Flavorização de preparações orais

FLAVORIZAÇÃO DE PREPARAÇÕES ORAIS
Flavorizar, edulcorar e colorir uma preparação farmacêutica para administração
oral é fator importante na adesão terapêutica pelo paciente, especialmente em se
tratando de paciente pediátrico. O farmacêutico tem como desafio a tarefa de
desenvolver técnicas e recursos para realizar a combinação harmônica dos aditivos
flavorizantes, corretores do sabor, edulcorantes e corantes. Especificamente relacionado
à farmácia magistral, a correção de sabores desagradáveis e flavorização personalizada
da preparação farmacêutica em acordo com a preferência individual do paciente pode
constituir em um importante diferencial de mercado.
Contudo, é importante a compreensão prévia da psicofisiologia e neurofisiologia
do paladar. A percepção de um determinado sabor envolve os receptores dos paladares,
proteínas localizadas na superfície dos botões gustativos distribuídos nos três tipos de
papilas gustativas (papilas circunvaladas, papilas fungiformes e papilas filiformes) (veja
as figuras a seguir). Estes receptores quando em contato com certas estruturas químicas
as reconhecem e iniciam a emissão de sinais para que o cérebro os traduzam como
sabores primários doce, amargo, salgado ou azedo (ácido). Os indivíduos adultos
possuem entre 3.000 a 10.000 botões gustativos, e as crianças, um pouco mais (Guyton
& Hall, 2002). Isto explica em parte o porquê das crianças serem mais sensíveis a
sabores desagradáveis. Com o envelhecimento, muitos botões gustativos se degeneram
tornando progressivamente menos crítica a sensação gustatória.
Figura: Papilas gustativas: 1.papilas circunvaladas,
2. papilas fungiformes, 3. papilas filiformes
Fonte:: www.nib.unicamp.br/svol/sentidos.html /sentidos.htm
Figura: Língua e as papilas gustativas com
botões gustativos.
Figura:Percepção sensorial dos sabores e odores
Fonte: www.msd.es/publicaciones/mmerck_hogar/seccion_06/seccion_06_072.html, com adaptações.
Os receptores para os sabores primários doce, amargo, salgado e azedo (ácido)
estão distribuídos e agrupados em regiões diferentes da superfície da língua.
Recentemente foram descobertos os receptores para um quinto sabor, o sabor .Umami.,
relacionado a certos aminoácidos como o glutamato, aspartato entre outros.O sabor doce
é detectado principalmente na ponta da língua, enquanto o amargo é mais evidenciado
na região posterior, o salgado nas laterais anteriores e o azedo nas laterais medianas
(veja a figura abaixo).
Faixa escura: sabor amargo
Faixa clara: azedo (ácido)
Faixa listrada: salgado
Faixa pontilhada: doce
Figura: Percepção regional dos sabores primários na língua humana.
Fonte: Roy, 1997.
A percepção final de um determinado sabor, vai além da percepção dos
paladares primários e suas combinações. Outros sentidos, tais como, o olfato, a visão, o
tato (sensibilidade tátil da língua), a audição e até mesmo os aspectos subjetivos como
os fatores psicológicos influenciam no reconhecimento do sabor. O olfato contribui de
forma significativa para a percepção do paladar. De fato, os sentidos da gustação e da
olfação nos permitem separar alimentos indesejáveis e, até mesmo, letais dos que são
nutritivos (Guyton & Hall, 2002).
1 - Relação química com os cinco paladares primários:
Existe uma relação estreita entre a estrutura química de uma substância e o
sabor. A solubilidade, o grau de ionização e o tipo de íons produzidos na saliva
influenciam de maneira decisiva na sensação interpretada pelo cérebro (Remington,
2000).
1.1 - Sabor ácido (azedo):
Causado por substâncias ácidas, sendo sua intensidade proporcional à
concentração de íons H+. Característicos de ácidos, taninos, fenóis e lactonas. Os íons
H+ bloqueiam a entrada dos canais de potássio (K+). Estes canais são responsáveis por
manter a célula num nível de hiperpolarização; o bloqueio destes canais causa uma
despolarização, transmitida pelo nervo aferente primário.
1.2 - Sabor salgado:
Está associado com compostos inorgânicos ou de baixo peso molecular. O gosto
salgado é provocado por sais ionizados, principalmente à concentração de sódio. O íon
Na+ entra nas células receptoras via canais de sódio, causando uma despolarização, que
se propaga pelo nervo aferente primário. Os cátions dos sais, especialmente os cátions
de sódio, são responsáveis pelo gosto salgado, mas o ânions também contribuem.
Exemplos: Cloreto de Sódio, Brometo de Potássio, Cloreto de Amôneo e Salicilato de
Sódio.
1.3 - Sabor Amargo:
O sabor amargo não é causado por um tipo específico de substância química. A
maioria das substâncias que dão origem a sensação de amargo são de origem orgânica.
Substâncias orgânicas de cadeia longa que contêm nitrogênio e alcalóides apresentam
especificamente a possibilidade de causar a sensação do amargo. As bases livres, as
amidas e as anfetaminas também possuem sabor amargo; bem como substâncias
polihalogenadas, tiocarbamidas e compostos tioalifáticos.
Exemplos: cafeína, estricnina, nicotina cloridrato de difenidramina, sulfato de quinino,
cloridrato de prometazina e codeína.
Substâncias amargas provocam uma liberação de [Ca²+] mediada pelo segundo
mensageiro (IP3 = Inositol1,4,5-trifosfato). A elevação da concentração de [Ca²+]
provoca uma despolarização, transmitida pelo nervo primário aferente.
