Princípios gerais sobre fármacos

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Princípios gerais sobre fármacos
A farmacologia pode ser definida como a ciência que
estuda a ação das substâncias químicas, estruturalmente
definidas e denominadas fármacos, num organismo vivo.
Assim, faz parte do objetivo da farmacologia o conhecimento a respeito da origem, das propriedades físico-químicas, da absorção, distribuição, biotransformação e
excreção, bem como dos usos e efeitos dessas substâncias
no organismo.
A relação entre a dose de um fármaco administrada
a um paciente e a sua capacidade de prevenir e tratar
doenças ou infecções ou, ainda, de restabelecer funções
fisiológicas desajustadas, pode ser descrita em duas grandes áreas: a farmacocinética (do grego kinetós = móvel) e
a farmacodinâmica (do grego dynamis = força) que, juntas, constituem o objetivo da farmacologia. Do ponto de
vista operacional, a farmacocinética pode ser entendida
como aquilo que o organismo faz com o fármaco, e a
farmacodinâmica, o que o fármaco faz ao organismo.
A farmacocinética está relacionada a absorção, distribuição, biotransformação e excreção dos fármacos. Esses
fatores, associados às propriedades físico-químicas dos mesmos, determinam a concentração destes no seu local de
ação e o seu tempo de permanência no organismo. A velocidade com que esses processos ocorrem determina o início,
a intensidade e a duração da atividade do fármaco no organismo.
O estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos dos
fármacos e dos seus mecanismos de ação é denominado
farmacodinâmica.
Muitas substâncias estimulam, deprimem ou modulam uma função fisiológica ou um efeito bioquímico no
organismo humano, de maneira suficientemente reprodutível, para gerar alívio dos sinais e sintomas ou, em termos ideais, para alterar totalmente a evolução da doença
em curso. Todavia, muitos agentes quimioterápicos são
úteis no tratamento de determinada doença porque têm
efeitos apenas mínimos no corpo humano e altamente lesivos ou destrutivos para os organismos invasores, responsáveis pela evolução do processo patológico. Em algumas situações, a farmacocinética e a farmacodinâmica
não se apresentam como características dos fármacos. É o
que ocorre com os anti-helmínticos, que, administrados
por via oral, são excretados nas fezes. Assim, o mebendazol, um anti-helmíntico polivalente indicado como
fármaco de escolha para ancilostomíase, ascaridíase, es-
trongiloidíase, necatoríase e tricuríase, administrado pela
via oral apresenta biodisponibilidade de apenas 2,5%, sendo excretado inalterado nas fezes na proporção de 95%.
Entretanto, no caso dos fungicidas tópicos utilizados no
tratamento das micoses superficiais ou dermatofitoses,
como o isoconazol, o oxiconazol e o econazol, mesmo apresentando, em determinadas situações, alguma farmacocinética, a atividade não está relacionada a nenhum
efeito farmacodinâmico. O isoconazol, por exemplo, utilizado no tratamento de micoses vaginais e vulvovaginais,
é absorvido pela mucosa vaginal e o seu uso não é recomendado durante a gravidez e a lactação. O mebendazol
e o isoconazol são considerados fármacos? O nitrato de
fenticonazol (Fentizol®), disponível no mercado farmacêutico em creme dermatológico para o tratamento de
micoses superficiais, pode ser considerado um medicamento? A ivermectina (Ivomec®), indicada como inseticida e acaricida no tratamentos de animais com exoparasitoses, está disponível no mercado farmacêutico
(Revectina®) para o tratamento de filariose, oncocercose,
escabiose, pediculose e larva migrans cutânea. Ao ser administrada por via oral, a ivermectina liga-se às proteínas
plasmáticas, sofre biotransformação hepática, interage
com os receptores do GABA, aumentando a permeabilidade da membrana ao cloro, com hiperpolarização das
células musculares. Como resultado, induz à paralisação
e morte do parasita (Wuchereria bancrofti, Sarcoptes
scabiei, Pediculus humanus, etc.). A ivermectina deve ser
classificada como fármaco ou simplesmente como um inseticida?
O fato de determinado fármaco ser útil na profilaxia,
diagnóstico ou tratamento de uma doença ou de uma situação de desconforto depende muito de sua capacidade
de produzir seus efeitos previsíveis com efeitos adversos
e colaterais considerados toleráveis pelo organismo. Dessa forma, a seletividade do fármaco é uma de suas características mais importantes. Entretanto, em algumas situações, os efeitos adversos não são tolerados pelo organismo
em tratamento, exigindo o emprego de um adjuvante para
remediar a síndrome provocada pela farmacoterapia. É o
que ocorre durante o emprego de fármacos antineoplásicos
que, ao provocarem náuseas e vômitos insuportáveis para
o paciente, exigem o uso de antieméticos.
A terapia medicamentosa baseia-se na correlação das
ações e dos efeitos dos fármacos com os aspectos bioquí-
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Lourival Larini
micos, fisiológicos, imunológicos e comportamentais da
doença. Além disso, a enfermidade pode modificar as propriedades farmacocinéticas do fármaco, alterando sua
absorção, distribuição, biotransformação e excreção;
excreção, especialmente as doenças renais e hepáticas.
A farmacognosia (do grego gnosis = conhecimento)
trata da obtenção, da identificação e do isolamento de
princípios ativos, isto é, de matérias-primas naturais encontradas nos reinos vegetal, animal e mineral, passíveis
de uso terapêutico.
A toxicologia tem por objeto fundamental o estudo
da intoxicação, sob todos os seus aspectos. Por intoxicação entendemos a manifestação clínica e/ou laboratorial
dos efeitos adversos que se revelam quando há interação
do fármaco com o organismo, promovendo alterações na
homeostase. A toxicologia estuda não apenas os compostos utilizados na profilaxia, no diagnóstico e no tratamento de doenças, mas também inúmeras outras substâncias
químicas que podem estar presentes nos alimentos, no
ambiente ocupacional, no domicílio, no ar atmosférico,
além daquelas consideradas drogas de abuso. O termo
homeostase é empregado para definir as condições normais de vida de determinado organismo.
Tabela 1.1
FÁRMACOS E MEDICAMENTOS CORRESPONDENTES
Fármacos
Medicamentos correspondentes
alprazolam
bromazepam
carbamazepina
difenidramina
etilefrina
famotidina
guaifenesina
homatropina
imipramina
lisinopril
metildopa
nifedipino
omeprazol
paracetamol
ranitidina
sildenafil
teofilina
Frontal®, Apraz®, etc.
Lexotan®, Novazepam®, Somalium®, etc.
Convulsan®, Tegretard®, Tegretol®, etc.
Benadril®, Brontoss®, Notuss®, etc.
Efortil®
Famodine®, Famotil®, Famox®, etc.
Broncofenil®
Belacodid®
Tofranil®, Depramina®, etc.
Vasojet®, Zestril®, Zinopril®, etc.
Aldomet®, Dopametil®, Cardiodopa®, etc.
Adalat®, Adalex®, Dilaflux®, Nifedin®, etc.
Gastrium®, Loprazol®, Losec®, etc.
Dôrico®, Cetymol®, Tylenol®, Tylidol®, etc,
Antak®, Logat®, Zylium®, etc.
Viagra®
Teofiline®, Teolong®, Teoston®, etc.
Tabela 1.2
CONCEITOS GERAIS
• Droga: matéria-prima, de origem natural (mineral,
vegetal ou animal), da qual é possível extrair e isolar
um ou mais componentes químicos ou princípios ativos. Portanto, a partir deste conceito, os agentes terapêuticos de origem sintética não são considerados drogas. O substantivo “matéria-prima” tem o significado
de substância principal utilizada na fabricação de alguma coisa, que está em estado bruto e precisa ser
trabalhada e purificada.
• Fármaco: substância química, estruturalmente definida, utilizada para o fornecimento de elementos essenciais ao organismo, na prevenção e no tratamento de
doenças, infecções ou de situações de desconforto e
na correção de funções orgânicas desajustadas. A ação
dos fármacos é caracterizada por um conjunto de processos que incluem sempre as fases farmacêutica, farmacocinética e farmacodinâmica (ver “Ação biológica
dos fármacos”).
• Medicamento: é o mesmo que fármaco, especialmente
quando este se encontra em uma formulação farmacêutica. Corresponde ao fármaco na especialidade farmacêutica (comprimidos, drágeas, cápsulas, soluções,
pomadas, etc.). Na Tabela 1.1 estão indicados alguns
exemplos de medicamentos e os seus fármacos correspondentes. Em algumas situações, determinado medicamento é constituído de dois ou mais fármacos, nas
chamadas associações medicamentosas (Tabela 1.2).
Esses vocábulos são utilizados por autores ibero-americanos para traduzir a palavra inglesa “drug”. A Organização Mundial da Saúde (OMS) – World Health Organi-
ASSOCIAÇÕES DE FÁRMACOS
Medicamentos
Composição (fármacos)
Beserol®
diclofenaco, paracetamol, cafeína e
carisoprodol
bisoprolol e hidroclorotiazida
diosmina e hesperidina
orfenadrina, dipirona e cafeína
losartano e hidroclorotiazida
enalapril e hidroclorotiazida
hioscina e dipirona
ipratrópio e salbutamol
azatadina e pseudo-efedrina
paracetamol e tramadol
clordiazepóxido e amitriptilina
paracetamol, fenilefrina e
carbinoxamina
nifedipino e atenolol
Biconcor®
Diosmin®
Dorflex®
Hyzaar®
Vasopril plus®
Buscopan composto®
Combivent®
Cedrin®
Ultracet®
Limbitrol®
Naldecon®
Nifelat®
zation (WHO) – também emprega os vocábulos “fármaco”
e “medicamento” como sinônimos. No Brasil, a distinção
entre fármaco e medicamento é usual no meio acadêmico. Nos cursos de graduação em Farmácia, as universidades públicas utilizam comumente a expressão “Fármacos
e Medicamentos” para caracterizar um dos seus departamentos de ensino. Por sua vez, o termo droga é mais
freqüentemente utilizado para especificar as substâncias
de uso abusivo e que provocam dependência. No meio
leigo, é muito comum o emprego do termo remédio, significando algo utilizado para combater uma moléstia ou
uma situação de desconforto, como a secreção nasal ou o
prurido. Na comunidade leiga, remédio significa toda subs-
Fármacos e medicamentos
tância que cura, alivia ou evita uma enfermidade. Portanto, todos os medicamentos são remédios, mas nem todos
os remédios são medicamentos.
FORMA
No mercado mundial, estima-se que cerca de 75%
de todos os fármacos disponíveis são bases fracas, aproximadamente 20% são ácidos fracos ou ésteres e apenas
cerca de 5% são compostos não-iônicos, anfóteros ou
alcoóis. Quase sempre os sais são obtidos a partir de ácidos e bases fortes. Entretanto, em algumas situações, é
necessário o emprego de um ácido ou de uma base mais
fracos para obter um sal mais estável e de maior hidrossolubilidade. Geralmente, um sal menos solúvel é menos higroscópico e produz soluções menos ácidas ou
menos alcalinas, favorecendo a preparação de formulações injetáveis que, idealmente, devem apresentar pH
entre 3 e 9 para evitar danos aos tecidos e dor no local
da injeção. Assim, o composto benzodiazepínico clordiazepóxido, na forma de base livre, apresenta o valor
de pH 8,3 e a solubilidade em água de 2 mg/mL. Por sua
vez, o cloridrato de clordiazepóxido apresenta pH, de
2,5; o maleato, de 3,4; o tartarato, de 3,9; o benzoato,
de 4,5; e o acetato, de 4,8. A solubilidade em água do
maleato de clordiazepóxido é de 60 mg/mL, e a do tartarato, de 18 mg/mL.
