Hipertensão Arterial Sistêmica em Pacientes com

Arq Bras Cardiol
volume 72, (nº 5), 1999
Gus e cols.
Atualização
HAS em pacientes com transplante cardíaco
Hipertensão Arterial Sistêmica em Pacientes com
Transplante Cardíaco
Miguel Gus, Nádia Schiavo, Altamiro Reis da Costa
Porto Alegre, RS
Pacientes submetidos a transplante cardíaco desenvolvem hipertensão arterial sistêmica (HAS), geralmente de
difícil controle clínico, requerendo o uso de várias drogas
anti-hipertensivas. A fisiopatologia envolve a ação da
ciclosporina, tendo como mecanismos as alterações no sistema renina-angiotensina-aldosterona e sistema simpático,
nos níveis de prostaglandinas e do tromboxano A2, na ação
da endotelina plasmática e na função renal associada à
vasoconstrição das arteríolas renais. A HAS induzida pela
ciclosporina desenvolve-se independentemente dos clássicos fatores de risco cardiovasculares, que poderiam existir
antes e após o transplante, porém o controle desses fatores
é prudente. Os antagonistas do cálcio são drogas efetivas
no tratamento da HAS em pacientes tratados com ciclosporina e parecem ser os anti-hipertensivos de escolha. Esta
revisão expõe os mecanismos fisiopatológicos e as alterações hemodinâmicas envolvidos na hipertensão dos pacientes submetidos a transplante cardíaco, assim como aspectos relacionados ao seu tratamento e ao seu prognóstico.
O transplante cardíaco tem sido o tratamento de escolha para portadores de insuficiência cardíaca terminal 1-7 . O
entendimento da resposta imunológica aos tecidos transplantados, bem como o desenvolvimento da terapia
imunossupressora, contribuíram na melhoria dos resultados
dos transplantes cardíacos nos últimos anos. Junto a isso,
podem ser destacados a melhoria no diagnóstico e tratamento de infecções e o uso rotineiro da biópsia endomiocárdica, permitindo, assim, monitorar a rejeição ao enxerto 5.
Antes do advento da ciclosporina, a imunossupressão,
após transplante cardíaco, baseava-se na utilização de
azatioprina e prednisona. Infecções e rejeição do órgão transplantado eram as principais causas de morte nessa época 6.
Desde a introdução da ciclosporina no esquema terapêutico
imunossupressor, em 1981, a sobrevida após o transplante
cardíaco a curto e a longo prazo foi significantemente aumentada 5,8,9. Num acompanhamento de dois anos após o trans-
Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul/Fundação Universitária de
Cardiologia – Porto Alegre
Correspondência: Miguel Gus – Unidade de Pesquisa do IC/FUC - Av. Princesa
Isabel, 395 – 90620-001 – Porto Alegre, RS
Recebido para publicação em 17/8/98
Aceito em 10/2/99
plante, a taxa de sobrevida aumentou de 58% para 75% com
o uso da ciclosporina, comparado à terapia imunossupressora convencional (azatioprina e prednisona) 10.
A ciclosporina, um polipeptídeo originado de fungos,
que bloqueia seletivamente o efeito da interleucina-2 e estimula as células T, é uma potente droga imunossupressora,
representando a base para a atual terapia de imunossupressão em pacientes com transplante de órgãos 11-13. Entretanto, seu uso está relacionado com vários efeitos adversos,
como HAS 2,5-l0,14-23, nefrotoxicidade 2,5-8,11-17,20-23, hepatotoxicidade 8,11, neurotoxicidade 1, fibrose miocárdica 6,8,12,
hirsutismo, hipertricose e hiperplasia gengival 11,23.
HAS e nefrotoxicidade são os efeitos adversos mais
comuns 9,13, mais freqüentes em pacientes transplantados
que usam ciclosporina do que naqueles tratados com
azatioprina e prednisona 1,4,7. Nestes, a HAS ocorre em menos de 20% e a incidência de nefrotoxicidade é insignificante 3,7,17,20.
Fatores de risco
As características demográficas convencionais associadas à hipertensão como: idade, sexo, raça, obesidade e
história familiar parecem não influenciar o desenvolvimento
de HAS em pacientes submetidos à transplante cardíaco 7,17.
Fatores de risco existentes antes do transplante como: hipertensão, fumo e hipercolesterolemia, igualmente não foram relacionados com o surgimento de HAS, após o transplante cardíaco 17. Estudos não têm encontrado correlação
entre o aumento de peso corporal e os valores de pressão
arterial (PA) 9,17. Olivari e cols. 9 demonstraram, entretanto,
que o aumento de peso em pacientes normotensos, depois
do transplante, foi menor que a média de peso de todos os
pacientes transplantados, sugerindo que a obesidade pode
ter um papel importante no desenvolvimento de HAS, após
transplante cardíaco. O efeito da redução de peso na PA
desses pacientes não é conhecido, porém a diminuição do
peso corporal é recomendável devido às alterações hemodinâmicas que ocorrem após o transplante, o que deve ser
investigado 9,17.
