introdução - et@llcorp 2001

INTRODUÇÃO
Há uma hierarquia na organização do sistema endócrino dos
mamíferos. O hipotálamo secreta peptídeos, chamados de fatores de liberação e
de inibição; cada um estimula ou inibe a liberação de um hormônio da hipófise
anterior, tais como o hormônio adrenocorticotrópico, hormônio tireotrópico e os
hormônios gonadotrópicos. Estes, por sua vez, agem em tecidos-alvo específicos.
Alguns ligam-se a receptores específicos, que são proteínas situadas na superfície
celular no citossol. Tal ligação provoca a formação de um mensageiro intracelular
que inibe alguma atividade básica da célula.
A adrenalina, que estimula a quebra de glicogênio pelo fígado e
pelos músculos, inicia a cascata de reações de amplificação. Ela se liga a um
receptor específico na membrana celular, estimulando a transformação do ATP
intracelular a ácido adenílico 3', 5'-cíclico por uma adenilato-ciclase ligada a
membrana. O AMP cíclico (AMPc) ativa a proteínas-quinase; esta fosforila a
fosforilase-quinase, às custas de ATP, convertendo-a numa forma ativa que ativa
a fosforilase do glicogênio. Essa cadeia de eventos estimula, assim, a quebra d
glicogênio a glucose, no fígado. A adrenalina também inibe a biossíntese do
glicogênio a partir de glucose no fígado. A adrenalina também inibe a biossíntese
de glicogênio a partir de glucose no fígado, e estimula a formação de ácidos
graxos no tecido adiposo, através da formação de AMP-cíclico. O glucagônio, um
hormônio polipeptídico, é secretado pelas células  das ilhotas pancreáticas. Sua
ação glicogenolítica no fígado é exatamente a mesma da adrenalina; ele não age
no músculo. A liberação de glucagônio é estimulada pela queda de glicemia e pelo
hormônio do crescimento.
Muitos outros hormônios, incluindo o ACTH, os hormônios
gonadotrópicos, hormônio paratireoidiano, calcitonina e vasopressina, agem
estimulando a produção de AMP-cíclico em tecidos-alvo específicos, mas as fases
subsequentes na ação do AMP-cíclico são desconhecidas nesse caso. A insulina
é feita pelas células  do pâncreas, na forma proinsulina, um polipeptídeo de
cadeia única com 81 ou 86 aminoácidos, o qual é clivado para fornecer insulina.
Ela é liberada no sangue quando a glucose sobe acima do nível normal. Promove
o transporte de glucose e de outros combustíveis para as células musculares e
adiposas. Ela se liga a receptores específicos na membrana da célula adiposa e
causa uma queda no nível AMP-cíclico e elevação do nível de GMP cíclico.
Os hormônios esteróides , particularmente os estrogênios e a
progesterona, ligam-se a receptores proteicos intracelulares, formando o complexo
hormônio-receptor que passa ao núcleo celular e se liga à cromatina. No oviducto
de galinhas, o complexo progesterona-receptor promove a formação de RNAs
mensageiros codificados para a biossíntese das proteínas características no ovo,
tal como a ovalbumina. Pouco se sabe sobre a ação bioquímica específica dos
hormônios tereoidianos, que estimula o consumo basal de oxigênio e a produção
de calor.
O METABOLISMO HORMONAL
Os hormônios são
substâncias produzidas em pequenas
quantidades por glândulas endócrinas variadas. Servem como mensageiros
químicos que são levados pelo sangue a orgàos-alvo diversos, onde regulam
inúmeras atividades metabólicas e fisiológicas nos vertebrados.
Além dos estudos bioquímicos sobre a estrutura molecular de alguns
dos hormônios, até o fim da década de 60, quase nada se sabia do mecanismo
bioquímico da ação hormonal. Nos últimos anos, houve importantes progressos na
análise molecular da função hormonal, progressos estes que transformam o
estudo da regulação endócrina de área descritiva da biologia em importante e
produtivo ramo da pesquisa bioquímica.
A ORGANIZAÇÃO DO SISTEMA ENDÓCRINO DOS MAMÍFEROS
A figura 1 delineia a organização do sistema endócrino dos
mamíferos. A síntese e/ou a liberação de vários hormônios é controlada de um
modo hierárquico, envolvendo três estágios sucessivos de interações entre
hormônios e as células-alvo.
A secreção dos hormônios é regulada por uma complexa rede de
controles. Estímulos externos, transmitidos pelo sistema nervoso, modulam a
atividade do hipotálamo, bem como a secreção de adrenalina pela medula suprarenal. A secreção dos hormônios trópicos da hipófise anterior é por sua vez,
modulada retroativamente pelas secreções de suas glândulas-alvo. Por exemplo,
uma concentração elevada de hormônios glucorticóides secretada pelo córtex da
supra renal inibe a secreção de ACTH pela hipófise. A secreção de certos
hormônios é modulada pela concentração de determinados metabólitos
específicos no sangue.
Os hormônios da hipófise anterior são polipeptídeos grandes (tabela
1). A sequencia de aminoácidos da maior parte deles foi estabelecida, e alguns
foram sitetizados.
Alguns dos fatores hhipotalâmicos de liberação e de inibição, que
são peptídeos curtos, foram isolados e identificados. Alguguns exemplos são
mostrados na figura 2.