Uma base fraca terá elevada velocidade de dissolução no meio ácido estomacal, enquanto o ácido fraco terá
dissolução mínima neste mesmo local. Com o trânsito do
fármaco, o inverso ocorrerá no intestino delgado, aumentando a dissolução do ácido fraco e diminuindo a da base
fraca. Entretanto, à medida que a velocidade de dissolução aumenta, a absorção diminui consideravelmente, pois
o fármaco, no seu estado ionizado hidrossolúvel, não é
capaz de permear-se através das membranas do trato
gastrintestinal por difusão passiva. Assim, os sais de bases
fracas dissolvem-se prontamente no estômago, onde não
são absorvidos, sendo absorvidos no intestino na forma
não-ionizada lipossolúvel. Portanto, a biodisponibilidade
dos fármacos será amplamente dependente das condições
do momento da administração, especialmente o estado
de vacuidade (antes das refeições) ou de repleção (após
as refeições) do estômago, do tipo de alimento ingerido e
do veículo utilizado na deglutição.
Portanto, a maioria dos compostos químicos utilizados como fármacos são bases orgânicas fracas ou ácidos
orgânicos fracos, não-ionizados e lipossolúveis. Em muitas situações, são utilizados na forma de sais hidrossolúveis
quando do emprego pela via injetável, para melhorar a
estabilidade e as características organolépticas, ou então
para aumentar a potência ou prolongar o efeito terapêutico, ou ainda para reduzir a toxicidade. Também é comum
a apresentação de um fármaco na forma livre e em diferentes sais. O antiinflamatório diclofenaco está disponível no mercado nas formas dietilamônio, sódico e potássico, em diversas especialidades farmacêuticas.
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a) Diclofenaco dietilamônio:
Em emulsão oleosa em gel aquoso:
Cataflam Emulgel®, Deltaren Gel®, Deltaflogin Gel®,
Diclofen Gel®, Fenaren Gel®, Voltrix Gel®, etc.
Em aerossol: Biofenac Aerossol®, Cataflam Aerossol®,
etc.
b) Diclofenaco potássico:
Em drágeas ou comprimidos: Benevran®, Cataflam®,
Deltaren®, Diclofenaco potássico®, Diclo P®, Voltrix®, etc.
Solução injetável: Diclofen®, Diclofenaco potássico®,
Flogan®, etc.
Em solução oral: Diclofen®, Flogan®, etc.
c) Diclofenaco sódico:
Em cápsulas, drágeas ou comprimidos: Artren ®,
Biofenac®, Biofenac LP®, Biofenac DI®, Deltaflogin®,
Diclosod®, Diclofenaco sódico®, Fenaren®, Fenburil®,
Flanaren®, Voltaren®, Voltaren SR®, Voltaren Retard®,
Vendrex®, etc.
Solução injetável: Artren®, Deltaflogin®, Diclofenaco®,
Diclofenaco sódico®, Fenaren®, Fenburil®, Ortoflan®,
Voltaren®, etc.
Em gel: Fenaren Gel®, Voltaren Emulgen®, etc.
Em solução ou pomada oftálmica: Still®.
d) Diclofenaco ácido:
Em suspensão oral: Cataflam® (excepientes: ácido cítrico e ácido sórbico).
Em supositório: Cataflam®.
O diclofenaco que corresponde ao ácido 2-(2,6diclorofenil) aminobenzeno-acético e o fenoprofeno, ou
ácido alfa-metil-3-fenoxibenzenacético, constituem exemplos representativos de compostos utilizados na forma de
sais. Com efeito, o diclofenaco está disponível na forma
de sal monossódico, e o fenoprofeno, na forma de sal
cálcico.
Muitas das bases orgânicas contêm grupamentos
amínicos. O nitrogênio de uma amina neutra apresenta
três átomos associados a ele e mais um par de elétrons
não-comuns. Os três átomos podem consistir de um carbono ou radical orgânico e dois hidrogênios, constituindo
uma amina primária (R-NH2); de dois carbonos ou radicais orgânicos e um hidrogênio, formando uma amina
secundária (R-NH-R); ou de três átomos de carbono ou
radicais orgânicos, constituindo uma amina terciária. Pode
existir, também, a ligação do nitrogênio com quatro radicais (carbono), constituindo uma amina quaternária. As
aminas quaternárias não apresentam elétrons não-compartilhados para ligar-se reversivelmente a um próton H+.
Assim, as aminas primárias, secundárias e terciárias podem sofrer protonação reversível e apresentar diferentes
graus de lipossolubilidade conforme o pH do meio em
que se encontram. Por sua vez, as aminas quaternárias
estão sempre na forma iônica pouco lipossolúvel. São
exemplos de aminas quaternárias os fármacos colinérgicos: o betanecol (Liberan®), o carbacol (Miostat®) e a
metacolina, utilizada em diversas associações (Frixopel®,
Pomalgex®) (ver Figura 4.1 em “Fármacos colinérgicos
diretos”).
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Lourival Larini
Hiperfunção: anti-hipertensivos, etc.
f) No tratamento de uma situação de desconforto (congestão nasal, prurido, etc.).
g) Detoxificação do organismo: antídotos e antagonistas.
Neste grupo, os antídotos, por não apresentarem nenhum mecanismo farmacodinâmico e farmacocinético
para exercer a ação desejada, não se enquadram no
conceito básico para a caracterização de um fármaco.
h) Outros: compostos utilizados em radiodiagnóstico.
AÇÃO BIOLÓGICA DOS FÁRMACOS
A ação dos fármacos é motivada por um complexo
conjunto de processos, com a intervenção de múltiplos
fatores. Esta ação pode ser caracterizada por três fases
distintas:
FIGURA 1.1 Sais sódicos dos compostos antiinflamatórios
diclofenaco e tolmetina.
EMPREGO DOS FÁRMACOS
Os fármacos, no sentido amplo do termo, são usados para uma ou mais das seguintes finalidades:
a) No fornecimento de elementos essenciais ao organismo: vitaminas, aminoácidos, minerais, hormônios, etc.
b) Na prevenção de uma doença ou infecção: soros e vacinas.
c) No tratamento e cura de doenças infecciosas: agentes
quimioterápicos. Estão incluídos neste grupo os agentes antimicrobianos, os anti-sépticos, os antiprotozoários e os anti-helmínticos. Vários destes compostos,
para muitos farmacologistas, não se enquadram no conceito básico de fármaco, por serem desprovidos de
farmacocinética e por não apresentarem nenhum mecanismo farmacodinâmico para exercer a ação desejada. Assim, por exemplo, a ivermectina (Revectina®),
utilizada no tratamento da estrongiloidíase, administrada pela via oral, é excretada na proporção de mais
de 98% nas fezes e de menos de 1% na urina, induzindo a paralisação e morte do Strongyloides stercoralis
no seu estágio intestinal. Portanto, a ivermectina é um
composto que, quando administrado pela via oral, é
quase que totalmente excretado nas fezes, de forma
inalterada, sem nenhuma farmacocinética, exercendo
ação direta sobre o parasita no intestino.
d) No bloqueio temporário de uma função normal: anestésicos gerais e locais, anticoncepcionais, etc.
e) Na correção de uma função orgânica:
Disfunção: cardiotônicos;
Hipofunção: colinérgicos, noradrenérgicos, etc.;
a) Fase farmacêutica: também chamada de fase de exposição, compreende a disponibilidade farmacêutica
do fármaco. As características inerentes ao próprio,
com destaque para o tamanho da partícula, para a
sua solubilidade e dispersibilidade no meio de dissolução, bem como as características que compõem a
formulação farmacêutica e as técnicas empregadas
na produção do medicamento a ser disponibilizado
no mercado farmacêutico, podem causar variações
consideráveis na sua biodisponibilidade e bioequivalência.
A avaliação da farmacocinética de duas preparações de ibuprofeno constitui um exemplo útil para demonstrar a importância da fase farmacêutica na determinação da biodisponibilidade dos fármacos. O ibuprofeno, quando administrado em voluntários, pela via
oral, em comprimidos normais de 400 mg, proporciona a concentração máxima no plasma de 35 µg/mL.
Entretanto, quando administrado pela via oral em cápsulas moles de gelatina, na mesma dose de 400 mg,
proporciona pico de concentração no plasma de 58
µg/mL.
Um dos exemplos clássicos de como o tamanho da
partícula pode alterar a biodisponibilidade de uma
substância é o da griseofulvina, um antifúngico disponível no mercado farmacêutico em comprimidos
(Fulcin®; Sporostatin®) com ação sistêmica sobre espécies de fungos dos gêneros Epidermophyton,
Microsporum e Trichophyton. A redução do tamanho
da partícula da griseofulvina de 10 µm para 2,7 µm
demonstrou ser capaz de duplicar a concentração do
fármaco absorvida pelo organismo.
Muitos fármacos pouco solúveis e de dissolução
lenta são formulados na forma micronizada, para aumentar a área de superfície de contato com as mucosas
do organismo.
Nos comprimidos revestidos, ocorre a vedação com
uma película fina constituída de polímero pouco solúvel em água, geralmente goma-laca ou acetoftalato de
Fármacos e medicamentos
celulose, ou solúvel em água, como a hidroxipropilcelulose. A presença de revestimento pouco solúvel
na água promove o retardo na liberação do fármaco a
partir de uma drágea. Por sua vez, o revestimento com
polímero solúvel em água não influencia na velocidade de desintegração da formulação e na dissolução no
meio biológico. Quando são utilizadas resinas acrílicas
no revestimento, o filme ao redor do núcleo comprimido atua como uma barreira capaz de retardar a velocidade de liberação alterando sua absorção e sua
biodisponibilidade. Além disso, o revestimento entérico
encontrado em diversas formulações é programado
para resistir ao baixo pH do estômago, possibilitando
a disponibilidade do fármaco no duodeno. Nessas condições, o tempo de permanência de um comprimido
com revestimento entérico no estômago, que oscila de
cinco minutos até algumas horas, altera de forma acentuada a biodisponibilidade do fármaco.
A legislação brasileira estabelece que, para um medicamento ser registrado como similar ou genérico, é
necessária a comprovação da equivalência farmacêutica em relação ao medicamento de referência, conforme indicação da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Assim, por exemplo, para os medicamentos em comprimidos, é necessário avaliar o perfil de dissolução em meio semelhante àquele onde ocorre a absorção, com coletas de amostras em 1, 5, 10, 15
e 30 minutos, e determinação quantitativa do composto solúvel no meio utilizado, com o uso de métodos padronizados por espectrofotometria ultravioleta/
visível, cromatografia gasosa, cromatografia líquida de
alta resolução, etc.
Os estudos dos perfis de dissolução de uma formulação farmacêutica são amplamente utilizados para as
seguintes finalidades:
1. avaliação da equivalência farmacêutica entre apresentações de diferentes fabricantes;
2. orientação para o desenvolvimento de novas formulações;
3. avaliação de modificações introduzidas nos
processos de fabricação e
4. controle de qualidade em lotes distintos de
uma mesma especialidade farmacêutica.
b) Fase farmacocinética: compreende a absorção, a distribuição, a deposição, o metabolismo ou biotransformação e a excreção do fármaco e de seus produtos de
biotransformação do organismo. Esta fase corresponde
à biodisponibilidade do fármaco. O estudo detalhado
de todas as etapas envolvidas na fase farmacocinética
é apresentado no Capítulo 2.
c) Fase farmacodinâmica: compreende os processos envolvidos na interação do fármaco e/ou de seus produtos
de biotransformação nos sítios de ação (alvos), representados especialmente pelos receptores e enzimas. Envolve a formação de compostos intracelulares chamados primeiros-mensageiros, que interagem com receptores específicos, promovendo a ativação de sistemas
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enzimáticos e a formação dos segundos-mensageiros,
com seus efeitos particulares. Maiores detalhes sobre
estes mecanismos são apresentados no Capítulo 3.