A HAS induzida pela ciclosporina desenvolve-se independentemente dos clássicos fatores de risco cardiovasculares, que poderiam existir antes e após o transplante
627
Gus e cols.
HAS em pacientes com transplante cardíaco
cardíaco 17,20. Até o momento, não foram identificados os
fatores de risco associados ao desenvolvimento de HAS
após transplante cardíaco.
Ciclosporina e hipertensão arterial sistêmica
HAS tem sido demonstrada em pacientes tratados com
ciclosporina depois de transplante renal, cardíaco, hepático e
de medula óssea e mesmo naqueles não transplantados, que
recebem ciclosporina devido à doenças auto-imunes 7,14,19.
A HAS produzida pela ciclosporina é uma complicação séria e freqüente em pacientes submetidos a transplante cardíaco 1,2,4,24,25, podendo ser detectada já na primeira
semana pós-operatória e ocorrendo em, aproximadamente,
70 a 95% dos pacientes 1-5,18,26,27.
Não houve correlação entre a concentração sangüínea de ciclosporina e PA elevada 17, nem flutuações agudas
nos níveis dessa droga relacionadas às mudanças nos níveis da PA 14.
Uma HAS de grau moderado a grave e geralmente de
difícil controle clínico, requerendo o uso de várias drogas
anti-hipertensivas 7,24. Este efeito adverso da ciclosporina
merece uma atenção especial, pois é um dos mais importantes problemas em pacientes com transplante cardíaco 24. Provavelmente, além de contribuir para o desenvolvimento de coronariopatia após transplante, acelera a
aterosclerose em outros territórios e está relacionada a
acidentes cerebrovasculares, dissecção aórtica e aparecimento de nefropatia após transplante 28. Estas alterações
cardiovasculares e renais podem aumentar a morbi-mortalidade nesses pacientes 22.
Fisiopatologia
A fisiopatologia da HAS induzida pela ciclosporina
ainda não está definida, mas vários fatores podem contribuir para o seu desenvolvimento 1,2,5,12,14.
Muitos estudos tentam esclarecer a fisiopatologia do
surgimento de HAS em pacientes com transplante cardíaco.
A indução de HAS pela ciclosporina tem sido o mecanismo
mais estudado. Alterações no sistema renina-angiotensinaaldosterona e sistema simpático, na função renal associada
à vasoconstrição nas arteríolas renais, nos níveis de
prostaglandinas e do tromboxano A2, e na ação da endotelina plasmática são alguns dos mecanismos fisiopatológicos propostos 1,21,22,29.
A ciclosporina causa uma diminuição no fluxo sangüíneo renal 6,13,21, diminuindo a taxa de filtração glomerular 13.
A droga aumenta a creatinina plasmática, sendo dose-dependente e reversível. Igualmente, ela causa aumento desproporcional dos níveis de uréia plasmática, hipercalemia,
acidose metabólica. Nefrite intersticial crônica 7,19, atrofia
tubular 20, e glomeruloesclerose são observadas tardiamente e representam alterações irreversíveis 13,20. Os mecanismos desses efeitos não são claros, mas evidências experimentais demonstram toxicidade tubular e ação sobre os vasos renais com conseqüente lesão vascular 7. Os túbulos
628
Arq Bras Cardiol
volume 72, (nº 5), 1999
renais são os sítios primários do efeito nefrotóxico da
ciclosporina e a perda da função dos néfrons poderia levar
ao desenvolvimento de HAS 3,7.
Estudos clínicos têm demonstrado que os níveis de
creatinina são semelhantes em pacientes com e sem HAS
após alguns dias do transplante cardíaco. A função renal
pode sofrer alteração discreta no início do tratamento com
ciclosporina, porém deteriora-se rapidamente no primeiro
mês 30. A nefrotoxicidade provocada pela ciclosporina
pode contribuir para o surgimento da HAS em pacientes
com transplante cardíaco 15,52. Olivari e cols. 9, porém, administrando baixas doses de ciclosporina, demonstraram que
após duas semanas do transplante cardíaco, 68% dos pacientes já estavam hipertensos e os níveis de creatinina
plasmática mostravam-se normais. Seis meses após o transplante, 96% dos pacientes estavam hipertensos, não havendo correlação entre os níveis de PA, de creatinina e de
ciclosporina sérica. Apesar da maioria dos pacientes desenvolver HAS, mesmo utilizando ciclosporina em baixas doses, esta não parece estar, necessariamente, associada a
dano na função renal 9,25.
A diminuição na taxa de filtração glomerular causa retenção de sódio e água, ocorrendo expansão do volume
de líquido do meio extracelular e levando ao aumento da
PA 3,9,11,12,14,19,20,31,32. A presença de débito cardíaco e pressão ventricular de enchimento normais são argumentos
indiretos contra a hipótese de que hipervolemia seria a
causa da HAS induzida pela ciclosporina 9. Não há evidências fortes de que a expansão do volume plasmático seja
um importante fator na patogênese deste tipo de HAS 22.