1.4 - Sabor doce:
Está freqüentemente associado a compostos polihidroxilados de baixo peso
molecular, tais como, a sacarose, o sorbitol e o manitol. De fato, uma lista de
susbstâncias químicas promovem a sensação doce, incluindo açúcares, glicóis, álcoois,
aldeídos, cetonas, amidos, ésteres, aminoácidos, combinações de aminoácidos (ex.
aspartame), imidas (ex. sacarina), proteínas pequenas, compostos alifáticos
polihalogenados, sulfamatos (ex. ciclamatos). A maioria das substâncias que causam a
sensação doce é de agentes químicos orgânicos, mas sais inorgânicos de chumbo e de
berílio também causam essa sensação. As relações estrutura-sabor são imprevisíveis, e
de fato estes compostos amplamente utilizados como edulcorantes, foram descobertos
ao acaso. Existem receptores na membrana apical que ligam-se a glicose (sacarose e
outros carbohidratos). A ligação ao receptor ativa a enzima adenilil ciclase, elevando a
concentração de AMPc, que causa uma inibição dos canais de potássio, conduzindo a
uma despolariza ção da célula.
1.5 - Sabor Umami
É o sabor de certos aminoácidos (e.x., glutamato, aspartato, entre outros).
Recentemente, Chaudhari e colaboradores publicaram um artigo no Journal of
Neuroscience relatando um mecanismo para a ação do glutamato monossódico no
paladar. Este composto é utilizado como aditivo pela indústria alimentícia para "realçar"
o sabor dos alimentos. Os autores demonstraram que há um receptor, o mGluR4, que
media o sabor umami. A ligação a este receptor ativa uma proteína G que eleva a
[Ca²+]. Além deste, existem receptores ionotrópicos (ligados a canais iônicos) que são
ativados por substâncias umami. Isto provoca a abertura não seletiva de canais iônicos,
aumentando o disparo no nervo primário aferente (Chaudhari et al., 1996).
2 – Critérios para a preparação de uma forma palatável:
A seleção de um flavorizante apropriado para tornar uma preparação
farmacêutica palatável envolve aspectos como:
- a imediata identificação do sabor;
- o desenvolvimento rápido e completo da sensação de sabor;
- a sensação bucal aceitável;
- uma curta sensação “aftertaste” (percepção do sabor “residual”);
- a não existência de sensações desagradáveis.
3 – Metodologia de flavorização:
Flavorizar é conferir um sabor característico a um alimento ou medicamento
através da adição de substâncias químicas naturais ou sintéticas denominadas
flavorizantes.
Cada problema relacionado à correção de um determinado sabor objetável em
uma preparação oral é único e requer uma solução específica na flavorização.
O sabor doce é geralmente considerado desejável, enquanto o amargo é
usualmente (mas não sempre) indesejável. Crianças geralmente preferem sabores docese
não respondem bem ao amargo. Elas gostam de sabores frutais, melado, frutas
vermelhas (ex. morango, framboesa e cereja) e baunilha. Os adultos, por outro lado,
aceitam razoavelmente determinados níveis de amargo em medicamentos, mas
normalmente preferem sabores relacionados com o cítrico, o chocolate, o café, o alcauz
e o maple. É importante ressaltar que alguns pacientes associam o sabor amargo com a
potência e efetividade do medicamento. Há ainda que se lembrar que sabor agradável é
uma questão pessoal, nem todos os pacientes gostam de chocolate, por exemplo.
Apesar da existência de inúmeros estudos sobre a flavorização de preparações
farmacêuticas, a seleção dos flavorizantes continua se baseando em critérios empíricos,
utilizando muitas vezes a estratégia da tentativa e o erro.
4 – Técnicas de Flavorização:
4.1 – Combinação:
A escolha de um flavorizante ou de uma combinação de flavorizantes e
corretores do paladar deve ser realizada de forma harmoniosa e criativa. Deve, sempre
que possível, levar em conta a preferência ou a faixa etária do paciente.
Algumas técnicas para a flavorização devem se considerar:
- A cor, odor, a viscosidade e os efeitos locais na mucosa oral também influenciam na
aceitabilidade de uma preparação farmacêutica pelo paciente;
- Verificar possível sensibilidade alérgica a determinado flavorizante;
- Selecionar um conservante sem sabor, parabenos podem transferir para a formulação
um aroma floral indesejável (metilparabeno) ou uma sensação de dormência na língua
(propilparabeno).
- A utilização de ácidos orgânicos como o ácido tartárico, o ácido cítrico, o ácido málico
ou o ácido fumárico para realçar o sabor de frutas e contrapor o sabor amargo;
- Fármacos de paladar ácido podem ser elhor flavorizados com flavorizantes cítricos ou
de frutas, associando um edulcorante;
- Formulações antiácidas líquidas são frequentemente associadas com o sabor de menta
e o paladar destas pode ser otimizado pela adição de edulcorante.
- O sabor amargo pode ser minimizado de flavorizantes com sabor salgado, doce ou
ácido.
4.2 – Mascaramento:
Consiste na utilização de flavorizante com sabor mais intenso e prolongado que
o sabor objetável. Exemplo: salicilato de metila, alcaçuz (glicirrizina) e oleoresinas.
4.3 - Física:
- O fármaco em solução tem o seu sabor realçado. Um paladar desagradável de um
fármaco pode ser reduzido com a utilização de um veículo no qual ele seja insolúvel,
pela precipitação do fármaco na solução, pela alteração do pH da mesma e preparação
subseqüente de uma suspensão;
- Trocar ou ajustar o veículo se o mesmo for inadequado;
- Líquidos viscosos podem reduzir o contato do fármaco com as papilas gustativas.
- Óleos podem ser emulsificados. Ex.: emulsão de óleo de fígado de bacalhau.
- O frio e o calor reduzem a sensibilidade das papilas gustativas. O sabor desagradável
de determinado fármaco pode ser minimizado através da sua veiculação em forma
farmacêutica efervescente ou através da instrução ao paciente para ingerir o
medicamento com bebida efervescente.
4.4 – Química:
Constitui na absorção do fármaco em um substrato ou na formação de um
complexo do fármaco com resinas de troca iônica ou com agentes complexantes. A
adição de um determinado radical na molécula do fármaco pode alterar seu sabor
tornando-o mais palatável (ex. o benzoato de metronidazol é mais palatável que a sua
forma química base).