DOSES TERAPÊUTICAS
Em razão de diferenças observadas na farmacocinética em lactentes, crianças, adultos e idosos, é difícil
estabelecer a dose terapêutica ideal para cada faixa etária.
Na atualidade, já são conhecidas as diferenças farmacocinéticas que ocorrem na criança e no idoso em relação
ao jovem adulto; entretanto, as informações existentes
ainda são insuficientes para esclarecer as diferenças farmacodinâmicas, especialmente aquelas relacionadas à
interação dos fármacos com seus receptores. Nos dois blocos a seguir, são fornecidas considerações básicas sobre a
terapia medicamentosa em crianças e em idosos.
Doses pediátricas
A absorção dos fármacos em crianças segue os mesmos princípios gerais observados em adultos. Entretanto,
nos primeiros dias de vida e durante a lactação, os
fármacos devem ser utilizados com cuidados especiais e
sempre prescritos por médico especialista.
O peso corpóreo do recém-nascido apresenta uma
proporção mais elevada de água (70 a 75%) do que o do
adulto (50 a 60%). De modo semelhante, o líquido extracelular corresponde a 40% do peso corpóreo no recém-nascido, em comparação com apenas 20% do adulto. A ligação dos fármacos com as proteínas plasmáticas
também constitui um fator importante no estabelecimento da dose pediátrica. De maneira geral, a ligação dos
fármacos com a albumina é bastante reduzida no recémnascido, o que determina a concentração maior da fração
livre de fármaco na circulação. O processo de biotransformação também sofre alterações com a progressão da
idade. Em geral, consta que, no início da vida, a atividade
dos sistemas enzimáticos responsáveis pelas reações sintéticas e de conjugação é menor do que na idade adulta,
determinando aumento da meia-vida do fármaco. Além
disso, a taxa de filtração glomerular é muito menor no
recém-nascido. Entretanto, essa função melhora bastante
nos primeiros meses de vida, atingindo valores semelhantes aos do adulto entre os 6 e os 12 meses.
Assim, essas características determinam a necessidade de modificações nos esquemas posológicos indicados para adultos, estabelecendo doses específicas para
crianças, em função da idade, do peso e da área de superfície corpórea. Em geral, as informações mais confiáveis
sobre a posologia pediátrica são aquelas contidas nas bulas fornecidas pelo fabricante ou em publicações especializadas. Entretanto, quando esse tipo de informação não
estiver disponível, é possível utilizar expressões matemáticas, calculando a idade do paciente, o peso corpóreo ou
22
Lourival Larini
a área de superfície corpórea para determinar a dose recomendável para cada faixa etária.
As doses pediátricas podem ser calculadas a partir
dos seguintes métodos:
1. Pela idade (regra de Young)
dose
idade da
×
para adulto
criança
Dose pediátrica = –––––––––––––––––––––––––––––
12 + idade da criança
Assim, para um composto com dose para adulto de
500 mg, a dose pediátrica para uma criança de três anos
é de 100 mg, e de 250 mg para uma de 12 anos. Entretanto, para um jovem de 18 anos, com peso corpóreo de 70
quilos, a dose é de 300 mg. Portanto, a regra de Young
deve ser aplicada para crianças até cerca de 12 anos.
2. Pelo peso corpóreo (regra de Clark)
dose para ×
peso da
adulto
criança (kg)
Dose pediátrica = –––––––––––––––––––––––––––––
70
A regra de Clark é um pouco mais precisa do que a
anterior. Por esta, para o composto com dose para adulto
estabelecida em 500 mg, a dose para uma criança com 15
quilos, peso que corresponde aproximadamente a 3 anos,
nos padrões de normalidade, seria de 100 mg. Da mesma
maneira, para um jovem de 18 anos, com 70 quilos, a
dose seria de 500 mg.
3. Pela área de superfície corpórea
dose para × área de superfície
adulto
da criança
Dose pediátrica = –––––––––––––––––––––––––––––––––––
1,8
Para calcular a área de superfície da criança, observar os valores indicados na Tabela 1.3. Nesta tabela, a
superfície corporal é expressa em metros quadrados, po-
dendo ser calculada a partir da altura e do peso do paciente
da seguinte maneira: metros quadrados de superfície corporal = a raiz quadrada do que for obtido multiplicando
a altura em centímetros (cm) pelo peso em quilogramas,
dividido por 3.600.
A dose terapêutica também pode ser determinada
em função da porcentagem da dose do adulto conforme
indicado na Tabela 1.3.
Doses geriátricas
De maneira geral, a sociedade como um todo costuma catalogar qualquer pessoa acima de 65 anos como
velha. Entretanto, é muito difícil estabelecer a fronteira
cronológica para indicar o final da idade adulta e o início
da velhice. Embora seja um conceito arbitrário, os especialistas consideram que o campo da geriatria aplica-se a indivíduos com mais de 70 anos.
Com a progressão da idade, ocorrem diversas alterações corpóreas e fisiológicas, determinantes do declínio,
por volta dos 45 anos, dos principais sistemas orgânicos
caracterizados no início da idade adulta. É importante
destacar que, nos indivíduos idosos, as funções fisiológicas não deterioram em proporção acelerada em comparação com os adultos jovens. Porém, os idosos acumulam
maior número de deficiências com a evolução da idade,
atingindo o auge com a falência de um órgão ou sistema.
A taxa de filtração glomerular, o fluxo sangüíneo
renal e as funções tubulares sofrem reduções proporcionais à idade, embora o nível sérico de creatinina seja mantido, em virtude da menor liberação conseqüente da massa muscular em fase de diminuição. Na velhice, o tempo
de sobrevida das hemácias é normal, sendo a anemia
habitualmente secundária à depleção de ferro.
Essas alterações proporcionam significativas variações farmacocinéticas e farmacodinâmicas, modificando
o padrão ou a intensidade da resposta aos fármacos pela
alteração da sua biodisponibilidade. Assim, o profissional
de saúde deve estar plenamente consciente das alterações que podem ocorrer nas respostas terapêuticas dos
fármacos administrados aos pacientes idosos que, mais
Tabela 1.3
ÁREAS DE SUPERFÍCIE CORPÓREA EM FUNÇÃO DO PESO E DA IDADE
Peso corpóreo (kg)
Idade
Área de superfície*
Porcentagem da
dose do adulto
3a5
6a9
10 a 20
21 a 30
31 a 40
41 a 60
61 a 75
76 a 80
Recém-nascido
3 a 12 meses
1 a 5 anos
5 a 9 anos
9 a 12 anos
12 a 15 anos
15 a 18 anos
19 a 22 anos
0,2
0,3
0,4 a 0,6
0,7 a 0,9
1 a 1,2
1,3 a 1,7
1,7 a 1,8
1,9 a 2
12
13 a 20
21 a 30
31 a 40
41 a 60
61 a 80
81 a 95
96 a 100
*Expressa em metros quadrados.
Fármacos e medicamentos
do que todos, têm o direito de usufruir do completo bemestar físico, psíquico e social, cuja manutenção sempre é
vista como uma obrigação moral da comunidade.
As seguintes alterações importantes ocorrem no
idoso:
1. Perda de peso, altura e superfície corpórea. A perda
de peso ocorre em diferentes proporções no homem
e na mulher, sendo motivada pela redução do volume de água, da massa muscular esquelética e do tecido adiposo. Em geral, as mulheres são mais resistentes ao aumento do peso corpóreo na idade adulta, mantendo praticamente o mesmo peso durante a
velhice.
2. No sistema nervoso central, motivadas pela redução
de 30 a 35% do fluxo sangüíneo e do consumo de
oxigênio, além da redução da densidade neuronal.
3. No sistema cardiovascular. Em geral, o estilo de vida
sedentário do idoso provoca declínio do débito cardíaco e redução do fluxo sangüíneo, ocasionando
menor perfusão tecidual e aumento do tempo necessário para o transporte dos fármacos aos seus alvos
celulares. O decréscimo do fluxo hepático e renal produz conseqüências significativas na biotransformação
e na excreção dos fármacos. Não há nenhuma redução do volume sangüíneo na pessoa idosa.
4. No sistema respiratório, com modificações principalmente na farmacocinética dos agentes voláteis.
Em conseqüência da menor capacidade respiratória e da incidência aumentada de doença pulmonar
ativa no idoso, é sempre recomendável evitar a via
respiratória para a administração de fármacos e de
anestésicos.
5. No sistema renal. A filtração glomerular é geralmente diminuída no idoso, motivada pela redução do fluxo sangüíneo, algo que pode ser melhorado com a
prática de atividades físicas. É sabido que ocorre redução na depuração da creatinina e diminuição da
albumina circulante (ver Tabela 1.4), determinando
aumento da fração livre do fármaco na circulação,
significando necessidade de redução da dose administrada ao idoso. O nível sérico da creatinina é mantido, em virtude da menor liberação decorrente da
massa muscular em fase de diminuição.
O resultado prático dessas alterações consiste no
acentuado prolongamento da meia-vida de muitos
fármacos e na possibilidade de exacerbação dos efeitos adversos e tóxicos caso não seja efetuada a redução da dose indicada para indivíduos adultos.
A finasterida, utilizada no tratamento e controle da
hiperplasia prostática benigna, apresenta meia-vida
de seis horas em pacientes adultos com menos de 60
anos de idade e de cerca de oito horas em pacientes
com mais de 70 anos.
O aumento da meia-vida biológica é bastante acentuado para os seguintes fármacos: amobarbital, antipirina, digoxina, diazepam, espironolactona, fenilbutazona, fenobarbital, imipramina e tioridazina.
23
Tabela 1.4
ALTERAÇÕES RELACIONADAS COM O ENVELHECIMENTO
QUE MODIFICAM A AÇÃO DOS FÁRMACOS
Alterações
1. Água corpórea
(% em relação ao peso)
2. Massa corpórea magra
(% em relação ao peso)
3. Albumina plasmática
(gramas percentuais)
4. Fluxo sangüíneo hepático
(percentual)
5. Fluxo sangüíneo no
sistema nervoso central
(percentual)
6. Perfusão tecidual
7. Filtração glomerular
Adulto jovem
Idoso (*)
50 a 60
45 a 50
15 a 20
12 a 15
4a5
3,5 a 4
100
55 a 60
100
65 a 70
normal
normal
reduzida
reduzida
Os efeitos adversos menos comuns dos digitálicos,
como o delírio e as alterações visuais, ocorrem com
mais freqüência. Da mesma maneira, os agentes
antiinflamatórios não-esteróides devem ser administrados com muita cautela em pacientes idosos que
apresentem maior suscetibilidade ao sangramento
gastrintestinal e à lesão renal. A toxicidade dos diuréticos tiazídicos, caracterizada pela perda contínua
do potássio e aumento da excreção de ácido úrico, é
mais acentuada nessa fase da vida.
6. As alterações que envolvem os processos farmacocinéticos são bastante complexas e devem ser avaliadas na sua totalidade, desde a via de administração
do fármaco até a sua excreção.
a) Absorção: no idoso, é comum o pH gástrico menos ácido, podendo isso interferir na ionização e
na solubilidade dos fármacos considerados ácidos
fracos. Esta redução na acidez gástrica proporciona maior rapidez na transferência do conteúdo
estomacal para o duodeno, alterando sobremaneira o tempo de permanência dos fármacos nesses locais.