As mudanças hemodinâmicas observadas no rim são
provavelmente resultado da vasoconstrição renal das
arteríolas aferentes 2,5,12,21,22,28. O aumento da PA em pacientes com transplante cardíaco, em uso de ciclosporina, é associado também à resistência vascular periférica elevada,
sugerindo vasoconstrição arteriolar 3,4,7. A ciclosporina tem
um efeito vasoconstritor tanto nas arteríolas renais como no
sistema vascular periférico 1,3,9.
Os mecanismos celular e molecular responsáveis
pela vasoconstrição provocada pela ciclosporina não estão precisamente estabelecidos. Sugere-se a ação de propriedades vasoconstritoras intrínsecas da ciclosporina e,
também, o aumento da sensibilidade de vários agentes
vasoconstritores 14,21 como: a noradrenalina 1,12,15,24, a
angiotensina II 1,12,14,15, o tromboxano A2 1,14,15 e a endotelina 12,14,33. Como ação vasoconstritora intrínseca da ciclosporina, estuda-se sua ação na homeostase do cálcio 19
e, em enzima cálcio-calmodulina-dependente, a calcineurina fosfatase. O cálcio intracelular é um dos principais mediadores da resposta contrátil da musculatura lisa. A
ciclosporina induziria vasoconstrição, aumentando a liberação deste íon na célula ou o influxo de cálcio para o meio
intracelular 28,31. A administração aguda de antagonistas do
cálcio (felodipina) resulta em vasodilatação renal, sugerindo
um mecanismo vasoconstritor cálcio-sensível da ciclosporina sobre o rim 22. Sander e cols. 31 sugerem um mecanismo molecular comum para a ação imunossupressiva e
Arq Bras Cardiol
volume 72, (nº 5), 1999
hipertensiva da ciclosporina. A inibição da calcineurina
fosfatase, indispensável para o efeito imunossupressor da
ciclosporina, poderia atenuar a produção de óxido nítrico e,
assim, diminuir a sua vasodilatação periférica induzida.
A ação sobre a atividade simpática é outro dos mecanismos para explicar a HAS induzida pela ciclosporina 7,34,
proposto com base na observação de que a ciclosporina aumentaria a concentração renal de catecolaminas e a atividade simpática 24. A denervação cardíaca decorrente do transplante cardíaco resulta no aumento da sensibilidade dos receptores beta-adrenérgicos 11, resultando em um incremento da ativação simpática causada pela ciclosporina 24.
Estudos microneurográficos demonstraram que a terapia
com ciclosporina está associada com o aumento da atividade simpática no nervo fibular em pacientes com transplante
cardíaco e com miastenia gravis, sendo que a magnitude
dos efeitos é maior nos pacientes transplantados 24. Embora estudos em ratos tenham localizado precisamente o sítio
de ação da ciclosporina no sistema nervoso autônomo
(SNA), podem estar envolvidos mecanismos neurais centrais e periféricos 35. Tem sido sugerido que a calcineurina
pode ser um importante mediador celular na ativação simpática induzida pela ciclosporina 31. Estudos têm demonstrado
que não há modificações na concentração de noradrenalina plasmática dos pacientes com transplante cardíaco 9,14
e que a vasoconstrição renal devido à terapia com ciclosporina não é associada ao aumento de noradrenalina no
rim 14,21. Pode-se, portanto, questionar o aumento da atividade simpática, como responsável pela HAS induzida pela
ciclosporina.
O aumento da PA em pacientes com transplante cardíaco tratados com ciclosporina está associado a um débito
cardíaco normal ou levemente reduzido, junto a um aumento
da resistência vascular 1,14. Esta vasoconstrição periférica
poderia ser explicada pela ação do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). A ciclosporina estimula agudamente o SRAA, elevando os níveis de angiotensina II e
causando vasoconstrição renal. Alguns aspectos contradizem esta teoria: 1º, esta vasoconstrição persiste após a
supressão do SRAA 15; 2º, a HAS induzida pela ciclosporina
tem sido associada com níveis de renina normais ou diminuídos 3,7,12-14,36,37; 3º, o tratamento a longo prazo com ciclosporina pode bloquear, parcialmente, a conversão intrarenal
de prorenina inativa em renina ativa 7; e, finalmente, há também supressão da renina plasmática, possivelmente secundária, à expansão do volume de líquido do meio extracelular 36. Igualmente, Bellet e cols. 13 demonstraram que a
ciclosporina não estimula o SRAA e não há diferença nos
níveis de renina plasmática nos pacientes com transplante
cardíaco tratados com ciclosporina, comparando-se com
aqueles tratados com a terapia imunossupressora convencional (azatioprina e prednisona). Além disso, o pré-tratamento com captopril não previne a diminuição do fluxo
sangüíneo renal, sugerindo que a angiotensina II não é um
mediador da vasoconstrição induzida pela ciclosporina 7,13,19
Schaaf e cols. 38, comparando o tratamento com amlodipina
e lisinopril isolados, demonstraram que a amlodipina foi
Gus e cols.