Figura 2 - Estruturas de dois fatores liberadores hipotalâmicos e do fator inibidor
da liberação do hormônio de crescimento.
RECEPTORES HORMONAIS E MENSAGEIROS INTRACELULARES
Existe dois princípios básicos da ação hormonal:
1° - células-alvo sensíveis a um determinado hormônio contém receptores
hormonais específicos, que são proteínas especializadas capazes de se ligar à
molécuula hormonal com especificidade e afinidades muito altas.
2° - a ligação do hormônio ao seu receptor específico causa formação de
uma molécula mensageira intracelular, que estimula ou deprime alguma atividade
bioquímica característica do tecido-alvo. Para hormônios polares hidrossolúveis -
adrenalina e glucagônio - , o mensageiro intracelular é o ácido 3', 5' - adenílico
cíclico (AMP cíclico).
ADRENALINA E A DESCOBERTA DO AMP CÍCLICO
A secreção de adrenalina (figura 3) no sangue desencadeia uma
série de respostas que preparam o organismo dos vertebrados a "lutar ou fugir".
Mas a pricipal consequência bioquímica é o grande aumento da velocidade de
destruição do glicogênio no músculo, o qual fornece lactato; posteriormente temos
a produção, no fígado, de glucose sanguinea.
A incubação da adrenalina com tecido hepático intacto provoca
grande aumento na atividade da fosforilase do glicogênio que parece ser a enzima
limitante da velocidade de formação da glicose a partir do glicogênio hepático.
Entretanto a adição de adrenalina a preparações isoladas de fosforilase altamente
purificada não aumenta sua atividade, indicando que o efeito estimulante da
adrenalina depende de fatores produzidos pela célula hepática intacta.
Algumas análises da ação da adrenalina exigem uma melhor
compreesão dos fatores que afetam a atividade da fosforilase: A forma
tetramérica ativa da fosforilase a é convertida a uma fosforilase b inativa que é
uma molécula dimérica, por ação da fosforilase fosfastase, que remove os grupos
de fosfato dos 4 resíduos fosfato-serina da enzima ativa. A fosforilase b é
reconvertida a fosforilase a ativa por uma fosforilase quinase, uma enzima Ca²+
dependente que catalisa a fosforilação dos resíduos específicos de serina da
fosforilase b. Porém, foi evidenciado que a adrenalina não tem qualquer efeito
sobre as preparações purificadas da fosforilase-fosfatase e da fosforilase-quinase.
Mas a adrenalina promove a conversão da fosforilase b a fosforilase a em
preparações de hepatócitos com a estrutura celular romppida, suplementadas com
ATP e Mg²+. Porém, demonstrou-se que este efeito se deve a dois eventos
sucessivos. No primeiro, a adrenalina causa a formação enzimática de um fator
termoestável na porção particulada, insolúvel, do fígado, que estimula a atividade
da fosforilase; essa reação requer ATP e Mg²+.
Numa segunda etapa, que também requer ATP, o fator termoestável promove a
conversão da fosforilase b inativa à fosforilas a ativa, na porção solúvel do
homogenado hepático. O fator estimulante ativo foi bem mais tarde identificado
como um derivado inesperado do ácido adenílico, nunca antes observado em
material biológico, e chamado de ácido 3' ,5' adenílico cíclico (figura 4). A adição
de quantidades muito pequenas de AMP cíclico aos extratos hepáticos soluveis,
promove a formação de fosforilase a ativa a partir de fosforilase b , na presença
de ATP.
ADENILATO - CICLASE, PROTEÍNA QUINASE
E FOSFODIESTERASE
Sabe-se que a adrenalina estimula intensamente a reação
enzimática Mg²+ dependente, na membrana plasmática, na qual o ATP é
transformado a AMP cíclico, com perda de pirofosfato inorgânico:
Mg²+
ATP
---------> 3' ,5' AMP cíclico + PPi
A enzima que catalisa esta reação é chamada adenilato-cilcase. Ela
é específica para o ATP.
Outra enzima é a proteína quinase que ocorre nas formas ativas e
inativas. Sua forma ativa catalisa a fosforilação da fosforilase-quinase inativa pelo
ATP, para fornecer a forma fosforilada ativa, através de uma reação na qual o ATP
é o grupo doador de fosfato:
proteína-quinase ativa
defosforilase-quinase + ATP ------------------------------>
(inativa)
fosforilase-quinase + ADP
(ativa)
Ela contém 16 subunidades, cada qual fosforilada pelo ATP no
resíduo de serina pela ação da proteína-quinase.
A proteína-quinase, elemento-chave da ligação do AMP cíclico ao
sistema da fosforilase é uma enzima alostérica. O modulador alostérico da
quinase protéica é o AMP cíclico, que se liga ao local específico da subunidade
reguuladora, dissociando o complexo inativo CR, fornecendo um complexo RAMPc e uma subunidade C livre, que agora cataliticamente ativa. Portanto o AMPc
remove a inbição à ativamente enzimática, que é imposta pela ligação com a
subunidade reguladora (figura 5).
A concentração do AMPc cai a níveis muito baixos quando a
adrenalina é destruída ou removida e a enzima responsável pela destruição do
AMPc é a fosfodiesterase, que catalisa a reação hidrolítica.