A biodisponibilidade dos fármacos que apresentam significativo efeito pré-sistêmico de primeira
passagem é aumentada pela redução da atividade das enzimas UDP-glicuroniltransferase e sulfotransferase na mucosa intestinal.
b) Distribuição: a diminuição da massa muscular e
da água total, associada com o aumento da gordura corpórea provoca o aumento do volume de
distribuição dos fármacos lipossolúveis e um efeito contrário com os fármacos hidrossolúveis. No
paciente idoso, os níveis sangüíneos de albumina
podem permanecer inalterados ou sofrer redução
entre 15 e 20% (ver Tabela 1.4). Assim, a redução dos níveis de albumina pode causar aumento
da concentração da fração livre e ativa do fármaco,
24
Lourival Larini
especialmente para aqueles com alto poder de ligação com a substância, como o ibuprofeno, o
diclofenaco, o meloxicam, o piroxicam, a varfarina, a digitoxina e outros (ver Tabela 2.8).
c) Biotransformação: a capacidade do fígado na
biotransformação dos fármacos é reduzida, sendo causada pela diminuição do fluxo sangüíneo.
Entretanto, alguns estudos demonstram que a atividade e a concentração do sistema monoxigenase nos microssomas permanece inalterada.
As reações sintéticas ou de conjugação não sofrem alterações significativas e a atividade da
glicuroniltransferase e da sulfotransferase permanece inalterada.
d) Excreção: no idoso, ocorre a diminuição da filtração glomerular causada pela redução do fluxo
sangüíneo no local. Entretanto, alguns estudos
demonstram grande variabilidade individual na
filtração glomerular nas pessoas idosas, colocando em dúvida o conceito de que, com o aumento
da idade, ocorre redução na filtração glomerular.
Entretanto, a maioria dos pacientes idosos apresenta declínio na depuração da creatinina.
A intensidade da filtração glomerular é medida pela
depuração de um marcador livremente filtrável nos capilares glomerulares e não-reabsorvido ou secretado
pelos túbulos renais. O marcador glomerular ideal é a
inulina, um polímero de frutose que, por não possuir
cargas, não se fixa às proteínas plasmáticas e, pelo seu
peso molecular (cerca de 5.000 dáltons), é livremente
filtrada pela parede dos capilares glomerulares, não sendo reabsorvida e nem secretada pelas células tubulares.
A substância mais próxima da inulina como marcador
do fluxo glomerular é a creatinina, também livremente
filtrada, porém secretada em pequena proporção. Dessa
forma, a depuração da creatinina sobreestima ligeiramente a filtração glomerular; porém, esta é uma substância endógena, enquanto a inulina necessita ser infundida. A determinação urinária da creatinina é realizada
por método colorimétrico, bastante simples e rápido.
Além da inulina, a cistatina C é um marcador endógeno
da função renal mais sensível do que a creatinina, permitindo a observação de alterações da filtração glomerular de maneira mais precoce que a clearance desta. A
cistatina C é livremente filtrada pelos glomérulos e quase totalmente absorvida e metabolizada nos túbulos
proximais do néfron, sem sofrer interferência de outras
proteínas de baixo peso molecular.
Os estudos farmacocinéticos demonstram redução
na capacidade de excreção do midazolam (Dormonid®)
em cerca de 30% em indivíduos de 80 anos, quando comparados com outros de 20. A depuração da morfina é diminuída em 50% no idoso, sugerindo um prolongamento
na duração de sua ação e redução da dose terapêutica. A
cetamina (Ketamin®) apresenta efeito anestésico mais
prolongado no idoso.
REAÇÕES ADVERSAS E EFEITOS COLATERAIS
A reação adversa a um fármaco, ou reação adversa
medicamentosa (RAM), representa uma resposta nociva,
prejudicial, indesejada e não-intencional que ocorre durante o seu uso em doses terapêuticas. Assim, os antiinflamatórios não-esteróides, mesmo em doses terapêuticas, promovem hemorragia gástrica; o acetaminofeno,
hipersensibilidade aguda; e a fenilbutazona, anemia aplástica, agranulocitose, pancitopenia e leucopenia.
Todo medicamento, por mais seguro que seja considerado, pode acarretar reações adversas inesperadas, de
intensidade variável, conforme as características dos usuários.
É muito difícil estabelecer com precisão o diagnóstico das
relações causais entre as reações adversas causadas por
determinado medicamento, pois, na prática, um efeito
indesejado, além de ser, em muitas situações, decorrente
do chamado efeito placebo, pode ser motivado pelo tipo
de alimentação, pelo trabalho físico, por condições
socioeconômicas e por outros motivadores que acometam o paciente. Conforme o grau de certeza dessa relação
causa-efeito, a Organização Mundial da Saúde distingue
seis categorias de causalidade, que pela própria significação dos termos é demonstrativa da dificuldade para caracterizar com precisão as reações adversas causadas por
medicamentos. Estas categorias são: definidas, prováveis,
possíveis, improváveis, condicionais e não-classificáveis.
Quanto à freqüência, as reações adversas podem ser
classificadas em:
a)
b)
c)
d)
e)
muito comuns, com freqüência superior a 10%;
comuns, com freqüência de 1 a 10%;
incomuns, com freqüência de 0,1 a 0,9%;
raras, com freqüência de 0,01 a 0,09%; e
muito raras, com freqüência abaixo de 0,01%.
Conforme a estimativa de freqüência, as reações adversas são classificadas em:
a)
b)
c)
d)
freqüentes (acima de 10%);
ocasionais (1 a 10%);
raras (0,001 a 0,99%); e
casos isolados (abaixo de 0,001%).
Assim, para exemplificar, durante o uso do diclofenaco, podem ocorrer os seguintes efeitos adversos:
a) ocasionais: cefaléia, tontura, vertigem, náuseas, vômitos, diarréia, cólicas abdominais, dispepsia, flatulência
e anorexia;
b) raros: sangramento gastrintestinal, diarréia sanguinolenta, úlceras gástricas ou duodenais, sonolência, urticária e hepatite com ou sem icterícia;
c) casos isolados: diplopia, dermatite esfoliativa, eritema
multiforme, lesões esofágicas, distúrbios de memória,
distúrbios no paladar, deficiência auditiva, zumbido,
insuficiência renal aguda e hematúria.
Fármacos e medicamentos
As reações adversas podem também ser classificadas quanto à gravidade (Tabela 1.5) e quanto à natureza.
As reações adversas podem ser classificadas quanto
à natureza em:
• Tipo A: são farmacologicamente previsíveis, dependentes de dose, com alta incidência e morbidade e baixa
mortalidade, podendo ser tratadas com o ajuste da dose
do fármaco administrado. Incluem, por exemplo, a
bradicardia provocada pelos bloqueadores noradrenérgicos, a sonolência provocada pelos anticonvulsivantes benzodiazepínicos e a úlcera gástrica provocada pelos antiinflamatórios não-esteróides.
• Tipo B: são previsíveis e normalmente ocorrem com o
uso prolongado do medicamento. Exemplo: a cárie
dentária causada pelo uso contínuo de medicamentos
contendo açúcar na sua formulação.
• Tipo C: ocorrem em função das características químicas
e pela concentração do agente agressor, e não pelo seu
efeito farmacológico. Exemplo: as lesões dérmicas e
gastrintestinais provocadas por compostos irritantes.
• Tipo D: são as reações que ocorrem em conseqüência
do método de administração do medicamento ou pela
natureza física da formulação. Exemplo: a ocorrência
de processo inflamatório ou infeccioso ou de fibrose
nos locais de implantes ou de injeção do medicamento.
• Tipo E: são as reações previsíveis que ocorrem com a
suspensão do uso do fármaco, ocasionando a chamada síndrome de abstinência, como aquela gerada pelos barbitúricos, antidepressivos tricíclicos, opiáceos e
benzodiazepínicos, entre outros. Uma outra reação que
ocorre com a suspensão de um fármaco é a síndrome
de retirada, ou efeito rebote, caracterizada pelo aparecimento de manifestações clínicas por causa da suspensão abrupta deste, quando usado em doses terapêuticas por tempo prolongado. Ocorre freqüentemen-
25
te com a suspensão súbita de corticosteróides, quando
utilizados diariamente durante mais de quatro semanas. Essa situação leva à necessidade de suspensão gradual do tratamento.
• Tipo F: são as reações que ocorrem somente em indivíduos suscetíveis, sendo geneticamente determinadas.
Desaparecem com a suspensão do uso do medicamento. Exemplo: a hemólise que ocorre em alguns indivíduos com o uso de sulfonamidas.
• Tipo G: são as reações adversas que causam danos genéticos irreversíveis. Estão incluídas nesta categoria a
teratogênese provocada pelo uso de fármacos durante
a gravidez, incluindo o ácido valpróico, o diazepam e
o fenobarbital, entre outros. Mais detalhes sobre essas
reações adversas são apresentados no item sobre fármacos na gravidez (ver “Fármacos na gravidez”, neste
capítulo).
• Tipo H: são as reações adversas mediadas pelo sistema
imune, não sendo farmacologicamente previsíveis e
não estando relacionadas à dose do fármaco. Estas desaparecem com a suspensão do uso do medicamento.
São independentes da dose, podendo ocorrer mesmo
em baixas concentrações do fármaco, após sensibilização prévia. A molécula do fármaco é considerada imunogênica quando se liga covalentemente a
macromoléculas endógenas para formar haptenos, que
reagem com imunoglobulinas, liberando a histamina,
os leucotrienos e outras substâncias responsáveis pelas manifestações alérgicas, que se exteriorizam de
variadas formas: choque anafilático, urticária, exantema e dermatite de contato, entre outras. Os órgãos e
sistemas mais freqüentemente afetados são a pele (prurido, eritema, urticária, dermatite), o trato gastrintestinal (diarréia, dor abdominal), o globo ocular
(hiperemia da conjuntiva), o sistema respiratório
(rinite, edema de glote, broncoespasmo) e o sistema
Tabela 1.5
CLASSIFICAÇÃO DAS REAÇÕES ADVERSAS MEDICAMENTOSAS QUANTO À GRAVIDADE
Classificação
Significado
Leves
Correspondem às reações de pequena importância, de curta duração, que não requerem qualquer tratamento
médico. Em muitas situações, são semelhantes àquelas que ocorrem com o placebo. Não é necessária a
suspensão do medicamento. Exemplos: cefaléia, sonolência, diurese, náuseas, visão borrada, etc.
Moderadas
São reações que alteram a atividade normal ou profissional do paciente, necessitando atenção médica contínua, com modificações na conduta terapêutica medicamentosa, sem a suspensão do fármaco causador.
Exemplos: diarréia persistente, tremores, etc.
Graves
São as reações que ameaçam diretamente a vida do paciente, necessitando cuidados médicos com internação
hospitalar, algumas vezes em unidades de terapia intensiva, ou o prolongamento da estada do paciente já
internado. Requerem a interrupção imediata da administração do medicamento causador. Exemplos: choque
anafilático, arritmias cardíacas, hemorragias, etc.
Letais
São difíceis de avaliar, necessitando a instauração de procedimento administrativo e judicial, com exames
complementares para caracterizar com precisão a sua ocorrência. Envolvem, obrigatoriamente, a realização
de exames anatomopatológicos e toxicológicos.
26
Lourival Larini
circulatório (hipotensão, taquicardia, parada cardiorrespiratória).
• Tipo I: são reações provocadas por mecanismos ainda
não esclarecidos e que não estejam enquadradas nas
categorias já citadas. Exemplo: náuseas e vômitos que
ocorrem após a anestesia cirúrgica.
Há, ainda, alguns autores que preferem classificar
as reações adversas em apenas dois tipos (A e B), cujas
características principais estão apresentadas na Tabela 1.6.