HAS em pacientes com transplante cardíaco
mais efetiva do que o lisinopril, sugerindo que o SRAA não
é um determinante de HAS nesses pacientes.
Outro mecanismo proposto para explicar a HAS
induzida pela ciclosporina é a ação do tromboxano A2. Foi
observado que a ciclosporina diminui os níveis de prostaglandinas 5,11,15,22 e aumenta a síntese de tromboxano
A2 11,19,22,39, um potente vasoconstritor e fator de agregação plaquetária 2. Entretanto, antagonistas seletivos para o
tromboxano A2 revertem parcialmente a vasoconstrição
causada pela ciclosporina 15,21, aumentando a taxa de filtração glomerular, mas não modificam os níveis pressóricos
sangüíneos 22. Inibidores seletivos de prostaglandinas exacerbam a vasoconstrição renal, sugerindo que as prostaglandinas favorecem a vasodilatação15. As prostaglandinas
são produzidas pelas células endoteliais, sendo o maior
produto da ciclooxigenase, e sua ação, ao contrário do
tromboxano A2, é vasodilatadora e antiagregante plaquetária 2. A administração de prostaglandinas pode reverter a
vasoconstrição induzida pela ciclosporina 15. Já a administração de antiinflamatórios não esteróides (AINEs) aumenta
a vasoconstrição renal induzida pela ciclosporina, sugerindo também o papel protetor das prostaglandinas7. Portanto,
um distúrbio no balanço entre vasodilatadores e vasoconstritores resultantes do ácido aracdônico poderia explicar o efeito da ciclosporina 2.
A ação da endotelina (substância produzida pelas células endoteliais) seria outro mecanismo pelo qual a
ciclosporina poderia induzir a HAS. Estudos em ratos concluíram que grandes doses de ciclosporina estão associadas com ativação da endotelina plasmática e que a administração de anticorpos anti-endotelina ou de antagonistas
dos receptores de endotelina podem diminuir a vasoconstrição renal 12,22,28,33. Enquanto alguns estudos sugerem
que a ciclosporina eleva os níveis de endotelina 22,29,
Edwards e cols. 33 não observaram o aumento de endotelina
plasmática em pacientes com transplante cardíaco acompanhados a longo prazo. Os níveis de endotelina em pacientes
transplantados recebendo ciclosporina foram semelhantes
aos dos pacientes que não receberam ciclosporina. Não se
pode, porém, excluir a possibilidade da ocorrência de uma
ação local da endotelina sem haver modificações em seus
níveis plasmáticos sangüíneos 33,40. A concentração de
endotelina plasmática parece não estar relacionada com os
níveis de PA 29.
Alterações no balanço entre fatores vasoconstritores
e vasodilatores produzidos pelo endotélio, como a endotelina, os eicosanóides, e o EDRF (endothelium-derived
relaxing factor), poderiam contribuir para as mudanças na
hemodinâmica renal e sistêmica ocorridas durante a terapia
com ciclosporina 22.
Ainda outros mecanismos têm sido propostos. Moderada hipomagnesemia é comum durante o tratamento
com ciclosporina, podendo contribuir para o surgimento
de HAS 19. Também tem sido sugerido um controle anormal
do sistema nervoso central (SNC) sobre a PA, devido à
denervação cardíaca. Nestes pacientes parece não haver
diminuição dos níveis pressóricos sangüíneos durante o
629
Gus e cols.
HAS em pacientes com transplante cardíaco
sono 4,20,41, porém, ocorre uma normalização dessa variabilidade do ritmo circadiano em alguns meses após o transplante 42,43.
A diversidade de mecanismos propostos indica que
não há somente um envolvido, mas sim a presença de um
conjunto de fatores que determina vasoconstrição renal,
danos à filtração glomerular e vasoconstrição periférica.
Portanto, mais estudos são necessários para esclarecer o
mecanismo pelo qual a ciclosporina leva à HAS em pacientes com transplante cardíaco.
Alterações hemodinâmicas
Alterações hemodinâmicas leves a moderadas são
comuns em pacientes assintomáticos com transplante cardíaco, recebendo ciclosporina 3,5,6,8,17,20. A presença da relação entre os efeitos adversos da ciclosporina (HAS e insuficiência renal) e anormalidades hemodinâmicas sugere que
a ciclosporina pode ser a responsável pelo desenvolvimento dessas alterações 1,6. Junto à hipervolemia provocada
pela ciclosporina, 3,17 a denervação cardíaca 1,7, a doença
miocárdica (rejeição e fibrose) 1,6-8, a doença pericárdica 7, a
taquicardia crônica 1 e a obesidade 1 podem explicar as alterações hemodinâmicas ocorridas.