4.5 – Fisiológica:
Quando se utiliza agentes dessensibilizantes do paladar, como por exemplo, o
mentol (0,003 a 0,02%), o óleo essencial de menta, o óleo essencial de anis (anetol), o
fenolato de sódio, a capsaicina, temperos e evidenciadores dos flavorizantes (ex.
acidulantes).
5 – Correção do sabor amargo:
Particularmente, a correção do sabor amargo constitui em um desafio ao
formulador. O número de compostos que promovem a sensação de sabor amargo
excede aos compostos que evideciam o sabor doce (Bartoshuck & Beauchamp, 1994).
Além disso, a relação entre a estrutura química do composto e o sabor amargo é na
maior parte, pouco compreendida (Shallenberger & Acree, 1971). Sabe-se no entanto
que as substâncias amargas são geralmente hidrofóficas (Roy, 1997). São vários os
fatores que afetam a percepção do amargo como a interação entre sabores, veículo
utilizado, viscosidade da preparação, temperatura, o fluxo de saliva e a presença na
preparação de determinadas substâncias modificadoras do paladar. Uma compreensão
específica destes fatores é de grande importância na correção do sabor amargo em
preparações farmacêuticas.
A seguir relacionamos os principais fatores:
5.1 – Interações entre sabores:
Uma ocorrência comum no complexo mecanismo do paladar é o mascaramento
da intensidade da percepção de um determinado sabor em misturas contendo dois ou
mais componentes. A evidenciação de um sabor é também ocasionalmente observada
em associações contendo diferentes concentrações dos componentes e da presença de
baixa concentração de determinadas substâncias na formulação (Roy, 1997). Como
exemplo, podemos citar a supressão da magnitude da percepção do amargo, diretamente
relacionada com a intensidade do doce (uma maior concentração do edulcorante). O
sabor salgado também tem sido relatado como fator de mascaramento do amargo.
Pangborn relatou que concentrações limiares de cloreto de sódio diminuem o amargo
em preparações contendo cafeína (Pangborn, 1960). A evidenciação do sabor doce
através de concentrações limiares de cloreto de sódio tem sido atribuída ao sabor doce
que o NaCl possui em baixas concentrações, mas isto é especulativo (Roy, 1997).
Lawless and Stevens relataram que a natureza da supressão se dá através de
mecanismos diversos como, mudanças no fluxo salivar, efeitos inibitórios neurais,
interações químicas ou recrutamento de canais gustatórios para carrear sinais
competitivos (Lawless & Stevens, 1984). Acidulantes em baixas concentrações,
também têm sido relatados como redutores do amargo. Pangborn (relatou que níveis
limiares de ácido cítrico diminuem o amargo da cafeína (Pangborn, 1960). Embora
possa parecer um contrasenso, sabemos que sabores intensamente amargos podem ser
melhorados com a adição de uma outra susbstância menos amarga. Compostos
moderadamente amargos atuam como agonistas parciais, ocupando o receptor,
induzindo a uma resposta de amargo menos intensa e prevenindo que o composto mais
amargo acesse o receptor(Roy, 1997).
5.2 – Veículo:
A percepção do sabor não depende apenas do composto presente na formulação,
dependendo também das propriedades físicas e químicas do veículo. Foi relatado que o
amargo da cafeína e do quinino foi reduzido quando os compostos foram dispersos em
óleo de amendoim, ao invés da água (Mackey, 1958). A natureza hidrofóbica do
solvente pode ter alterado a velocidade de distribuição, reduzindo a concentração salivar
ou então a viscosidade do óleo pode ter influenciado na resposta perceptiva.
5.3 – Viscosidade:
O aumento da viscosidade do veículo diminui a percepção do sabor amargo.
5.4 – Temperatura:
A percepção do amargo pode ser diminuída com o aumento ou com a redução da
temperatura da preparação.
5.5 – Irritantes químicos orais:
A adição de agentes químicos irritantes orais tem sido proposta como agentes de
mascaramento da percepção. Lawless e colaboradores observaram que a percepção do
amargo de uma solução de quinino foi, moderadamente, suprimida com a utilização
prévia de um rinse com solução de capsaicina (Lawless et al., 1985). A capsaicina tem
sido utilizada em soluções dessensibilizantes do paladar em rinses em concentrações de
100ppm (Roy, 1997).
5.6 – Etanol:
O etanol devido a sua propriedade solubilizante, potencializa o sabor amargo.
5.7 – Modificadores do sabor:
Alguns compostos modificam o paladar, aparentemente, devido à interação com
receptores celulares do paladar (Kurihara, 1971). Ex.: Extrato de Gymnema sylvestris e
dodecil sulfato de Sódio.
5.8 – Status salivar:
Para que uma determinada substância tenha acesso aos receptores do paladar, ela
precisa estar solubilizada em um meio aquoso. No organismo, este meio é provido pela
saliva. As relações entre a saliva e a percepção do sabor têm sido pesquisada. Sabe-se
que os sabores primários ácidos são efetivos na estimulação do fluxo salivar. Essas
evidências sugerem que os efeitos de diluição da saliva, devido ao aumento do seu
fluxo, podem reduzir a percepção do amargo. Algumas substâncias amargas também
podem aumentar o fluxo salivar, embora fracamente quando comparadas com
substâncias ácidas (Roy, 1997).
5.9 – Idade:
A sensibilidade para o paladar diminui com o envelhecimento (Roy, 1997). Por
conta disto, com o avançar da idade passamos a ser mais tolerantes ao sabor amargo.
6 – Flavorizantes:
Substância que confere ou intensifica o sabor e o aroma dos alimentos.
6.1 – Flavorizantes utilizados para mascarar alguns sabores primários:
Doce: baunilha, vanilina, tutti-frutti, uva, morango, framboesa, amora e hortelãpimenta.
Ácido/azedo: cítrico, limão, laranja, cereja, framboesa, xaropes mucilaginosos (goma ar
ábica).
