Determinação do teor de fluconazol em cápsulas industriais e

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Determinação do teor de fluconazol em cápsulas industriais e
magistrais1
Graciely Kely Carvalho 2, Laila Cristina Gomes Costa 2, Suzana Ferreira Alves3, Sandro
Alves Nogueira 4
1
.Trabalho realizado na Faculdade Montes Belos (FMB) como exigência parcial para receber o título de
Bacharel em Farmácia.
2
.Acadêmicos Faculdade Montes Belos, Curso de Farmácia.
3
Co-orientadora do trabalho de conclusão de curso Faculdade Montes Belos
4
Orientadora do trabalho de conclusão de curso Faculdade Montes Belos.
*Email: [email protected]
Resumo- Fluconazol é um medicamento antifúngico da classe dos triazólicos, que
devido seu amplo espectro de ação é muito utilizado em diversas infecções fúngicas.
Atua sobre a membrana fúngica, resultando na perda de sua integridade. O objetivo
deste estudo foi à realização de análise que envolve o controle de qualidade de amostra
de fluconazol 150mg magistrais e industriais, utilizando a metodologia de doseamento
preconizada pela Farmacopeia Brasileira, V edição de 2010. Foram analisadas quatro
amostras de fluconazol 150mg, duas magistrais e duas de industriais, e posteriormente
identificadas com letras A à D. Foram realizadas análises de peso médio e o doseamento
espectrofotométrico. Onde foram aprovadas 100% das amostras referente ao peso
médio, mas 50% estavam com peso inferior ao declarado em sua rotulagem. Na
determinação do teor nas cápsulas de fluconazol foram obtidos 75% de aprovação,
implicando em reprovação de uma das amostras, pois apresentou teor acima do descrito
na farmacopeia Brasileira, V edição de 2010. Os resultados obtidos demonstram
necessidade de investimento em Boas Práticas de Fabricação, para garantir aos
pacientes tratamentos eficazes e sem riscos. Além de maior fiscalização por parte dos
órgãos competentes garantindo a qualidade, segurança e eficácia dos medicamentos.
Palavras-Chave: Antifúngico. Controle de Qualidade. Doseamento.
Determination of fluconazole in industrial and masterful capsules
Abstract- Fluconazole is an antifungal drug of the triazole class , due to its broad
spectrum of action is widely used in various fungal infections . Acts on the fungal
membrane , resulting in loss of integrity. The aim of this study was to carry out analysis
that involves the quality control sample fluconazole 150mg masterful and industrial,
using the methodology of dosing used by the Brazilian Pharmacopoeia, 2010 edition of
V. Were analyzed four samples of fluconazole 150mg, two masterful and two industrial,
and subsequently identified with letters A to D. Were performed analysis of average
weight and the spectrophotometric dosing. Were approved 100 % of the samples related
to the average weight, but 50 % were underweight stated on its labeling. In determining
the content in the fluconazole capsules were obtained 75% approval, implying
disapproval of one the samples, as presented content above described in the Brazilian
Pharmacopoeia, 2010 edition of V. The results demonstrate the need for investment in
Good Manufacturing Practices to ensure to patients the effective treatments and without
risk. In addition to greater control by the competent bodies ensuring quality, safety and
efficacy of medicines.
Keywords: Antifungal. Quality Control. Dosing
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1 Introdução
1999). A forma farmacêutica mais
comum para a comercialização do
Fluconazol é um medicamento
fluconazol no Brasil são as cápsulas de
antifúngico de amplo espectro de ação
uso oral e soluções para administração
contra leveduras e fungos dimórficos.
parenteral, sendo que a segunda é
Que pertence à classe dos azóis com
exclusiva de uso hospitalar (JR et al.,
maior penetração no sistema nervoso
2005).
central e tem se mostrado muito efetivo
Devido a menor ação sobre as
em tratamentos de infecções fúngicas
enzimas microssômicas hepáticas e a
(ZARDO, MEZZARI, 2004).
melhor
Desenvolvido em 1982 (FARIA,
tolerância
apresentada,
gastrointestinal
além
da
quantidade
2010), através da substituição de um
limitada de fármacos utilizados nas
anel imidazólico por um triazólico,
infecções
pertencendo
dos
fluconazol se mostra entre os derivados
triazólicos. É um medicamento indicado
azólicos o mais indicado nas diversas
para
micoses
infecções fúngicas, sendo o de primeira
como:
escolha (SILVA, 2010; BERGOLD e
o
assim
ao
tratamento
superficiais
e
Criptococose;
grupo
de
profundas
Candidíase,
Micoses
fúngicas
sistêmicas,
o
GEORGIADIS, 2004).
