINA EM ALTAS DOSES;
CARDIOTÓNICOS CONTRA O COLAPSO;
BENZODIAZEPINAS CONTRA OS EFEITOS CENTRAIS.
60