As reações adversas medicamentosas são caracterizadas pelo laboratório responsável pela comercialização
do fármaco, por meio de estudos com animais e em voluntários. Os estudos com animais (testes pré-clínicos) abrangem os ensaios com doses elevadas do fármaco, agudos e
crônicos (doses múltiplas), incluindo a carcinogenicidade,
a teratogenicidade, os efeitos sobre o desempenho reprodutivo, os efeitos hepatotóxicos, nefrotóxicos e em todos
os órgãos e sistemas do animal em estudo. Além desses
estudos, são necessárias as informações sobre as doses seguras do fármaco, a dose de nenhum efeito observado (DNEO),
e a dose máxima em que o efeito tóxico não é observado,
ou concentração máxima tolerável (CMT). Depois, quando
o fármaco é considerado provavelmente seguro, são realizados ensaios clínicos cuidadosos, com limitação no número de voluntários, até serem atingidos dados que permitam avaliar com precisão a eficácia a que se destina o
fármaco e a segurança durante o uso. Evidentemente, os
estudos devem levar sempre em consideração a finalidade
a que se destina o mesmo. Nessas condições, um antihipertensivo deve merecer atenção diferente daquela necessária para o analgésico indicado para uso externo.
Tabela 1.6
CARACTERÍSTICAS DAS REAÇÕES ADVERSAS DOS TIPOS A E B
Características
Tipo A
Tipo B
1. Dependente de dose
Existe relação
dependente
de dose
Não existe
relação
dependente de
dose
2. Previsibilidade
É previsível
em função do
mecanismo
de ação
Imprevisível
3. Freqüência
Comum
Incomum
4. Gravidade
Leve, quase
sempre
Grave
5. Mortalidade
Baixa
Alta
6. Primeira evidência
Nas fases I,
II e III
Na fase IV e,
ocasionalmente, na fase III
7. Reprodutibilidade
em animais
É usualmente
reprodutível em
modelos
animais
Não-reprodutível
Os ensaios clínicos envolvem quatro fases distintas:
• Fase I: é o primeiro estudo com seres humanos. Corresponde à fase de avaliação da segurança do fármaco
ou de uma nova formulação, observando-se sempre os
resultados obtidos nos ensaios com animais. São realizados com voluntários sadios (cerca de 10), com observações sobre os efeitos adversos e os efeitos colaterais. Nesta etapa, é necessária a realização de ensaios
laboratoriais para caracterizar todas as variações que
podem ocorrer durante o uso do fármaco.
• Fase II: o fármaco é administrado em voluntários especialmente selecionados, para a determinação preliminar da segurança e da eficácia na ação terapêutica
prevista. Além da eficácia no uso terapêutico previsto,
é também necessário um estudo comparativo com outros fármacos já existentes no mercado, especialmente em termos de biodisponibilidade, de tempo necessário para a obtenção do efeito desejado, de extensão
do efeito, de número de tomadas diárias, etc. Nesta
fase, deve ser possível estabelecer as relações doseresposta, com o objetivo de obter sólidos antecedentes para a descrição de estudos terapêuticos ampliados (fase III).
• Fase III: corresponde ao estudo terapêutico ampliado.
São ensaios controlados e não-controlados, realizados
em 3.000 ou mais pacientes. Nesta fase, é importante
observar a tendenciosidade dos pacientes e dos observadores. Muitos pacientes costumam responder de
maneira positiva a qualquer intervenção dos observadores, muitas vezes de forma tendenciosa. A manifestação desse fenômeno é a resposta-placebo e pode
envolver alterações fisiológicas e bioquímicas objetivas, como modificações nas queixas subjetivas associadas à doença. A resposta-placebo é obtida pela administração de um material (comprimidos, p. ex.) idêntico ao medicamento em experimentação. Os efeitos
da tendenciosidade dos indivíduos podem ser quantificados nos ensaios de simples-cego e duplo-cego. No
ensaio simples-cego, o paciente desconhece o que está
sendo administrado a ele, se o placebo ou o fármaco.
No ensaio duplo-cego, é descartada a tendenciosidade
dos observadores, que desconhecem o que está sendo
administrado ao paciente. Neste, apenas uma terceira
pessoa detém o código que identifica o que está sendo
administrado ao paciente, que será revelado somente
após a coleta de todos os dados clínicos pelos observadores.
A fase III não é suficiente para identificar os efeitos
adversos de baixa incidência e a gravidade dos mesmos, não consegue avaliar as situações de risco destes
efeitos, não determina com precisão os efeitos do
fármaco na pediatria e na geriatria e não avalia as
interações possíveis do fármaco com outros já disponíveis no mercado e que estão sendo utilizados para
outras finalidades terapêuticas.
• Fase IV: esta fase compreende a vigilância após a autorização de comercialização do fármaco ou da formu-
Fármacos e medicamentos
lação farmacêutica e o monitoramento do novo medicamento em condições de uso em um grande número
de pacientes. Portanto, são estudos de vigilância póscomercialização. A liberação final para a comercialização do fármaco na sua especialidade farmacêutica
deve ser acompanhada atentamente pela Agência de
Vigilância Sanitária. Esta vigilância não tem duração
fixa e pode ser exercida por profissionais de saúde,
universidades, centros de pesquisa e de atendimento
ao público. Assim, tem-se uma farmacovigilância adequada sobre o medicamento comercializado, com a descrição de novos efeitos adversos e o correspondente
significado clínico destes.
Os efeitos colaterais representam os sinais e sintomas que ocorrem nas doses terapêuticas recomendadas,
estando sempre relacionados com as propriedades farmacológicas do produto avaliado. São conseqüência da
ação primária do fármaco, ou seja, dependem do mesmo
mecanismo gerador da ação terapêutica. O alcalóide
escopolamina, usado como antiespasmódico pelas suas
propriedades anticolinérgicas, tem como efeito colateral
a retenção urinária. A tacrina e a galantamina, compostos com atividade anticolinesterásica e utilizados no tratamento da doença de Alzheimer, provocam efeitos
colinérgicos, como náuseas, vômitos, cólicas gastrintestinais, salivação, incontinência urinária e fecal e convulsões, que devem ser considerados como efeitos colaterais.
O broncoespasmo que ocorre com o uso dos bloqueadores
β-noradrenérgicos é considerado um efeito colateral deste grupo de fármacos.
Portanto, a ocorrência do efeito colateral é previsível durante a administração dos fármacos. Não corresponde ao que se denomina efeito secundário. Este último
não é provocado pela ação farmacológica principal do
fármaco. Um exemplo clássico de efeito secundário é a
hipoplasia dentária e as manchas permanentes que ocorrem nos dentes em crescimento, provocadas pelos antibióticos do grupo das tetraciclinas (tetraciclina, oxitetraciclina, minociclina e doxiciclina).
Em determinadas situações, os efeitos colaterais são
utilizados como opção no tratamento de algumas doenças, como alternativa terapêutica (ver Tabela 1.7).
Finalmente, podem ocorrer, numa minoria bem-selecionada da população, reações inesperadas durante o
uso de fármacos que não são enquadradas nas categorias
27
já identificadas. São as reações idiossincrásicas, ou
idiossincrasias, definidas como uma sensibilidade peculiar a determinado fármaco e motivadas por características singulares de algum sistema enzimático do paciente.
São reações raras, inesperadas e independentes de dose,
geralmente associadas a variações individuais geneticamente induzidas. Um exemplo clássico é a anemia hemolítica grave ocasionada por deficiência da glicose-6-fosfatodesidrogenase (G6PD), que pode ocorrer em 5 a 10% da
população negra, do sexo masculino, pelo uso do antimalárico primaquina. Os efeitos idiossincrásicos exigem
a suspensão do fármaco. A deficiência da G6PD é a mais
freqüente enzimopatia conhecida, afetando cerca de 400
milhões de pessoas no mundo. Os eritrócitos deficientes
de G6DP são incapazes de converter a NADP a NADPH
em velocidade normal, não conseguindo remover o peróxido de hidrogênio ou os dissulfetos mistos da hemoglobina, formados após a absorção pelo organismo de
xenobióticos e em alguns processos infecciosos.
Ao que parece, muitas das reações adversas, dos efeitos colaterais e das reações idiossincrásicas são conseqüêntes de alterações farmacocinéticas que ocorrem especialmente nos processos oxidativos de biotransformação, pela
variação dos sistemas envolvidos, como o CYP450 e suas
isoformas, alterados por fatores genéticos e ambientais
como a dieta, o consumo de bebidas alcoólicas, o uso do
tabaco e o uso contínuo de determinados fármacos considerados indutores ou inibidores dos sistemas enzimáticos
envolvidos nos processos de biotransformação. A Tabela
1.8 mostra algumas reações adversas que podem ocorrer
pelo uso de alguns fármacos e as isoformas do CYP450
envolvidas.
Nas reações de conjugação, também podem ocorrer
variações individuais, alterando significativamente a farmacocinética dos medicamentos, com a ocorrência de reações adversas imprevisíveis. Assim, a depleção da glutationa-S-transferase está relacionada com a predisposição
ao câncer. A irinotecana (Camptosar®) é um pró-fármaco
com atividade antineoplásica cujo uso é restrito pela ocorrência de reações adversas como diarréia e neutropenia.
O composto é biotransformado em uma forma ativa denominada SN-38 que sofre conjugação via UGT1A1, uma
forma da UDP-glicuroniltransferase, produzindo um
metabólito glicuronídeo com atividade de cerca de 1/50
a 1/100 em relação ao SN-38. A UGT1A1 é importante na
reação de conjugação da bilirrubina. Portanto, nos pa-
Tabela 1.7
EFEITOS COLATERAIS ÚTEIS
Fármacos
Uso terapêutico principal
Uso terapêutico subseqüente
Compostos tiazídicos
Difenidramina
Fenitoína
Quinidina
Atropina
Diuréticos
Anti-histamínico
Anticonvulsivante
Antimalárico
Tratamento da hipermotilidade gástrica
Anti-hipertensivo
Sedativo
Antiarrítmico
Antiarrítmico
Controle da salivação considerada
excessiva
28
Lourival Larini
Tabela 1.8
REAÇÕES ADVERSAS CAUSADAS POR ALTERAÇÕES
EM ISOFORMAS DO CYP450
Isoformas
Fármacos
Reação adversa
Varfarina
Tolbutamida
Fenitoína
Hemorragia
Hipoglicemia
Toxicidade aumentada
2C19
Diazepam
Sedação prolongada
2D6
β-bloqueadores
Antidepressivos
Antiarrítmicos
Fenformina
Bradicardia
Confusão mental
Arritmias
Acidose láctica
2C9
cientes portadores de bilirrubinas elevadas, o uso da
irinotecana acarreta o risco de ocorrência de neutropenia.
A redução na atividade da UGT1A1 foi demonstrada em
pacientes com as síndromes de Crigler-Najjar e de Gilbert.
Uma reação adversa interessante é a discinesia tardia observada quando são administrados fármacos antipsicóticos. Ao que parece, esta é causada por uma supersensibilidade dos receptores D3 para a dopamina, caracterizados pela substituição do aminoácido serina pela
glicina.
A existência de formas polimorfas da acetilcolinesterase na exposição a compostos inibidores da enzima
parece ser responsável pelos efeitos adversos neurológicos observados, ocasionalmente, quando do uso de anticolinesterásicos, como a piridostigmina, no tratamento da
doença de Alzheimer.
Um efeito adverso digno de nota é a arritmia cardíaca que ocorre em algumas pessoas quando da administração de cisaprida, terfenadina e tioridazina. A cisaprida
(Cisapan®, Cispride®, Enteropride®, Pangest®), um estimulante gastrintestinal utilizado no tratamento do retardo do esvaziamento gástrico, do desconforto digestivo e
da constipação, aumenta o risco de arritmias cardíacas
por acarretar o prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma, motivado por alterações em vários canais iônicos responsáveis pela repolarização ventricular
normal. O mesmo efeito ocorre quando há uso do antipsicótico tioridazina (Melleril®) ou da terfenadina
(Fenasil®, Histadane®, Teldane® e Teldanil®), utilizada
no tratamento da rinite alérgica e da urticária.