Estudos têm demonstrado aumento na resistência
vascular periférica 1,4,7 e débito cardíaco normal 1,4,7,18 em
pacientes com HAS induzida pela ciclosporina após transplante cardíaco. Ventura e cols. 1, porém, demonstraram que
o débito e o trabalho cardíaco são menores e a resistência
vascular periférica e o grau de hipertrofia ventricular maiores nestes pacientes do que naqueles que apresentam HAS
essencial.
A hipertrofia ventricular esquerda é um potente fator
de risco para a ocorrência de complicações cardiovasculares. O aumento do ventrículo esquerdo (VE) que ocorre
em pacientes com HAS essencial produz um alto risco para
o desenvolvimento de arritmias ventriculares, disfunção
sistólica e diastólica, bem com insuficiência cardíaca 1. Isto,
igualmente, poderá ser verificado nos pacientes com HAS
induzida pela ciclosporina.
A hipertrofia compensatória do VE é uma resposta
normal de adaptação à HAS. Tem sido demonstrado que a
HAS essencial é associada a adaptações estruturais e funcionais, que resultam em hipertrofia concêntrica do VE. Já
nos pacientes com transplante cardíaco e HAS induzida
pela ciclosporina, o aumento da massa ventricular é maior,
associado a uma diminuição da função sistólica do VE, levando à diminuição da fração de ejeção 1,4. Os maiores determinantes para a hipertrofia do VE, neste caso, parecem ser o
peso e o índice de massa ventricular, bem como os níveis de
PA.1 Em pacientes obesos, além da hipertrofia, ocorre dilatação ventricular secundária ao aumento do volume
diastólico final do VE, levando à diminuição da função
sistólica. A presença destas anormalidades hemodinâmicas
concomitantes à obesidade e à HAS podem levar ao insucesso do transplante cardíaco nesses pacientes. 4
630
Arq Bras Cardiol
volume 72, (nº 5), 1999
As causas para a ocorrência precoce de hipertrofia
do VE precisam ser esclarecidas. Alterações bioquímicas
no músculo cardíaco, devido ao aumento súbito da précarga 17,18 e edema celular intersticial secundário à isquemia durante a implantação do novo coração 3,17,18, podem
ser os fatores envolvidos. A HAS apenas contribuiria para
o agravamento da hipertrofia ventricular esquerda 17,18. A
hipertrofia precoce do VE ocorreria igualmente em pacientes com ou sem rejeição do coração transplantado 18. Apesar disto, a correlação entre a existência de fibrose miocárdica, alterações hemodinâmicas e os níveis de ciclosporina
plasmática não é conhecida 6. Parece não haver relação entre as anormalidades hemodinâmicas e a fibrose miocárdica
observada através da biópsia endomiocárdica 8. Seriam necessários mais estudos para determinar o papel da rejeição
e de outros fatores (tais como a toxicidade direta da ciclosporina e a adaptação do paciente ao coração transplantado)
no desenvolvimento da hipertrofia ventricular esquerda e,
assim, de alterações hemodinâmicas 17.
As anormalidades hemodinâmicas ocorridas nos pacientes com transplante cardíaco são, em grande parte, devidas à presença da HAS provocada pela ciclosporina. Apesar da função cardíaca após o transplante ser satisfatória a
curto e a longo prazo 3,6,8, a HAS tem importante papel no
prognóstico destes pacientes, requerendo um tratamento
adequado 3.
Tratamento
A melhor terapêutica para o paciente com HAS induzida pela ciclosporina após transplante cardíaco ainda não
está definida 7,19. Sabe-se que este tipo de HAS é, na maioria
das vezes, de difícil controle clínico, requerendo o uso de
várias e potentes drogas anti-hipertensivas 7,23.
Preconiza-se a administração das menores doses possíveis de ciclosporina e corticóides, objetivando facilitar o
tratamento anti-hipertensivo dos transplantados 7,19. Convencionalmente, mantêm-se doses mais elevadas de
ciclosporina apenas nos primeiros 6 a 12 meses após o
transplante 7,11. A deterioração da função renal e o aumento
nos níveis da PA, porém, estão mais relacionados com a
dose de ciclosporina durante este período. A diminuição da
dose de ciclosporina no pós-operatório tardio parece ter
pouca influência nos níveis pressóricos 7.
Diferentes classes de drogas anti-hipertensivas têm
sido usadas no tratamento da HAS após transplante cardíaco, assim como o tratamento não-farmacológico. Apesar de
não haver relação entre os fatores de riscos, como hipertensão, fumo, hipercolesterolemia e a HAS induzida pela
ciclosporina 17, o controle desses fatores é prudente.