superficiais da pele e anexos (COELHO
Por ser muito utilizado nas
et al., 2004).
infecções fúngicas, e estas acometerem
Seu mecanismo de ação envolve as
principalmente
enzimas do citocromo P450 responsável
imunodeprimidos, os quais são mais
pela desmetilação do lanosterol em
susceptíveis
ergosterol, resultando na perda da
(BERGOLD e GEORGIADIS, 2004), é
integridade
importante
deixando
da
membrana
fúngica,
as células danificadas e
pacientes
a
realizar
estas
o
infecções
controle
de
qualidade deste medicamento, tanto na
permeáveis (CRAIG, STITZEL, 2008;
indústria
JR et al., 2005).
magistrais, pois é a comprovação da
Apresenta
ótima
quanto
nas
farmácias
atividade
garantia da segurança, estabilidade e
antifúngica e é bem tolerado, possui
eficácia do mesmo (COELHO et al.,
pouca incidência à efeitos colaterais
2004).
podendo ser administrado por via
Os medicamentos devem ser
intramuscular e via oral (PORTA,
produzidos de acordo com as Boas
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Práticas
de
Fabricação
de
2 Materiais e Métodos
medicamentos, seguindo a Resolução da
Diretoria Colegiada Nº 17 de 16 de
Abril de 2010 (BRASIL, 2010).
E
técnicas
manipulados
necessárias
concentração
O presente trabalho utilizou
abordagem
seguindo
as
técnicas
Foram analisadas cápsulas de
correta
Fluconazol com 150mg da substância
com
ativa, obtidas por doação de duas
excipientes. Se ocorrer algum erro
farmácias magistrais (uma de São Luis
nestas etapas pode gerar toxicidade em
de Montes Belos – GO e a outra de Rio
doses
no
Verde – GO) e dois representantes
tratamento em doses subterapêuticas
comerciais de indústrias farmacêuticas,
(RETTORE et al., 2007).
onde cada formulação magistral era
homogeneização
do
elevadas
e
e
experimentais em sua realização.
para assegurar
apropriada
quantitativa
fármaco
ou
ineficácia
O controle de qualidade possui
composta por 40 cápsulas.
como atribuição atividades destinadas à
amostragem,
Essas doações foram o resultado
documentação,
de solicitações feitas à várias industrias
organização e avaliação da matéria-
e farmácias magistrais, onde apenas
prima, métodos estes descritos em
estas atenderam ao pedido.
compêndios
oficiais,
como
as
As amostras foram identificadas
Farmacopeias, para garantir que o
como: magistrais - amostras A e B, e
medicamento chegue ao consumidor
industriais
com total qualidade e exerça o efeito
respectivamente.
-
Amostra
C
e
D
desejado (CORRÊA, 2003).
O presente trabalho teve como
2.1
PESO MÉDIO
objetivo a realização de doseamento de
cápsulas de Fluconazol 150mg, tanto
magistrais
quanto
A determinação de peso médio
industriais,
nas amostras de Fluconazol cápsulas
estabelecendo parâmetros de qualidade
contendo 150mg de substância ativa,
entre as amostras analisadas, utilizando
foram realizadas em balança analítica
as
Gehaka DG 200, através da pesagem de
metodologias
compêndios oficiais.
descritas
em
20 cápsulas individualmente, e em
seguida o conteúdo foi removido e as
cápsulas
vazias
foram
pesadas
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novamente, com a diferença entre elas
solução e anotados as absorbâncias
foi encontrado o peso do conteúdo,
encontradas.
(Equação 1). E assim somado o peso
Foram realizados cálculos para
total do conteúdo foi dividido pela
encontrar o teor em porcentagem de
quantidade
cada amostra (Equação 3).
de
cápsulas
utilizadas,
encontrou o resultado de peso médio,
(Equação
2),
como
descrito
Teor%= Cp*Aa*100
na
Cta*Ap
Farmacopeia Brasileira, V edição de
2010.