A margem terapêutica de determinado fármaco ou
formulação farmacêutica corresponde à relação entre a
dose máxima tolerável (DMT) e a dose terapêutica ou
concentração mínima necessária para o efeito terapêutico,
ou concentração mínima efetiva (CME), ambas expressas
em miligramas ou microgramas do fármaco por volume
de sangue (litro ou mililitro) (ver “Biodisponibilidade”).
AVALIAÇÃO TOXICOLÓGICA DOS FÁRMACOS
No século XVII, na França, pela primeira vez uma
substância foi banida do mercado em função de sua
toxicidade. O fato foi motivado pelo uso freqüente do
antimônio no tratamento da febre tifóide.
Em 1937, nos Estados Unidos, 107 pessoas morreram em decorrência do uso de um elixir de sulfanilamida
contendo dietilenoglicol na sua formulação, cujos efeitos
tóxicos eram desconhecidos pelo fabricante. Essa tragédia motivou a criação da Food and Drug Administration
(FDA), a qual foi incumbida da tarefa de investigar a segurança de novas drogas antes da permissão de comercialização.
Em 1961, foi relatada na Alemanha Ocidental a ocorrência de um surto de focomelia em recém-nascidos de
mães usuárias de talidomida, um composto hipnótico nãobarbitúrico. Esse incidente foi alvo de protestos públicos
em todo o mundo, provocando a instituição de jurisdições
e dispositivos legais para a regulamentação da comercialização de fármacos e o desenvolvimento de uma conduta
rigorosa para a realização de ensaios com animais, ensaios
pré-clínicos e clínicos na avaliação dos fármacos antes de
sua comercialização e, por fim, o reconhecimento muito
mais amplo e profundo dos efeitos adversos e dos métodos para detectá-los, inclusive de mecanismos para a denúncia da ocorrência desses efeitos em situações diversas. No Quadro 1.1 estão listados alguns fármacos que
foram retirados do mercado farmacêutico.
A avaliação toxicológica de um fármaco ou de uma
formulação farmacêutica tem os seguintes objetivos:
a) definir a classificação toxicológica para o composto em
estudo;
b) definir as informações necessárias sobre o emprego
correto do fármaco ou de suas formulações;
c) estabelecer medidas gerais para evitar intoxicações que
possam ocorrer pelo uso inadequado;
d) estabelecer medidas curativas a serem empregadas
quando do uso inadequado do fármaco.
A avaliação toxicológica de um fármaco ou de uma
formulação farmacêutica é executada por meio de ensaios
pré-clínicos com animais e, depois, por ensaios clínicos
com humanos (fases I, II, III e IV).
Os dados referentes à toxicologia pré-clínica envolvem os estudos da toxicidade aguda (dose única),
subaguda (doses repetidas) e crônica (doses repetidas).
Os estudos de toxicidade devem ser realizados pelo menos com três espécies de animais, de ambos os sexos, das
quais uma deverá ser de mamíferos não-roedores.
Os ensaios com animais são realizados conforme protocolos padronizados, para determinar os seguintes
parâmetros e efeitos:
a)
b)
c)
d)
toxicidade aguda;
toxicidade crônica (curto, médio e longo prazos);
potencial oncogênico (carcinogênico);
efeitos sobre a fertilidade, embriotoxicidade e fetotoxicidade;
e) efeitos neurotóxicos;
f) hepatotoxicidade, nefrotoxicidade e cardiotoxicidade;
Fármacos e medicamentos
QUADRO 1.1
Fármacos retirados do mercado farmacêutico
em razão da ocorrência de reações adversas
Fármacos
Ano da
retirada
Talidomida
Benoxaprofeno
Zimeldina
Zomepirac
Indoprofeno
1961
1982
1983
1983
1984
Nomifensina
Suprofeno
Terodilina
Centoxina
Remoxiprida
Troglitazona
Sertindol
Rofecoxibe
1986
1987
1991
1993
1994
1997
1998
2004
Motivo
Malformações congênitas
Lesão hepática
Hipersensibilidade
Anafilaxia
Sangramento
gastrintestinal
Anemia hemolítica
Comprometimento renal
Arritmias cardíacas
Mortalidade aumentada
Anemia aplástica
Distúrbios hepáticos
Arritmias cardíacas
Acidente vascular cerebral
e ataque cardíaco
g) irritação e corrosão dérmica;
h) irritação e opacidade da córnea;
i) outros ensaios, conforme as indicações de uso do
fármaco.
No estudo da toxicidade aguda, devem ser utilizadas duas vias de administração, sendo uma delas relacionada com aquela recomendada para o uso terapêutico
proposto e outra que assegure a absorção do fármaco. No
estudo da toxicidade subaguda e crônica, a via de administração deve estar relacionada com a proposta de emprego terapêutico. A duração dos experimentos deve ser
de, no mínimo, 24 semanas.
FÁRMACOS NA GRAVIDEZ
A preocupação em relação ao uso de fármacos durante a gravidez teve início com o incidente provocado
pela talidomida. A talidomida foi sintetizada primeiramente como sedativo, em 1953, e causou um dos mais
dramáticos episódios no uso de fármacos. O composto foi
considerado excelente no tratamento dos enjôos matinais
causados pela gravidez. Entretanto, em 1960, foi sugerido que a talidomida estava associada com neuropatias e,
mais tarde, que foi a responsável por causar malformações
em recém-nascidos. É interessante notar que, à época, na
Alemanha, não foi claramente percebida a correlação entre o seu uso e a ocorrência de focomelia em bebês de
mulheres que a haviam utilizado durante a gravidez. Foi
retirada do mercado em 1961, com um saldo trágico de
cerca de 8.000 crianças com malformação congênita em
46 países, inclusive no Brasil. A partir dessa tragédia, os
países concluíram que os fármacos deveriam ser cuidadosamente estudados antes de serem aceitos para o uso terapêutico. Além de causar a focomelia, outras malforma-
29
ções, ou mesmo a morte fetal, e outras reações adversas,
incluindo sonolência, neuropatia periférica, hipotensão
ortostática e neutropenia estão associadas ao uso da
talidomida.
As evidências primárias que identificam o potencial
embriotóxico e fetotóxico dos fármacos são de origem
epidemiológica e experimental com animais de laboratório. Em animais, esses efeitos devem ser observados em
pelo menos duas espécies, utilizando protocolos experimentais que envolvam a administração de doses diárias
do fármaco em ratas grávidas durante toda a organogênese
(21 dias) e em terços distintos da gravidez do animal. As
anotações dos protocolos abrangem o peso do feto, o peso
da placenta, os pontos de reabsorção, a contagem de
corpos lúteos, a ocorrência de mortalidade precoce de
embriões e fetos, as anomalias estruturais externas e internas dos órgãos e tecidos, as anomalias ósseas e o comportamento peri e pós-natal da prole, incluindo o desenvolvimento somático, neuromotor, sensorial e comportamental.
No ser humano, o período do zigoto em divisão e na
implantação, que ocorre nas duas primeiras semanas da
gestação, não é suscetível a teratógenos. O período embrionário tem início ao final da segunda semana, atingindo a oitava semana. Nesta fase, ocorrem as principais anormalidades morfológicas, principalmente no sistema nervoso central, nos braços, nas pernas, nas orelhas e no
palato. No período fetal a seguir (9 a 38 semanas), ocorrem os defeitos fisiológicos, com a incidência mínima de
anormalidades morfológicas. Conforme os riscos que podem ocasionar durante a gravidez, os fármacos são classificados em cinco classes distintas, preconizadas pela FDA
(ver Tabela 1.9).
A – Estudos adequados e bem-controlados demonstram
não haver evidências de riscos.
B – Não há estudos adequados e bem-controlados em
mulheres. Em animais não houve riscos.
C – Não existem estudos adequados e bem-controlados
em mulheres. Os estudos com animais demonstram a
ocorrência de efeitos adversos. O benefício potencial
pode justificar o risco potencial.
D – Existem evidências positivas de riscos para o feto.
Só utilizar o fármaco na gravidez se o benefício potencial justificar o risco potencial.
X – Os estudos realizados com animais e os documentados com mulheres demonstram a existência de anomalias. Os riscos implicados no uso do fármaco duran-
FIGURA 1.2 Estrutura química da talidomida.
30
Lourival Larini
Tabela 1.9
CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS NA GRAVIDEZ
Classificação B Não existem estudos adequados e bem-controlados com mulheres gestantes. Os estudos de reprodução com animais
demonstram a inexistência de riscos.
Exemplos: Clortalidona, clozapina, famotidina, loratadina, metoclopramida, ranitidina, terbutalina, triantereno, zolpidem, etc.
Classificação C O fármaco provoca efeitos adversos no feto em estudos com animais. Ausência de estudos adequados e controlados com
mulheres.
O benefício potencial justifica o risco provável.
Exemplos: Alopurinol, bumetanida, clemastina, clindamicina, clobetasol, cloroquina, clorpromazina, codeína, colestiramina, dexametazona,
diclofenaco, dipiridamol, droperidol, econazol, epinefrina, felodipina, fenfluramina, fenilefrina, fenilbutazona, fenoprofeno (primeiro e
segundo trimestre), fluconazol, furosemida, glibenclamida, glipizida, metaraminol, metildopa, metoprolol, neomicina, nifedipina, omeprazol,
pimozida, terazosina, terfenadina, trimetoprima, etc.
Classificação D Existem evidências positivas de riscos para o feto.
Só utilizar se o benefício potencial justificar o risco potencial.
Exemplos: Ácido valpróico, alprazolam, citarabina, clorambucil, clorazepato, diazepam, estreptomicina, fenitoína, fenobarbital, fenoprofeno
(no terceiro trimestre) metotrexato, primidona, etc.
Classificação X Os estudos revelam anomalias durante a gestação.
Não utilizar em hipótese alguma.
Exemplos: Buclizina, ciproterona, clomifeno, estazolam, estradiol, estriol, etinilestradiol, flurazepam, nandronolona, nitrazepam, varfarina,
etc.
Estão incluídas neste grupo as vacinas da rubeóla e do sarampo.
te a gravidez superam claramente os benefícios potenciais. Não utilizar em hipótese alguma.
CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS
Existem diversos critérios para classificar os fármacos. Geralmente, são classificados conforme:
a) A estrutura química: alcoóis, amidas, aminas (primárias, secundárias, terciárias e quaternárias), éteres,
ésteres, ácidos carboxílicos, etc.
b) A ação farmacológica: depressores do sistema nervoso
central, estimulantes do sistemas nervoso central, antihistamínicos, etc.
c) O uso terapêutico: antialérgicos, miorrelaxantes, anticonvulsivantes, antitérmicos, analgésicos, etc.
d) Os mecanismos de ação: anticolinesterásicos, colinérgicos, noradrenérgicos, GABAérgicos, etc.
Normalmente, é adotada a classificação farmacológico-terapêutica, incluindo na mesma os quimioterápicos,
as vitaminas, os hormônios e os agentes diversos. Na classificação terapêutica, é utilizado o processo alfabético-mnemônico para facilitar a memorização. Neste processo, a
letra A indica os fármacos analgésicos e anestésicos; a letra
C, os fármacos cardiovasculares; a letra R, os que atuam
no aparelho respiratório, etc. Na Tabela 1.10 estão relacionados os fármacos em grupos conforme o sistema alfa,
desenvolvido por Zanini (1996).
NOMES DOS FÁRMACOS
Existem várias maneiras de designação dos fármacos.
As mais importantes são:
a) sigla, número do código ou designação do código;
b) nome químico;
c) nome registrado, nome patenteado, nome comercial
ou nome próprio;
d) nome genérico ou nome oficial;
e) sinônimos e outros nomes.