Salgado: amêndoas, xarope de canela, xarope de ácido cítrico, xarope de maple, xarope
de laranja, xarope de alcaçuz, framboesa, xarope de cereja e xarope de chocolate.
Amargo: anis, café, chocolate, chocolate-menta, menta, limão, laranja, pêssego, cereja,
framboesa, lima, xarope de ácido cítrico, xarope de cacau, xarope de alcaçuz e cravo.
Salino + amargo: xarope de canela, xarope de laranja e xarope de ácido cítrico.
Oleoso: menta, anis, canela, hortelã (ex.: correção do sabor de preparações com óleo
mineral).
Metálico: morango, framboesa, cereja e uva.
Insípido: associar edulcorante e flavorizante, xarope de limão ou xarope simples com
tintura ou essência de limão.
6.2 – Sugestões de flavorizantes por classe terapêutica:
Antibióticos: cereja, abacaxi, laranja, framboesa, banana + abacaxi, banana + baunilha,
côco + creme, morango + baunilha, limão-creme, cereja + creme, tutti-frutti-canela e
maple.
Antihistamínicos: cereja, canela, creme, uva, mel, pêssego + laranja, framboesa,
baunilha, cacau.
Barbituratos: banana + abacaxi, banana + baunilha, canela + menta, groselha +
morango, pêssego + laranja, lima e laranja.
Descongestionantes e expectorantes: anis, cereja, côco + creme, creme + menta +
morango, groselha + pêssego, morango, limão, laranja, laranja + limão, abacaxi, laranja
+ pêssego, morango, framboesa e tangerina.
Eletrólitos: cereja, uva, framboesa e lima + limão.
6.3 – Sugestões de Flavorizantes para Produtos Veterinários:
Pássaros: uva, laranja e tutti-frutti.
Gatos: carne, galinha, fígado, amendoim, peixe e queijo.
Cães: carne, queijo, galinha, fígado, marshmallow, amendoim, framboesa e morango.
Equinos: maçã, cereja, cravo, caramelo e alfafa.
Bovinos: anis, maple, cravo, alfafa e anis-alcaçuz.
Cabras: maçã e caramelo.
Frangos: milho, melancia e leite.
Furões: peixe e frutal.
Iguanas: kiwi e melancia.
Coelhos: banana-creme e alface.
Porquinho-da-índia: laranja e tutti-frutti.
Primatas: banana, chocolate e framboesa.
Répteis (exceto cobras): banana-creme e limão-creme.
Fonte: IJPC, 1997.
6.4 – Agentes corretores e evidenciadores do paladar:
Substância
Uso e aplicação
Óleo de anis (anetol)
Óleo
essencial
de
canela
(cinamaldeído)
Óleo essencial de cravo (eugenol)
Conc usual : 1 a 3%
Óleo essencial de menta (L-mentol,
acetato de mentila)
Óleo essencial de laranja
Óleo essencial de limão (aldeído
citral e limoneno)
Salicilato de metila Máximo:
500mcg/kg/dia
Glicirrizinato de amôneo
Conc. usual: 0,1 a 0,5%
Glutamato monossódico
Máximo 120 mg/dia para indivíduos
maiores de 12 anos.
Vanilina
Conc. usual: 0,01 .0,02%
Etilvanilina
Conc. usual: 0,01%
Maltol Conc. usual: 5 a 75 ppm (30
ppm)
Etil Maltol
Conc. usual:
Correção do amargo, preparações oleosas.
Preparações
oleosas,
salgado,
amargo,
odontológicas
Preparações odontológicas.
preparações
Amargo, dessensibilizante do paladar.
Amargo, ácidos, barbitúricos.
Amargo, ácido.
Pastilha, óleo (óleo de fígado de bacalhau).
Máximo: 500mcg/kg/dia
Amargo (evidencia o paladar doce, sinergismo com
edulcorantes, prolonga o tempo do paladar doce - efeito
lingering), preparações contendo antibióticos.
Sabor metálico.
Flavorizante de fundo para sabores desagradáveis, incluindo o
amargo.
Flavorizante de fundo com sabor 3x mais intenso que a vanilina.
Evidenciador do sabor doce com sabor similar ao morango ou
abacaxi.
Flavorização de xaropes. Proporciona à formulação um
sabor doce (relacionado ao caramelo) e um odor frutal.
Glicirrizinato de potássio
Conc. usual: 0,05%
Mentol
Suspensões orais: 0,003%
Xaropes: 0,005 . 0,015%
Pastilhas: 0,2 . 0,4%
Pasta dental: 0,4%
Enxaguatórios bucais:0,1-2%
Amargo, dentifrícios.
Ácido cítrico
Conc. usual: 0,3 a 2,0%
Evidenciador do sabor, mascaramento do sabor amargo,
ação sialogoga.
Amargo (dessensibilizante do paladar)
Ácido tartárico
Conc. usual: 0,1 . 0,3%
Ácido málico
(até 400ppm . alimentos)
Ácido fumárico
(até 3600 ppm)
Cloreto de sódio (NaCl)
Conc. usual: 0,3 a 0,5%
Ácido fosfatídico-b-lactoglobulina
Conc. usual: 3%
Ácido fosfatídico
Conc. usual: 1- 3%
Lipoproteínas (albumina,
lactoalbumina) e fosfolipídeos da
soja
Evidenciador do sabor, correção do amargo, ação sialogoga.
Evidenciador do sabor, correção do amargo, sialogogo.
Evidenciador do sabor, correção do amargo, sialogogo
Supressão do amargo.
(Inibidor específico do amargo)
Hidrofóbica e dispersível em água. Supressão do amargo em
alimentos e medicamentos
Não eficiente para mascarar o amargo de substâncias
amargas hidrofílicas. Não suprime o doce, azedo e salgado.
Supressão do amargo.
Supressão do amargo.
Adaptado:Rowe et al., 2003.