Equação 3: Cp = Concentração do
Padrão; Aa = Absorbância da Amostra;
Pc=Cc-Cv
Cta
Equação 1: Pc= Peso do Conteúdo; Cc=
Cápsula Cheia; Cv= Cápsula Vazia
=
Concentração
Teórica
da
Amostra; Ap = Absorbância do Padrão
Também
foram
realizados
cálculos de desvio padrão, para verificar
PM= ƩPc/20
se os resultados foram reprodutivos, foi
Equação 2: PM= Peso Médio; Ʃ Pc =
utilizado o programa do Microsoft
Somatório do Peso do Conteúdo
Office Excel 2007.
2.2
DOSEAMENTO
Preparou-se em duplicata para
cada amostra, 100mL de solução com
3 Resultados
equivalente a 0,1g fluconazol e ácido
clorídrico (HCl) 0,1M, esta solução foi
diluída com o HCl até atingir a
concentração de 0,02% (p/v). A solução
padrão
foi
preparada
na
mesma
concentração. Para a realização das
leituras
foi
utilizado
o
espectrofotômetro Femto 700 plus, em
261nm, primeiramente o aparelho foi
zerado com HCl 0,1M e em seguida
foram realizadas as leituras de cada
Segundo
a
Farmacopeia
Brasileira, V edição de 2010, para as
análises de peso médio 100 % das
amostras foram aprovadas, pois estão
entre os limites de variação permitidos
para cápsulas duras. Mas 50 % estavam
com peso inferior ao declarado em sua
rotulagem (tabela 1). A tabela 1
demonstra ainda o valor de peso médio,
porcentagem permitida para variação e a
variação máxima e mínima encontrada.
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Na determinação do teor das cápsulas
2010 (tabela 2). Observando que houve
de fluconazol foram obtidos 75 % de
uma boa precisão determinada pela
aprovação, implicando em reprovação
baixa porcentagem do desvio padrão,
de uma das amostras, pois apresentou
representando
teor
reprodutibilidade adequada entre as
acima
do
especificado
na
monografia do Fluconazol cápsulas na
assim
uma
duplicatas.
Farmacopeia Brasileira, V edição de
Tabela 1: Peso médio Fluconazol 150mg em cápsulas magistrais e industriais.
Amostra Peso médio (g)
A
0,138
B
0,148
C
0,346
D
0,279
Variação permitida (%)
10
10
7,5
10
Variação de peso
Máxima (g) Mínima(g)
0,145
0,129
0,155
0,143
0,365
0,335
0,301
0,27
Tabela 2: Doseamento espectrofotométrico por absorção no ultravioleta das amostras de Fluconazol
150mg em cápsulas magistrais e industriais.
Amostra
A
B
C
D
Padrão
ABS 1
0,174
0,179
0,201
0,228
0,198
ABS 2
0,179
0,182
0,204
0,233
0,199
DP %
0,0035
0,0212
0,0212
0,0354
0,0071
Teor % 1
92,86
96,69
109,04
123,39
-
Teor % 2
96,07
97,82
110,16
125,73
DP (%)
2,27
0,8
0,79
1,66
Legenda: ABS = Absorbância; DP % = Desvio Padrão em Porcentagem.
qualidade pode acarretar em várias
4 Discussão
Por ser um antifúngico potente,
muito
conhecido
na
terapêutica
consequências desagradáveis, como o
teor de matéria prima abaixo do
habitual, o consumo do fluconazol
declarado,
desencadeando
como medicamento manipulado é uma
possível
alternativa interessante para população e
(MARKMAN,
dessa forma a avaliação da qualidade
AURICCHIO, 2007).
ineficácia
do
em
uma
tratamento
KOSCHTSCHAK,
deste medicamento é fundamental. (JR
As farmácias magistrais vêm
et al., 2005; COELHO et al., 2004;
aumentando o número de medicamentos
MELO et al., 2006). Pois um desvio da
dispensados, e esse aumento se deve em
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parte ao fato de que muitas vezes os
princípio ativo os excipientes. Contudo,
preços de produtos manipulados são
de acordo com DIAS e Colaboradores
inferiores ao praticado pela indústria e
(2011), isso pode caracterizar desvio de
caso não se cumpra com os requisitos
qualidade, e posteriormente desencadear
mínimos de segurança, qualidade e
uma ineficácia terapêutica ou resistência
eficácia no preparo de medicamentos
fúngica.