Ventura e cols. 4 salientam a importância da perda de
peso em pacientes obesos submetidos à transplante cardíaco, nos quais, há alto risco de insucesso do transplante,
possivelmente devido a uma maior ocorrência de alterações
hemodinâmicas. Têm sido relatado que os níveis de pressóricos sangüíneos após o transplante são sensíveis à redução de sódio na dieta 28,32,37, porém a diminuição da PA
nesses pacientes é menor do que naqueles com hipertensão
Arq Bras Cardiol
volume 72, (nº 5), 1999
essencial 31. São necessários mais estudos para avaliar a eficácia do tratamento não-farmacológico da HAS em pacientes com transplante cardíaco.
Há poucos ensaios clínicos comparando a eficácia das
diferentes classes de anti-hipertensivos no tratamento da
HAS pós transplante 31.
Antagonistas do cálcio são drogas efetivas no tratamento da HAS em pacientes tratados com ciclosporina 44,45 e
parecem ser os anti-hipertensivos de escolha 22,25,28,46. Estudos demonstram que o uso precoce de diltiazem (antes, durante ou imediatamente após o transplante) está associado a
uma menor incidência de episódios de rejeição, bem como a
uma melhor função do órgão transplantado e menor incidência de coronariopatia 22,46. Os antagonistas do cálcio parecem
ter um efeito protetor sobre o rim 27, atenuando a vasoconstrição produzida pela ciclosporina 28,38,47,48, não aumentando a
taxa de filtração glomerular 22,45, o fluxo plasmático renal e a
fração de filtração 22. Estudos experimentais têm demonstrado que a mesma concentração que impede a entrada de
cálcio nas células dos túbulos renais, inibe o influxo de
ciclosporina 49. O diltiazen tem o potencial de elevar os níveis plasmáticos de ciclosporina 28,50 e diminuir a resposta
imune ao tecido transplantado 27, possibilitando assim
uma imunossupressão com menores doses 50. A nifedipina apresenta, como efeito adverso, aumento da freqüência cardíaca em alguns pacientes e edema 13. Além disso, a
combinação de ciclosporina e nifedipina pode resultar no
aumento da incidência de hiperplasia gengival, quando
comparado à terapia somente com ciclosporina 11. Os níveis de ciclosporina devem ser cuidadosamente monitorizados quando os antagonistas do cálcio são administrados em pacientes com HAS após transplante cardíaco 7.
Devido ao fato de que os antagonistas do cálcio pertencem a um grupo heterogêneo de drogas, um número maior de estudos é necessário para avaliar a eficácia dessas
drogas 27.
Com base nos achados de que os níveis de renina são
baixos ou normais nestes pacientes, de que há pouca resposta renal 38 e sistêmica, o risco de hipercalemia e o potencial risco de deterioração renal aguda durante o tratamento
com inibidores da enzima de conversão da angiotensina
(IECA) sozinhos ou mais freqüentemente combinados com
diuréticos, estas drogas são geralmente evitadas 22,28. Estudos experimentais têm demonstrado que a administração
aguda não reverte os efeitos da ciclosporina nos vasos renais 13, não modificando os níveis de PA e a taxa de filtração
glomerular 22. Não há relatos sobre o aumento da toxicidade
renal devido ao uso concomitante de IECA e ciclosporina 7.
Estudo analisou o uso de enalapril e de furosemide isolados,
bem como associados ao verapamil, demonstrando um
controle efetivo da PA durante seis meses após o transplante em todos os grupos. Sugeriram, entretanto, a necessidade de mais ensaios clínicos para avaliar a monoterapia com o
enalapril e a associação com o verapamil 7. Mourad e cols. 51,
compararam o uso de lisinopril e nifedipina isolados e com-
Gus e cols.
HAS em pacientes com transplante cardíaco
binados com furosemide e atenolol, respectivamente; por
aproximadamente 30 meses, não encontrando diferença significativa nos efeitos sobre a PA e a função renal. A eficácia
dos IECA sobre a PA progrediu com o tempo, talvez como
resultado da vasodilatação renal que ocorre a longo prazo.
Embora somente os efeitos dos antagonistas do cálcio e
dos IECA tenham sido analisados, é importante destacar
que essas drogas devem ser combinadas com baixas doses
de beta-bloqueadores e diuréticos, respectivamente; a fim
de potencializar a eficácia anti-hipertensiva e reduzir os efeitos adversos 22. Almenar e cols. 52 demonstraram que o
fosinopril controlou efetivamente o nível de PA em pacientes com transplante cardíaco. Além disso, diminuiu significantemente o colesterol total e a fração LDL (a fração
HDL não foi modificada) em pacientes que possuíam esses níveis elevados. Não foram encontrados distúrbios na
função hepática e renal. Não concluíram, porém, sobre a
possível ação do fosinopril no processo arterosclerótico
desses pacientes.
O uso de diuréticos deve ser cuidadoso 7,19, pois o balanço entre hipertensão/edema e hipovolemia/depleção de
volume é bastante estreito nos pacientes com HAS após
transplante cardíaco 7. O aumento da diurese pode potencializar a nefrotoxicidade causada pela ciclosporina 21, reduzindo ainda mais o fluxo sangüíneo renal e alterando a
farmacocinética dessa droga imunossupressora. 7,19. Podem
causar efeitos adversos como hipocalemia e hiperlipidemia 46.