Informações adicionais sobre alguns corretivos de sabor:
Óleo de anis:
Óleo volátil destilado, obtido da Pimpinella anisum, Linné (Fam. Umbelliferae).
Composição: anetol (80 a 90%), metil chavicol (isômero do anetol) e acetona anísica.
Descrição: óleo amarelado ou incolor com odor e sabor característico do anis.
Solubilidade: solúvel em 3 volumes de álcool a 90%.
Uso e aplicação: agente flavorizante (mascara o amargo), flavorizante ideal para
preparações oleosas, carminativo (0,1mL).
Óleo essencial de canela:
Óleo volátil destilado, obtido da Cinnamonum cassia (Nees) Nees ex Blume (Fam
Lauraceae).
Composição: 80% de aldeídos totais (principal cinamaldeído).
Solubilidade: solúvel em igual volume de álcool.
Descrição: óleo amarelado com odor e sabor característicos de canela,
Uso e aplicação: agente flavorizante com bons resultados em preparações oleosas,
salinas e amargas, agente carminativo (0,05 a 0,2 mL).
Óleo essencial de cravo:
Óleo essencial destilado, obtido dos botões floridos da Eugenia caryophyllus (Fam.
Myrtaceae).
Composição: 85 a 90% v/v de eugenol.
Descrição: óleo incolor ou amarelo pálido, com odor e sabor característicos do cravoda-índia.
Solubilidade: miscível em álcool.
Uso e aplicação: agente flavorizante (1 a 3%) em preparações odontológicas.
Óleo essencial de menta:
Óleo volátil destilado, obtido da Mentha piperita.
Composição: mentol (na forma rotatória levógira), acetato de mentila (éster do mentol)
entre outros componentes voláteis.
Descrição: líquido incolor ou levemente amarelado.
Solubilidade: solúvel em álcool.
Usos e aplicações: agente flavorizante, anestésico, carminativo, antisséptico. Utilizado
como flavorizante de antiácidos, pastilhas e gomas mastigáveis. O óleo essencial de
menta apresenta um efeito dessensibilizante do paladar, útil no mascaramento do sabor
amargo.
Óleo de Eucalipto:
Óleo volátil destilado, obtido de folhas frescas do Eucalyptus globulus e outras espécies
(Fam. Myrtaceae).
Composição: eucaliptol ou cineol (não menos que 70%) e outros compostos, incluindo o
d-ά-pineno, globulol, pinocarveol, pinocarvona e vários aldeídos.
Descrição: líquido incolor ou amarelo pálido com uma característica aromática, odor
camforáceo, sabor picante, pungente e refrescante.
Solubilidade: solúvel em 5 volumes de álcool 70%.
Uso e aplicação: agente flavorizante e expectorante.
Extrato fluido de Alcaçuz:
Extrato fluido preparado a partir de rizomas e raízes da Glycyrrhiza glabra, Linné (Fam.
Leguminosae)
Composição: 5 a 7% de glicirrizina ou Ácido Glicirrízico, o qual é 50 vezes mais doce
que o açúcar.
Uso e aplicação: no preparo do xarope de alcaçuz, flavorizante doce e muito eficiente
no mascaramento de sabores amargos (ex.: Quinino).
Glicirrizinato de amôneo (Magnasweet®):
Descrição: pó higroscópico ou forma pré-solubilizada em glicerina ou propilenoglicol.
Aplicação e uso: é um evidenciador e potencializador do sabor doce. Tem sido utilizado
em sistemas adoçantes artificiais, xaropes (para gripe e para resfriado, anti-sépticos
orais e antibióticos), pastilhas mastigáveis (ex.: antiácidos) e vitaminas. Apresenta
efeito sinérgico com adoçantes naturais. Agente de mascaramento para o after-taste
amargo, o tempo de permanência do seu sabor é maior. Deve ser utilizado em
associação com edulcorantes.
Óleo de Limão:
Óleo volátil, obtido da expressão da pele fresca do fruto do Citrus limon (Linné)
Burmann filius (Fam. Rutaceae).
Composição: aldeído citral (4%), d-limoneno (cerca 90%) dentre outros componentes
voláteis e não-voláteis.
Descrição: líquido amarelo, levemente amarelo ou amarelo esverdeado, com odor e
sabor característicos da pele do limão.
Solubilidade: miscível em álcool.
Aplicação e uso: agente flavorizante.
Óleo essencial de laranja:
Óleo volátil, obtido por expressão da pele fresca do fruto do Citrus sinensis (Linné)
Osbeck (Fam. Rutaceae).
Composição: d-limoneno (90%) e 5 a 10% de outros constituintes voláteis.
Descrição: líquido intensamente alaranjado, com odor e sabor característicos da casca
da laranja.
Solubilidade: miscível em álcool anidro.
Aplicação e uso: agente flavorizante em elixires e outras preparações.
Salicilato de metila:
Óleo obtido sinteticamente ou das folhas da Gaultheria procumbens (Ericaceae) e da
casca da Betula lenta (Betulaceae).
Descrição: líquido incolor ou levemente amarelado com odor aromático e sabor doce
aromático.
Solubilidade: solúvel em álcool, em óleos e levemente solúvel em água.
Aplicação e uso: analgésico local, agente flavorizante (em pequenas concentrações). A
ingestão aceitável é de 500mcg/kg/dia. Utilizado em pastilha e na flavorização de óleos
(ex.: óleo de fígado de bacalhau).
Glutamato monossódico:
Obtido da fermentação do açúcar de beterraba ou pela hidrólise de proteínas vegetais.
Descrição: pó cristalino branco e eflorescente.
Solubilidade: muito solúvel em água e levemente solúvel em álcool.
Usos e aplicações: realça os aromas naturais. Muito eficiente na redução do sabor
metálico de preparações contendo ferro, porém não pode ser utilizado em pediatria. A
dose diária de ingestão máxima recomendada é 120mg para adultos ou crianças maiores
de 12 anos.