conforme a legislação vigente, os
pacientes
podem
ser
Segundo
MARKMAN
e
prejudicados
Colaboradores (2010), um desvio da
(MARCATTO et al., 2005; BARACAT
qualidade pode ser encontrados como:
et al., 2009).
menor quantidade de principio ativo do
Das quatro amostras analisadas,
que as declarada no rótulo, subdose
todas foram aprovadas no ensaio de
terapêutica, problemas no processo de
peso médio, sendo que as cápsulas com
encapsulamento;
conteúdo inferior a 300mg poderiam
heterogenica do fármaco.
apresentar uma variação de ±10 % e as
Com
o
e
distribuição
cumprimento
da
de conteúdo acima de 300mg de ±7,5 %
Resolução da Diretoria Colegiada –
segundo a Farmacopeia Brasileira, V
RDC Nº 67, de 8 de outubro de 2007,
edição, 2010.
sobre as Boas Práticas de Manipulação
A determinação de peso médio
de Preparações Magistrais e Oficinais
indica a homogeneidade no enchimento
para Uso Humano em Farmácias,
das cápsulas, mas não garante que o
poderia diminuir erros referentes a
principio ativo esteja homogeneizado no
manipulação, assegurando a garantia da
excipiente e corretamente distribuído
qualidade dos medicamentos magistrais
entre
(BRASIL, 2007).
as
cápsulas,
necessitando
a
análises de doseamento (RETTORE et
al., 2007).
A Farmacopeia Brasileira, V
edição de 2010, preconiza que o
As amostras analisadas declaram
doseamento de fluconazol cápsulas seja
conter em sua rotulagem 150mg de
realizado
substância ativa (fluconazol), porém na
espectrofotometria
determinação de peso médio, observou-
ultravioleta (UV) ou por cromatografia
se que as duas amostras magistrais
liquida de alta eficiência (HPLC).
apresentaram
ao
Segundo
do
Colaboradores (2008) a dosagem de
declarado,
peso
inferior
considerando
além
pelos
métodos
de
absorção
SIQUEIRA-MOURA
de
no
e
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teor de fármacos em espectroscopia
laboratorial em farmácias magistrais, e
(UV),
como na análise realizada em cápsulas
é
uma
análise
reprodutiva,
confiável, de menor custo, simplificada,
de
e muito praticada no controle de
Colaboradores (2005), que obtiveram
qualidade.
50% resultados reprovados, indicando
Para
o
doseamento
espectrofotometria
UV,
adotou
em
os
critérios estabelecidos pela Farmacopeia
um
captopril
desvio
por
de
MARCATTO
qualidade
e
dos
medicamentos, por uma possível falha
no processo de manipulação.
Brasileira, V edição de 2010, com
variação mínima de 90% e máxima de
5 Conclusão
110% do valor rotulado. Utilizando o
equivalente a 0,1g de fluconazol, que
foi encontrado a partir de cálculos
realizados com o peso médio de 20
cápsulas
para
cada
amostra.
Três
amostras foram aprovadas, e uma
amostra reprovada apresentando teor
acima da variação máxima permitida. O
teor elevado pode ser atribuído a erro na
manipulação das cápsulas. O que pode
influenciar no processo de reprovação
das mesmas (MENEGHINI e ADAMS,
Os resultados obtidos sugere
uma maior necessidade de investimento
no desenvolvimento das Boas Práticas
de Fabricação, tanto pelas farmácias
magistrais
quanto
farmacêuticas,
para
pelas
indústrias
garantir
aos
pacientes tratamentos eficazes e sem
riscos. Além de maior fiscalização por
parte dos órgãos competentes para
assegurar a certificação da qualidade,
segurança e eficácia dos medicamentos.
2007).
O doseamento é feito a partir de
uma
previa
homogeneização
do
conteúdo das cápsulas após a realização
do peso médio, que é representativo da
referências bibliográficas
amostra (PISSATTO et al, 2006). Mas
para uma análise de teor individual por
cápsula, é realizado a análise de
uniformidade de conteúdo. Entretanto
neste trabalho foi realizado somente o
peso médio, que é viável na rotina
BARACAT,
Marcela
M;
MONTANHER,
Cláudia
L.S.;
KUBACKI, Angela C.; MARTINEZ,
Renata M.; ZONTA, Gabriela A.N.;
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