Apesar disso, o uso de diuréticos é justificado em pacientes
com HAS com transplante cardíaco, provavelmente, pela
retenção de sódio e aumento do volume plasmático ocorrido
nesses pacientes 13.
Em relação aos beta-bloqueadores, não há estudos
examinando os efeitos renais e anti-hipertensivos destas
drogas neste grupo de pacientes 7.
Devido à possível ação simpática na HAS induzida
pela ciclosporina em pacientes com transplante cardíaco, a
clonidina ou um outro agente simpaticolítico parece ser
uma racional alternativa após os antagonistas do cálcio e
os IECA 31.
Ventura 2 e Andreassen e cols. 53 analisaram a eficácia
dos ácidos graxos ômega-3 em pacientes com HAS após
transplante cardíaco e demonstraram que a suplementação
oral com 3g/dia e 4g/dia deste tipo de ácido graxo (com alta
concentração de ácido eicosapentanóico e docosahexanóico) resultou na diminuição da resistência vascular periférica e, portanto, dos níveis de PA.
Starling e cols. 7 acreditam que os AINEs devem ser
evitados nos pacientes que recebem ciclosporina. Depois
de 24 a 48h da administração de AINE, ocorre aumento nos
níveis de creatinina e uréia plasmáticas. Essa disfunção renal, porém, é rapidamente reversível com a retirada do medicamento. O ácido acetilsalicílico, um potente AINE inibidor
da produção de prostaglandinas pode potencializar a nefrotoxicidade e a HAS provocados pela ciclosporina. A administração concomitante de antiinflamatórios esteróides e
não-esteróides podem complicar o tratamento devido ao
631
Gus e cols.
HAS em pacientes com transplante cardíaco
Arq Bras Cardiol
volume 72, (nº 5), 1999
efeito dessas drogas no volume sangüíneo e à interação
com anti-hipertensivos 21.
Utilizar um agente imunossupressivo com uma eficácia igual ou melhor a da ciclosporina, mas que não apresente
efeitos de toxicidade, seria a terapia ideal para prevenir a
HAS após transplante cardíaco 31. Recentemente, têm sido
estudadas novas drogas imunossupressoras em pacientes
com transplante, como o FK506 e a rapamicina 31. O FK506
tem propriedades semelhantes às da ciclosporina, mas parece provocar maior toxicidade renal e no SNC 54,55. Também
induz HAS após o transplante, o que pode ser explicado por
sua ação sobre a calcineurina-fosfatase, como ocorre com a
ciclosporina. A rapamicina não age sobre esta enzima e sua
toxicidade ainda não é conhecida, pois os estudos estão em
andamento. Se a hipótese da calcineurina estiver correta, a
rapamicina pode não causar HAS e, pertencendo a uma classe de imunofilinas diferente da ciclosporina, estas drogas
podem ter um efeito sinérgico, possibilitando diminuição
das doses de ambas e, portanto, da toxicidade e do efeito
sobre a PA 31.
São necessários ensaios clínicos a longo prazo para
determinar o tratamento ideal para a HAS, bem como as menores doses eficazes de ciclosporina na terapêutica dos
pacientes com transplante cardíaco 1,6,19,21,46.
Prognóstico
Depois da coronariopatia após o transplante e das
neoplasias, a morbidade e mortalidade dos pacientes submetidos a transplante cardíaco se devem, em grande parte,
aos efeitos colaterais da ciclosporina, principalmente HAS
e nefrotoxicidade 7. A incidência de complicações nos pacientes com HAS após o transplante cardíaco é maior, comparando-se com os portadores de HAS essencial 6. A sobrevida dos pacientes com transplante cardíaco é de 85% após
um ano, diminuindo para 75% após cinco anos do transplante, sendo que pacientes idosos (>50 anos) têm menor
sobrevida do que pacientes com 20 a 49 anos 11. Estudos
têm demonstrado que 90% dos pacientes que sobreviveram
após o transplante cardíaco mantiveram-se com uma classe
funcional tipo I, segundo a New York Heart Association, e
a maioria referiu ter uma boa qualidade de vida 11.
A melhoria do prognóstico do paciente transplantado
está relacionada a um maior conhecimento da sua história
natural e do entendimento da fisiopatologia da HAS após o
transplante. Com isto, o tratamento anti-hipertensivo ideal a
ser instituído e a melhor dose de ciclosporina para a imunossupressão poderiam ser testados através de ensaios clínicos multicêntricos 7.
Referências
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Ventura HO, Lavie CJ, Messerli FH, et al. Cardiovascular adaptation to
cyclosporine-induced hypertension. J Hum Hypert 1994; 8: 233-7.
Ventura HO, Milani RV, Lavie CJ, et al. Cyclosporine-induced hypertension.
Circulation 1993; 88: 281-5.