Mentol:
Descrição: Pó branco cristalino ou cristais, com um forte odor e sabor carcaterísticos. O
mentol é uma mistura racêmica.
Solubilidade: muito solúvel em etanol, muito pouco solúvel em glicerina e praticamente
insolúvel em água.
Usos e aplicações: agente flavorizante, evidenciador do odor e terapêutico. O mentol
atua como dessensibilizante do paladar, empregado muitas vezes para o mascaramento
do sabor amargo de determinadas substâncias.
Vanilina:
Obtida da baunilha.
Descrição: cristais finos brancos ou ligeiramente amarelados.
Solubilidade: 1g dissolve em 100 mL de água, cerca de 20 mL de glicerina, facilmente
solúvel em álcool.
Incompatibilidade: combina com a glicerina formando um composto quase insolúvel em
álcool. É decomposta por álcalis e é oxidada lentamente pelo ar.
Aplicações e usos: como flavorizante de fundo para mascarar odores e sabores desagrad
áveis de alguns ingredientes ativos como, a cafeína e algumas vitaminas. Podem ser
empregados em formulações de comprimidos, xaropes, soluções e pós.
Etilvanilina:
Seu odor e sabor é três vezes mais intenso que a vanilina.
Descrição: cristais brancos ou amarelados com intenso odor e sabor característico de
baunilha.
Solubilidade: solúvel em 250 partes de água, em 2 partes de etanol, solúvel em glicerina
e propilenoglicol.
Incompatibilidade: é instável em contato com ferro ou aço. Em meio aquoso na
presença de sulfato de neomicina ou succinilsulfatiozol produz coloração amarelada.
Aplicações e usos: É utilizado na formulação de xaropes em concentrações aproximadas
a 0,01%. Em concentrações elevadas conferem sabor amargo desagradável às
preparações.
Maltol:
Potencializa as notas doces da preparação, permitindo a redução do conteúdo de açúcar.
na preparação. Em solução diluída, confere à preparação um sabor e odor relacionado
ao do abacaxi e ao morango.
Descrição: sólido cristalino com odor e sabor característicos semelhantes ao caramelo.
Solubilidade: é solúvel em 83 partes de água, 21 partes de etanol, em 80 partes de
glicerina e em 28 partes de propilenoglicol.
Incompatibilidade: em soluções concentradas é incompatível com recipientes de metal.
Aplicações e uso: agente flavorizante e evidenciador do sabor em produtos
farmacêuticos e alimentos.
Etilmaltol:
É um derivado do maltol com sabor muito doce. Seu odor e sabor é cerca de 4 a 6 vezes
mais intenso que o maltol.
Descrição: sólido cristalino branco, com sabor muito doce e relacionado com caramelo.
Em solução diluída possui um sabor doce e odor frutal.
Solubilidade: é solúvel em 55 partes de água, 10 partes de etanol, em 500 partes de
glicerina e em 17 partes de propilenoglicol.
Aplicações e uso: é utilizado em pequena concentração, não superior a 0,004%, para a
flavorização e aromatização de xaropes, proporcionando a estas preparações um sabor
doce e odor frutal.
7 – Uso de edulcorantes na correção do sabor amargo:
Julie Andrews no musical da Disney .Mary Poppins. já cantava: .A spoon full of
sugar helps the medicine go down.... (tradução: Uma colher de açúcar ajuda o remédio
descer melhor) . A música já nos lembrava do poder sabor doce em mascarar o amargo.
Por ser mais desejável, o sabor doce tem sido utilizado para cobrir ou contrapor o
amargo. Na verdade, o doce e o amargo podem interagir de várias maneiras. Através do
efeito de mascaramento, no qual o sabor doce é utilizado para cobrir, balancear ou
sobrepor ao sabor amargo. Ou então, como alguns edulcorantes atuam, inibindo a
percepção de algumas substâncias amargas.
Estudos experimentais demonstram uma relação entre os receptores para paladar
doce e os receptores para paladar amargo. É bem conhecido que em uma mistura
contendo uma susbstância doce e outra amarga, a percepção de ambos sabores é
reduzida. Não há um consenso se esta supressão ocorre nas papilas gustativas (Lawless,
1982) ou no cérebro (Kroeze & Bartoshuk, 1985). Parece haver uma reatividade cruzada
entre os receptores do sabor amargo e doce. Um aspecto muito curioso na percepção do
sabor doce de um edulcorante é o fenômeno do perfil temporal de percepção, ou seja, o
tempo para o início da percepção do sabor e a duração desta percepção (Carr et al.,
1993). A sacarose, considerada padrão, tem o início e a duração da percepção do seu
sabor, razoavelmente rápidos. Edulcorantes como o acesulfame e a sacarina têm o seu
sabor doce percebido mais rapidamente que a sacarose, porém com uma curta duração
desta sensação. Por um outro lado, o sabor doce da glicirrizina é percebido inicialmente
de forma muito lenta, mas permanece por um período prolongado. Isto indica que os
diferentes edulcorantes podem atuar por diferentes mecanismos. Embora o sabor
amargo não tenha sido tão bem estudado sobre este aspecto, sabe-se que
qualitativamente o amargo tem seu início de percepção lenta e seu tempo de
permanência da percepção maior. Podemos concluir que em virtude deste fator de
percepção temporal, os edulcorantes com perfil de permanência mais longo são
melhores para mascarar o amargo. A sacarina e acesulfame apresentam curta duração,
por isto são menos eficientes que o aspartame no mascaramento do amargo.
Um grande número de agentes são utilizados como edulcorantes, incluindo a
sacarose, glicose, xarope de milho, sorbitol, manitol e outros açúcares. Normalmente
estes açúcares são empregados em grandes concentrações, influenciando na viscosidade
do veículo e podendo retardar a velocidade de dissolução de alguns fármacos.
Edulcorantes não-calóricos (ex. sacarina, aspartame, ciclamato, etc.) também podem ser
empregados, com a vantagem de apresentarem poder adoçante muito maior do que os
açúcares.