A sigla é formada, geralmente, com as iniciais do
laboratório, do pesquisador ou do grupo de pesquisa responsável pela descoberta do fármaco ou pelos ensaios
farmacológicos e toxicológicos necessários para a sua
comercialização. Não identifica a estrutura química do
fármaco. Deixa de ser usada logo que é escolhido um nome
genérico adequado para o produto.
O nome químico é o único que descreve a estrutura
química do fármaco. É dado de acordo com as regras de
nomenclatura dos compostos químicos. Identifica plena e
exatamente a estrutura química e o isômero ou isômeros
considerados ativos. Visto que, às vezes, é muito complexo e longo, o nome químico não é adequado para uso
rotineiro. Entretanto, é extremamente útil aos especialistas por identificar de forma precisa o grupo a que pertence o composto e o seu mecanismo de ação. O nome químico deve ser escrito em letras minúsculas.
Alguns exemplos de nomes químicos de fármacos:
Atenolol = 4-[2-hidroxi-3-[(1-metiletil)-amino]
–propoxibenzenoacetamida
(anti-hipertensivo; bloqueador
alfa-adrenérgico)
Bromazepam = 7-bromo-1,3-diidro-5-(2-piridinil)2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(ansiolítico benzodiazepínico)
Difenidramina = 2-difenilmetoxi-N,N-dimetiletanamina (anti-histamínico; antialérgico)
Fármacos e medicamentos
31
Tabela 1.10
CLASSIFICAÇÃO ALFABÉTICA/MNEMÔNICA/TERAPÊUTICA DOS FÁRMACOS
A
– Analgésicos, antiinflamatórios e anestésicos
AA
AC
AE
AG
AI
AL
AM
AO
AZ
–
–
–
–
–
–
–
–
–
C
– Cardiovasculares
CA
CB
CD
CE
CH
CK
CS
CV
CZ
–
–
–
–
–
–
–
–
–
analgésicos-antitérmicos
anticolinérgicos e antiespasmódicos
analgésicos utilizados no tratamento da enxaqueca
anestésicos gerais
antiinflamatórios não-esteróides (FAINEs ou AINEs)
anestésicos locais
anestésicos miorrelaxantes
analgésicos opióides e opiáceos
outros
utilizados no tratamento de arritmias
betabloqueadores
cardiovasculares diuréticos
inibidores da ECA
utilizados no tratamento da hipertensão
bloqueadores de canais iônicos
simpatomiméticos e hipertensores
vasodilatadores e antianginosos
outros
D
– Fármacos que atuam no aparelho digestório
DA
DB
DC
DD
DE
DL
DP
DZ
–
–
–
–
–
–
–
–
antiácidos e antiulcerosos
boca e orofaringe
constipantes (antidiarréicos)
digestivos e antifiséticos
antieméticos
laxativos
peso e alimentação (orexígenos, anorexígenos e dietéticos)
outros
E
– Eletrólitos e nutrientes
EN
ER
ES
EV
EZ
–
–
–
–
–
nutrientes pela via oral (ENo) ou parenteral (ENp)
reposição de eletrólitos e minerais
soluções parenterais contendo eletrólitos e diluentes
vitaminas
outros
G
– Fármacos que atuam no aparelho geniturinário
GC
GO
GT
GU
GZ
–
–
–
–
–
H
– Hormônios
HC
HD
HF
HM
HT
HZ
–
–
–
–
–
–
I
– Fármacos imunológicos
contraceptivos (tópicos e sistêmicos)
ocitócicos (estimulantes) e inibidores da contração uterina
para uso tópico em órgãos genitais
vias urinárias (oral e injetáveis)
outros
corticosteróides
utilizados no tratamento do diabete
hormônios femininos
hormônios masculinos
tireóide (tireoidianos e antitireoidianos)
outros fármacos com ação hormonal e anti-hormonal
IA – alergia (anti-histamínicos)
IE – imunoestimulantes
IM – imunomoduladores e supressores
Fentolamina = m-[N-(2-imidazolin-2-ilmetil)p-toluidino-fenol
(bloqueador alfa-adrenérgico)
IP – imunoprotetores (imunoglobulinas, soros e vacinas)
IZ – outros
N
– Fármacos neurológicos
NC
NM
NP
NZ
–
–
–
–
O
– Fármacos utilizados em oftalmologia e otologia
utilizados no tratamento de convulsões e na epilepsia
miorrelaxante de ação central
utilizados no tratamento da doença de Parkinson
outros
OF – uso em oftalmologia
OT – uso em otologia
P
– Fármacos utilizados em psiquiatria
PA
PE
PP
PS
PZ
–
–
–
–
–
Q
– Fármacos quimioterápicos sistêmicos
antidepressivos e analépticos
psicoanalépticos
utilizados no tratamento de psicoses e de demência
sedativos e ansiolíticos
outros
QB – utilizados na quimioterapia bacteriana (sulfas,
penicilinas, etc.)
QM – utilizados no tratamento de micoses
QN – utilizados no tratamento de neoplasias
QP – utilizados no tratamento de parasitoses
QV – utilizados no tratamento de viroses (antivirais)
QZ – outros
R
– Fármacos utilizados no aparelho respiratório
RB
RG
RN
RT
RZ
–
–
–
–
–
broncodilatadores e antiasmáticos
utilizados no tratamento da gripe
nariz
tosse e expectoração
outros
S
– Hemoterápicos e similares
SA
SC
SF
SH
SS
SZ
–
–
–
–
–
–
T
– Fármacos de uso tópico (pele e mucosas)
TA
TH
TQ
TR
TS
TZ
–
–
–
–
–
–
V
– Vários
VA
VD
VG
VH
VS
VZ
–
–
–
–
–
–
anticoagulantes
coagulantes e hemostáticos
fibrinolíticos
hemopoiese
substitutos do sangue
outros
aparência e proteção de pele e mucosas
hormônios de uso tópico
quimioterápicos de uso tópico
via retal (anti-hemorroidários e outros) (supositórios)
tópicos de uso sintomático (anestésicos e antiinflamatórios)
outros
antídotos e antagonistas (tratamento das intoxicações)
agentes de diagnóstico
produtos de origem vegetal (plantas medicinais)
homeopatia
soluções diluentes e para hemodiálise, etc.
outros fármacos não-classificados nos itens anteriores
Furosemida = ácido 5-(aminosulfonil)-4-cloro2-[2-furanilmetil)amino]benzóico
(diurético)
32
Lourival Larini
Medazepam = 7-cloro-2,3-diidro-1-metil-5-fenil1H-1,4-benzodiazepina
(ansiolítico benzodiazepínico)
Metoclopramida = 4-amino-5-cloro-N-[(2-dietilamino)etil-2-metoxi-benzamida
(antiemético)
Nifedipino = éster dimetílico do ácido 1,4-diidro2,6-dimetil-(2-nitrofenil)-3,5piridinodicarboxílico
(vasodilatador arterial periférico)
Prometazina = N,N-alfa-trimetil-10H-fenotiazina10-etanamina (antialérgico)
a) a Lei nº 6.360, de 23 de setembro de 1976, que dispõe
sobre a vigilância sanitária a que ficam sujeitos os medicamentos, as drogas, os insumos farmacêuticos e correlatos, os cosméticos, os saneantes e outros produtos;
b) a Lei nº 9.787, de 10 de fevereiro de 1999, que altera
a lei anterior e estabelece o medicamento genérico,
dispõe sobre a utilização dos nomes genéricos em produtos farmacêuticos e determina outras providências
sobre o assunto.
O nome registrado refere-se ao nome individual selecionado e usado pelo laboratório fabricante do fármaco.
Corresponde ao medicamento inovador, aquele que apresenta uma marca comercial e que obteve o primeiro registro para comercialização. Se o medicamento é fabricado por mais de uma companhia, como acontece com freqüência, cada empresa tem o seu próprio nome registrado para este. Às vezes, o nome patenteado refere-se a
uma formulação e não a uma única substância química. O
nome patenteado deve ser escrito com iniciais maiúsculas
em cada palavra do nome do composto.
O nome genérico refere-se ao nome comum pelo qual
um fármaco é conhecido como substância isolada, sem
levar em conta o fabricante. O nome genérico de um
fármaco deve ser simples, conciso e significativo. É sempre escrito em letras minúsculas, inclusive a inicial. Este
nome é escolhido pelos órgãos oficiais. Nos Estados Unidos, o órgão regulador é o U. S. Adopted Names Council
(USAN), patrocinado pela American Medical Association
(AMA), pela American Pharmaceutical Association (APhA),
pela U. S. Pharmacopeial Convention e pela U. S. Food
and Drug Administration (FDA). Na Inglaterra, o órgão
encarregado da mesma tarefa é a Britsh Pharmacopeial
Commission. No Brasil, é a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), órgão do Ministério da Saúde.
Em escala mundial, contudo, a Organização Mundial de
Saúde é o órgão oficial incumbido de selecionar, aprovar
e divulgar os nomes oficiais de fármacos. Na indicação do
nome do fármaco existem regras básicas que devem ser
obedecidas, com a finalidade de padronizá-lo conforme o
grupo químico a que pertence. Assim, algumas sílabas
utilizadas como prefixo ou sufixo no nome oficial permitem identificar o grupo ao qual o fármaco pertence. Entretanto, algumas vezes, um mesmo sufixo pode ser utilizado como indicativo de mais de um grupo de fármacos.
Assim, o sufixo amida é indicativo de fármacos inibidores
da anidrase carbônica e de hipoglicemiantes orais; o sufixo amina é indicativo de fármacos anti-histamínicos e de
antidepressivos tricíclicos; o sufixo aco é indicativo dos
antiinflamatórios do grupo do ibufenaco; o sulfixo arol,
dos anticoagulantes do grupo do dicumarol, etc. Alguns
exemplos estão indicados na Tabela 1.11.
No Brasil, dois dispositivos legais regulamentam o
assunto:
O medicamento genérico corresponde ao medicamento similar a um produto de referência ou inovador, que se
pretende que seja com este intercambiável, geralmente
produzido após o término ou renúncia da patente ou de
outros direitos de exclusividade, comprovada a sua eficácia, segurança e qualidade. É designado pela Denominação Comum Brasileira (DCB) e, na sua ausência, pela Denominação Comum Internacional (DCI), recomendada
pela Organização Mundial da Saúde.
A intercambialidade dos medicamentos genéricos
não tem base apenas nos testes laboratoriais exigidos pela
ANVISA antes de conceder o registro e permitir a comercialização desses medicamentos no País. As linhas de produção dos medicamentos genéricos são constantemente
inspecionadas e precisam obedecer rigorosamente aos padrões estabelecidos em um regulamento de Boas Práticas
de Fabricação (BPF). As BPF constituem-se num conjunto
de procedimentos que asseguram a produção de medicamentos dentro de padrões de qualidade, envolvendo todas as etapas de fabricação, desde o fornecimento da matéria-prima até o armazenamento do produto final. Na
fabricação do medicamento genérico, o cumprimento das
BPF é essencial, porque assegura que os produtos não
apresentam diferença em relação aos lotes que foram submetidos aos ensaios de laboratório e que mantêm as mesmas qualidades que exibiam por ocasião do registro como
genérico. Assim, as BPF têm a finalidade precípua de garantir, de maneira contínua, a intercambialidade dos medicamentos genéricos.
A publicação do Certificado de Boas Práticas de Fabricação (CBPF) no Diário Oficial da União (DOU) constitui o pré-requisito exigido pela ANVISA para a comercialização dos medicamentos genéricos. Isso significa que os
fabricantes de medicamentos genéricos precisam, obrigatoriamente, demonstrar que seguem, no processo produtivo, padrões que asseguram a qualidade dos medicamentos disponíveis no mercado.