Algumas misturas de diferentes edulcorantes (ex.: aspartame + acesulfame)
produz sinergia e um alto nível de dulçor na mistura, maior do que seria previsível com
o uso isolado dos edulcorantes (Roy, 1997). Outras misturas (ex.: sacarina +
acesulfame) são estritamente aditivas e provavelmente competem por receptores
comuns (Car et. al., 1993).
8 – Algumas dicas para medidas e administração de preparações líquidas:
8.1 – Medindo volume de líquidos viscosos:
A medida volumétrica de líquidos deve cumprir as normas regulamentares de
pesos e medidas. Tradicionalmente, o cálice tem sido utilizado na dispensação, embora
ele possa ser questionável se não utilizado com critério. Comparativamente, os cálices
são menos precisos que as provetas. Qualquer que seja o instrumento de medida é
importante assegurar que:
- A medida deve ser realizada na vertical e a leitura feita no menisco. Se isto não é feito,
considerável erro na quantidade medida pode ocorrer, particularmente em cálices, onde
o erro aumenta com a altura do mesmo, devido a inclinação dos lados.
- A medida deve ser cuidadosamente escoada até completo esgotamento do líquido
medido. Todavia, se o líquido medido é viscoso, torna-se surpreendente a quantidade
que pode ser perdida na medida aderida às paredes da vidraria utilizada na determinação
volumétrica.
- Evite a utilização de diferentes instrumentos de medida em uma mesma formulação.
Diferenças na graduação volumétrica e precisão entre os recipientes de medida poderão
aumentar o potencial de erro.
- Sempre selecione o menor recipiente para a medida, o mais próximo possível do
volume desejado.
- Se a substância a ser medida é viscosa e poderia ser impossível escoá-la de maneira
efetiva do recipiente de medida, então o volume deve ser medido pela diferença. Isto é
feito pela adição em excesso da substância no recipiente de medida e então, o líquido
deve ser escoado para a formulação de maneira que somente o excesso de volume
permaneça no recipiente de medida (para maior compreensão veja o exemplo abaixo).
Exemplo:
Em uma formulação são requeridos 25 mL de glicerina.
Devido a sua viscosidade, torna-se difícil removê-la completamente do recipiente de
medida. Para sua medida é aconselhável, medir no recipiente 35 mL e verter para a
formulação os 25 mL requeridos, assegurando que 10ml permaneça no recipiente de
medida.
8.2 – Calibração de conta-gotas e gotejadores:
A calibração é realizada através da contagem do número de gotas requeridas
para transferência de 2mL da formulação ou substância que se deseje calibrar, do
recipiente original (frasco gotejador, conta-gotas, etc) para uma proveta graduada de
5mL; em seguida divida por 2 e estabeleça a relação de nº de gotas/mL.
Exemplo:
Se para um determinado líquido temos 40 gotas em 2mL, quantas gotas teremos em
0,15mL deste líquido?
40 gotas/ 2 ml = x gotas/ 0,15 ml
x = 3 gotas.
Resposta: 0,15 ml contém 3 gotas.
8.3 – Calibração de válvula spray:
Na utilização de embalagens com válvula spray, a dispensação da dose posológica
correta é estabelecida em função do volume dispensado por cada jato. Portanto, é
importante a calibração da válvula utilizada em função da preparação que será
dispensada de forma a averiguar o volume e a dose equivalente por jato.
A calibração de válvulas spray pode ser facilmente realizada através da pesagem
do recipiente com a solução dispensada. Considere e mantenha constantes as seguintes
variáveis: a pressão realizada nas paredes do recipiente, o tempo de pressão que é
aplicado, a posição correta do recipiente em função do modo de aplicação, etc.
Em uma balança analítica pese o recipiente spray com a solução que será
dispensada e anote o valor. Segure o recipiente na posição correta de uso e acione 10
jatos em um saco plástico. Pese novamente o recipiente, subtraia do peso inicial e divida
por 10.
Este procedimento fornecerá o volume aproximado dispensado por cada jato
spray, levando em consideração uma densidade específica de 1,0. Para compensar as
diferenças na densidade específica, viscosidade, etc, uma alternativa correta seria
preparar uma solução .branco. contendo todos os ingredientes da formulação, exceto o
ativo.
Exemplo de cálculo:
Supondo que o volume dispensado em 10 jatos seja equivalente a 1,5mL de uma
solução spray de lidocaína a 10%.
1) Qual seria o volume da solução dispensada por jato?
2) Qual a concentração de lidocaína dispensada por jato?
Pergunta 1
O cálculo deve ser realizado por regra de três simples
10 jatos __________ 1,5mL
Resposta: O volume de solução de lidocaína 10% dispensada por jato é de 0,15mL.
Pergunta 2
Em uma solução de lidocaína a 10% (p/v), temos 0,1g (100mg) de lidocaína por mL da
solução. Portanto, novamente utilizamos uma regra de três simples:
1mL da solução de lidocaína 10%(p/v) __________________100mg de lidocaína
0,15 mL da solução de lidocaína 10% (p/v) _______________ Y
Y = 15 mg de lidocaína.
Resposta: A quantidade de lidocaína dispensada por jato é de aproximadamente 15mg.
9 – Embalagens: Características, Incompatibilidades e Adequações:
A função primária da embalagem é proteger o produto das condições ambientais
com o propósito de aumentar sua conservação.
Considerações e requisitos para adequação e utilização racional de
embalagens para fins farmacêuticos:
limpa;
- não interagir fisicamente e ou quimicamente com a preparação;
Nota: Geralmente a embalagem para fins farmacêuticos deve ser fotoresistente
(proteger o conteúdo da luz) e hermeticamente fechadas (protegendo o conteúdo de
contaminações externas de líquidos, sólidos e vapores, evitando a perda, eflorescência,
deliqüescência ou evaporação).