O medicamento de referência corresponde ao produto
inovador registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária e comercializado no Brasil, cuja eficácia,
segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente
junto a esse órgão por ocasião do pedido de registro. No
comércio farmacêutico é comum indicar o medicamento
de referência pela expressão “produto ético”.
Por este último dispositivo legal, os seguintes conceitos são importantes:
Fármacos e medicamentos
33
Tabela 1.11
SÍLABAS (PREFIXOS E SUFIXOS) UTILIZADOS NOS NOMES OFICIAIS DOS FÁRMACOS
1. Antibióticos derivados do ac. 6-aminopenicilânico (penicilinas)
– cilina: ampicilina, amoxilina, metampicilina, oxacilina, etc.
2. Antibióticos betalactâmicos (cefalosporinas)
– cef (prefixo): cefalexina, cefuroxima, cefazolina, cefaclor, etc.
3. Antibióticos derivados da tetraciclina
– ciclina: tetraciclina, metaciclina, oxitetraciclina,
doxiciclina, etc.
4. Antibióticos aminoglicosídicos
– micina: estreptomicina, canamicina, gentamicina,
neomicina, etc.
5. Alcalóides e bases orgânicas relacionadas
– ina: cafeína, atropina, escopolamina, homatropina,
estricnina, etc.
6. Anestésicos locais
– caína: lidocaína, procaína, tetracaína, benzocaína, etc.
7. Anti-hipertensivos
a) Antagonistas dos receptores alfa-1:
– zosina: prazosina, terazosina, doxazosina, etc.
b) Antagonistas dos receptores beta:
– olol: propranolol, oxiprenolol, atenolol, timolol,
practolol, metoprolol, etc.
c) Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA)
– pril: captopril, enalapril, perindopril, ramipril, etc.
d) Bloqueadores dos canais de cálcio:
– dipino: lacidipino, manidipino, nitrendipino.
e) Antagonistas do receptor da angiotensina II:
– sartano: losartano, temilsartano, valsartano, etc.
f) Análogos de prostaglandinas (tratamento da hipertensão
ocular):
– prost: bimatoprost, latanoprost e travoprost
8. Ansiolíticos benzodiazepínicos
a) Compostos 5-aril –1,4-benzodiazepínicos:
– azepam: diazepam, medazepam, bromazepam,
nitrazepam, lorazepam, etc.
b) Compostos diazóis e triazóis:
– azolam: midazolam, triazolam, etc.
9. Antifúngicos (azóicos)
– azol: miconazol, cetoconazol, fluconazol, econazol,
tioconazol, clotrimazol, etc.
10. Antimaláricos (quinolínicos)
– quina: mefloquina, cloroquina, primaquina, etc.
11. Anti-helmínticos (benzimidazóicos)
– (bend)azol: mebendazol, tiabendazol, albendazol, etc.
12. Anticolinesterásicos (colinérgicos)
– stigmina: neostigmina, fisostigmina, etc.
13. Antiinflamatórios não-esteróides
a) oxicans:
– oxicam: piroxicam, tenoxicam, etc.
b) pirazolonas:
–azona: fenilbutazona, azapropazona, etc.
14. Andrógenos sistêmicos
– sterona: testosterona, fluoximesterona, metiltestosterona,
etc.
15. Anticonvulsivantes
a) Hidantoínicos:
– toína: fenitoína, mefenitoína, etotoína, etc.
b) Succimídicos:
– suximida: etosuximida, metosuximida, fensuximida, etc.
16. Antidepressivos tricíclicos
– ipramina: imipramina, clorimipramina, trimipramina, etc.
– triptilina: amitriptilina, nortriptilina, protriptilina, etc.
17. Anti-serotoninérgicos antieméticos
– setrona: dolasetrona, granisetrona, ondansetrona e
tropisetrona.
18. Anti-histamínicos
a) Antagonistas dos receptores H1 (compostos amínicos):
– amina: bronfeniramina, carbinoxamina, clorfenamina,
difenidramina, doxilamina
b) Antagonistas dos receptores H2:
– tidina: cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina, etc.
19. Broncodilatadores adrenérgicos
– alina: terbutalina, orciprenalina, isoprenalina, etc.
– rina: efedrina, epinefrina, etc.
– ol: fenoterol, bitolterol, salbutamol, etc.
20. Descongestionantes nasais
– azolina: nafazolina, oximetazolina, etc.
21. Derivados do ácido barbitúrico (hipnóticos)
– barb(al): barbital, fenobarbital, pentobarbital, alobarbital
22. Digitálicos glicosídeos
– oxina: digitoxina, digoxina, etc.
23. Diuréticos que atuam no túbulo distal
– azida: clorotiazida, flumetiazida, benzotiazida,
hidroclorotiazida, etc.
24. Esteróides anabolizantes
– olona: nandrolona, oxandrolona, oximetolona, etc.
25. Hipoglicemiantes orais
– amida: clorpropamida, tolazamida, tolbutamida, etc.
26. Hipoglicemiantes sulfoniluréias (sulfamídicos)
– gli (prefixo): glibenclamida, glipizida, glicazida, etc.
27. Inibidores da anidrase carbônica
– amida: acetazolamida, diclofenamida, metazolamida, etc.
28. Neurolépticos
a) Butirofenonas:
– peridol: haloperidol, trifluoperidol, bemperidol,
droperidol, etc.
b) Fenotiazínicos:
– azina: clorpromazina, levomepromazina, tioridazina,
propericiazina, etc.
29. Antibacterianos (sulfonamídicos)
– sulf (prefixo): sulfametoxazol, sulfafurazol, sulfadiazina, etc.
O produto farmacêutico intercambiável corresponde
ao equivalente terapêutico de um medicamento de referência, quando comprovados, essencialmente, os mesmos
efeitos de eficácia e de segurança.
O medicamento similar deve conter o mesmo ou os
mesmos princípios ativos, com idêntica concentração,
mesma forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica (preventiva ou diagnóstica)
do medicamento de referência registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária. Podem diferir
somente em características relativas a tamanho e forma
do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem,
excipientes e veículos, devendo sempre ter identificado o
seu nome comercial.
A bioequivalência consiste na demonstração da equivalência farmacêutica entre produtos apresentados sob a
mesma forma farmacêutica, contendo idêntica composição qualitativa e quantitativa do(s) princípio(s) ativo(s),
e que tenham comparável biodisponibilidade quando estudados sob um mesmo protocolo experimental.
34
Lourival Larini
A biodisponibilidade indica a velocidade e a extensão de absorção de um determinado componente ativo
presente na formulação farmacêutica, a partir de sua curva de concentração versus tempo na circulação sistêmica
ou sua excreção na urina.
A biodisponibilidade é determinada comparando os
níveis plasmáticos do fármaco após a sua administração
por determinada via (oral, p. ex.) com os níveis deste
mesmo fármaco atingidos no plasma após a administração endovenosa. Colocando em gráfico próprio as concentrações plasmáticas do fármaco versus tempo, é possível determinar a área sob a curva (ASC) para as duas vias
de administração. Estas duas curvas refletem a extensão
da absorção do fármaco. Por definição, é de 100% para o
fármaco administrado pela via endovenosa. Mais informações sobre a biodisponibilidade dos fármacos são apresentadas no capítulo sobre farmacocinética.
Na Tabela 1.12 estão listados alguns medicamentos
genéricos e de referência, com as indicações de uso.
PRESCRIÇÃO DE FÁRMACOS
Todos os médicos têm a responsabilidade de controlar o uso abusivo ou irracional dos fármacos, especialmente aqueles que geram estado de dependência ou
síndrome da abstinência.
Para os pacientes que necessitam do uso prolongado
de determinada medicação, a repetição da prescrição é
um sistema que permite ao médico manter a supervisão
adequada, melhorando, sempre que possível, a eficiência
do tratamento e o acerto das doses posológicas. Em todas
as situações o médico deve assegurar-se de que a prescrição a longo prazo é justificável, o que requer uma consul-
Tabela 1.12
EXEMPLOS DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS
Genérico
Referência
Indicação de uso
aciclovir
ácido mefenâmico
albendazol
alopurinol
aminofilina
amoxicilina
ampicilina
atenolol
bromazepam
bromoprida
captropil
carbamazepina
carbocisteína
cefalexina
cefazolina (sal sódico)
cimetidina
ambroxol (cloridrato)
biperideno (cloridrato)
betametasona
dexametasona
diazepam
diltiazem (cloridrato)
dipirona
doxicilina (cloridrato)
fluconazol
enalapril
fluoxetina
furosemida
glibenclamida
metoclopramida (cloridrato)
mebendazol
nistatina
norfloxacino
omeprazol sódico
paracetamol
piroxicam
ranitidina
salbutamol
ticlopidina
trimetroprima
zopiclona
Zovirax®
Ponstan®
Zentel®
Zyloric®
Aminofilina®
Amoxil®
Amplacilina®
Atenol®
Lexotan®
Digesan®
Capoten®
Tegretol®
Mucolitic®
Keflex®
Kefazol®
Tagamet®
Mucosolvan®
Akineton®
Betnovate®
Decadron®
Valium®
Cardizem®
Novalgina®
Vibramicina®
Zoltec®
Renitec®
Prozac®
Lasix®
Daonil®
Plasil®
Pantelmin®
Micostatin®
Floxacin®
Losec®
Tylenol®
Feldene®
Antak®
Aerolin®
Ticlid®
Bactrim®
Imovane®
Antivirótico
Analgésico e antiinflamatório
Anti-helmíntico
Antigotoso
Broncodilatador
Antibiótico
Penicilina de amplo espectro
Anti-hipertensivo
Ansiolítico benzodiazepínico
Antiemético
Anti-hipertensivo
Anticonvulsivante
Expectorante
Antibiótico
Antibiótico (cefalosporinas)
Antiúlcera
Expectorante
Antiparkinsoniano
Glicocorticóide
Glicorticóide
Ansiolítico
Antianginoso e vasodilatador
Analgésico
Antibiótico
Antimicótico
Anti-hipertensivo
Antidepressivo
Diurético
Antidiabético
Antiemético e antinauseante
Anti-helmíntico
Antimicótico
Antibiótico
Inibidor da secreção gástrica
Analgésico
Antiinflamatório
Antiúlcera
Broncodilatador
Antiagregante plaquetário
Sulfa
Hipnótico
Fármacos e medicamentos
ta com o paciente. O sistema deve ser monitorado com a
ajuda de um computador, em um arquivo contendo todos
os dados do paciente, os fármacos prescritos, doses, número de tomadas diárias, vias de administração, datas,
efeitos colaterais e adversos observados durante o tratamento, as interações medicamentosas, a adesão do paciente e as datas para novas consultas.
Algumas abreviaturas são utilizadas no receituário
e, por isso, é conveniente que o profissional farmacêutico
esteja familiarizado com as mais usuais, indicadas na Tabela 1.13. A prescrição médica pode ser impressa ou escrita em letra cursiva legível.
Tabela 1.13
ABREVIATURAS COMUMENTE UTILIZADAS
NAS PRESCRIÇÕES MÉDICAS
Abreviatura
b.d. ou b.i.d.
i.m. ou I.M.
i.v. ou I.V.
o.d.
o.m.
o.n.
p.o.
P.R.
P.V.
q.s.
q.s.p.
s.c.
f.s.a
Significado
em latim
Significado
em português
bis in die
Duas vezes ao dia
Intramuscular
Intravenosa
Uma vez ao dia
Uma vez pela manhã
Uma vez à noite
Pela via oral
Pela via retal
Pela via vaginal
Quantidade suficiente
Quantidade suficiente para
Pela via subcutânea
Faça segundo a arte
omni die
omni mane
omni nocte
per os
per rectum
per vaginam
quantum satis
35
REFERÊNCIAS
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