9.1 – Materiais de Embalagem:
a - Vidro:
O vidro possui qualidades protetoras superiores, estando disponível em vários
tamanhos e formatos. É quimicamente inerte, impermeável, forte e rígido. É aprovado
pelo FDA e não deteriora com o tempo. O vidro é comumente utilizado como material
de embalagem de produtos farmacêuticos, todavia está sendo rapidamente substituído
por plásticos.
Tipos de vidro:
Tipo I: Neutro e altamente resistente. Vidro de silicato de boro. É quimicamente inerte e
é usado para ácido, álcalis e todos os tipos de solventes. É amplamente usado para
produtos parenterais e demais produtos estéreis.
Tipo II: vidro sódico-cálcico com tratamento de desalcalinização para remoção dos
álcalis de sua superfície. É um vidro quimicamente resistente, sendo amplamente
utilizado em produtos parenterais e outros produtos estéreis.
Tipo III: vidro sódico-cálcico de alcalinidade limitada. É um vidro não tratado de boa
resistência química. Ocasionalmente utilizado em produtos parenterais.
NP: vidro sódico-cálcico para uso em produtos de utilização oral ou tópica (uso geral),
não é utilizado para envasar produtos de uso parenteral.
b - Metal:
É geralmente forte, opaca, impermeável a líquidos, umidade, vapores, gases,
odores e bactérias, bem como são resistentes a altas e baixas temperaturas. A
desvantagem das embalagens de metal deve-se ao fato de requererem algum tipo de
revestimento para minimizar a reatividade com os fármacos.
A bisnaga de metal revestida no seu interior com material plastificante é a
embalagem de escolha para formulações contendo princípios ativos reconhecidamente
vulneraveis à oxidação (exemplo: creme ou gel com hidroquinona, creme ou gel com
ácido retinóico, creme com cetoconazol).
c – Plásticos:
Os plásticos têm se transformado no material de embalagem farmacêutica mais
popular. É um material forte, leve, razoavelmente inerte, quimicamente resistente e
pode ser feito de vários polímeros p/ aplicações específicas. Os plásticos comuns mais
utilizados são o polietileno (baixa densidade, alta densidade), poliestireno,
polipropileno, cloreto de polivinila (PVC) e polietileno tereftalato (PET). Os plásticos
são uma mistura de compostos homólogos com uma variação de pesos moleculares. Os
plásticos contêm também outras substâncias tais como resíduos do processo de
polimerização, plastificantes, estabilizantes, antioxidantes, pigmentos e lubrificantes.
Problemas com Embalagens de Plástico:
Geralmente os problemas mais comuns com embalagens plásticas são a
permeabilidade, a lixiviação, a sorção, reatividade com os componentes do produto
envasado e a alteração das propriedades do plástico.
- Permeabilidade: trata-se da transmissão de gases, vapores ou líquidos através da
embalagem plástica. Pode favorecer a hidrólise e oxidação do produto envasado.
- Lixiviação: é quando um ingrediente da embalagem migra para o produto envasado.
Isto é relativamente comum em embalagens de PVC que contenham plasticizantes tal
como o dietilhexilftalato (DEHP). O DHEP pode migrar da embalagem para a solução
do produto.
- Sorção: resulta na perda de uma droga (princípio ativo) de uma forma farmacêutica
por adsorção (fixação da substância na superfície do plástico) ou por absorção pelo
plástico da embalagem.
Nota: Uma das maiores desvantagens do plástico é o fato de permitir a oxidação de
fármacos sensíveis.
10 – Considerações sobre estabilidade de preparações orais líquidas:
Formas farmacêuticas líquidas, destacadamente as que contêm água, criam
condições favoráveis a reações químicas de degradação dos ingredientes ativos
veiculados e à proliferação de microorganismos. De um modo geral, quando veiculado
em forma líquida contendo água o fármaco estará mas vulnerável a diversas reações
químicas de degrada ção incluindo a hidrólise, oxidação, complexação, polimerização,
etc. A hidrólise, caracterizada pela solvólise da molécula de água, é provavelmente a
causa mais frequente de decomposição de fármacos nesta formas farmacêuticas.
Em formas líquidas, uma estratégia preventiva da hidrólise pode ser a redução
ou substituição de parte ou totalidade da água da formulação por outros líquidos não
aquosos, tais como a glicerina, o propilenoglicol, polietilenoglicol de baixo peso
molecular, álcool, etc. Em determinados produtos, veículos também podem ser usados
como solvente do fármaco para reduzir a possibilidade de decomposição hidrolítica e,
outras vezes, a preparação de suspensões extemporâneas, nas quais os ingredientes
ativos e adjuvantes estão na forma sólida para serem diluídos próximo ao uso. O ajuste
do pH para condições ideais (geralmente entre 5,0 a 6,0), uso de sistema antioxidante,
sequestrantes, descolamento do oxigênio incorporado na formulação e redução do
.headspace. na embalagem com a utilização de gases inertes (ex. N2, CO2) (veja figura
abaixo), conservação sob refrigeração, emprego de embalagens bem vedadas,
fotoresistentes constituem algumas outras medidas para aumentar a estabilidade de
preparações líquidas.
11 – Prazo de Validade para Preparações Farmacêuticas Extemporâneas:
Na ausência de estudos de estabilidade específicos, deve-se preferencialmente
adotar prazos de validade não superiores aos recomendados pela USP Pharmacists
Pharmacopeia e pela Farmacopéia Americana, considerando as preparações envasadas
em recipientes hermeticamente fechados e protegidos da luz e conservadas em
condições adequadas de temperatura:
- Formulações sólidas e Líquidas não-aquosas:
Se a fonte de ingrediente é um produto manufaturado (industrializado), o prazo
de validade não deve exceder a 25% do tempo remanescente para a data de expiração do
produto original, ou 6 meses, o que for mais precoce. Caso seja uma substância
farmacopéica, o prazo de validade não deverá exceder a 6 meses.
- Formulações contendo água:
Preparações obtidas à partir de ingredientes na forma sólida, o prazo de validade
não deverá ultrapassar 14 dias quando estocado sob refrigeração.
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