Corcos T, Tamburino C, Léger P, et al. Early and late hemodynamic evaluation
after cardiac tranplantation . J Am Coll Cardiol 1988; 11: 264-9.
Ventura HO, Johnson MR, Grusk B, Pifarre RP, Constanzo-Nordin MR. Cardiac
adaptation to obesity and hypertension after heart transplantation. J Am Coll
Cardiol 1992; 19: 55-9.
Frohlich ED, Ventura HO, Ochsner JL. Arterial hypertension after orthotopic
cardiac transplantation. J Am Coll Cardiol 1990; 15: 1102-3.
Murali S, Uretsky BF, Reddy PS, Griffith BP, Hardesty RL, Trento A. Hemodynamic abnormalities following cardiac transplantation: relationship to
hypertension and survival. Am Heart J 1989; 118: 334-41.
Starling RC, Cody RJ. Cardiac transplant hypertension. Am J Cardiol 1990; 65:
106-11.
Frist WH, Stinson EB, Oyer PE, Baldwin JSC, Shumway NE. Long-term
hemodynamic results after cardiac transplantation. J Thorac Cardiovasc Surg
1987; 94: 685-93.
Olivari MT, Antolick A, Ring S. Arterial hypertension in heart transplant
recipients treated with triple drug immunossupressive therapy. J Heart
Transplant 1989; 8: 34-9.
Austen WG, Cosimi AB. Heart transplantation after 16 years. N Engl J Med
1984; 311: 1436-8.
Reitz BA. Heart and heart-lung transplantation. In: Braunwald E - Heart Disease:
A Textbook of Cardiovascular Medicine. 5th ed. Philadelphia: WB Saunders Co,
1992: 520-33.
Edwards BS, Loyd MA, Anderson LM. The synergistic effects of cyclosporine
and endothelin - demonstration of an important cardiodepressor action.
Transplantation 1993; 55: 8-11.
Bellet M, Cabrol C, Sassano P, Léger P, Corvol P, Ménard J. Systemic hypertension after cardiac transplantation: effect of cyclosporine on the renin-angiotensin-aldosterone system. Am J Cardiol 1985, 56: 927-31.
Kaye D, Thompson J, Jennings G, Esler M. Cyclosporine therapy after cardiac
transplantation cause hypertension and renal vasoconstriction without
sympathetic activation. Circulation 1993; 88: 1101-9.
632
15. Garr MD, Paller MS. Cyclosporine augments renal but not systemic vascular
reactivity. Am J Physiol 1990; 258: 211-17.
16. Glanville AR, Baldwin JC, Hunt AS, Theodore J. Long-term cardiopulmonary
function after human heart-lung transplantation. Aust NZ Med 1990; 20: 208-14.
17. Farge D, Julien J, Amrein C, et al. Effect of systemic hypertension on renal function
and left ventricular hypertrophy in heart transplant recipients. J Am Coll Cardiol
1990; 15: 1095-101.
18. Curtis MR, Uretsky BF, Kormos R, Hardesty RL, Griffith BP, Salerni R. Left
ventricular hypertrophy in cyclosporine-induced systemic hypertension after
cardiac transplantation . Am J Cardiol 1988; 62: 1140-2.
19. Bennet WM, Porter G. Cyclosporine -associated hypertension. Am J Med 1988;
85: 131-3.
20. Thompson ME, Shapiro AP, Johnsen AM, et al. The contrasting effects of
cyclosporin-A and azatioprine on arterial blood pressure and renal function
following cardiac transplantation. Intern J Cardiol 1986; 11: 219-29.
21. Porter GA, Bennet WM, Sheps SG. Cyclosporine-associated hypertension.
Arch Internn Med 1990; 150: 280-3.
22. Mimran A, Mourad G, Ribstein J, Halimi JM. Cyclosporine-associated hypertension. In: Laragh JH, Brenner BM, eds - Hypertension: Pathophysiology,
Diagnosis and Management. 2nd ed. New York: Raven Press, 1995: 2459-69.
23. Weidle PJ, Vlasses PH. Systemic hypertension associated with cyclosporine: a
ewiew. Drug Intell Clin Pharm 1988; 22: 443-51.
24. Scherrer U, Vissing S, Morgan B, et al. Cyclosporine-induced sympathetic
activation and hypertension after heart transplantation. N Engl J Med 1990; 323:
693-9.
25. Ozdogan E, Banner N, Fitzgerald M, Musumeci F, Khaghani A, Yacoub M.
Factors influencing the development of hypertension after heart transplantation.
J Heart Transplant 1990; 9: 548-53.
26. Hardesty RL, Griffith BP, Debski RF, Bahson HT. Experience with cyclosporine
in cardiac transplantation. Transplant Proc 1983; 15: 2553-8.
27. Weir WR. Therapeutic benefits of calcium channel blockers in cyclosporinetreated organ trasnplant recipients: blood pressure control and immunossupression. Am J Med 1991; 90(suppl 5A): 32S-6S.
28. Luke RG, Curtis JJ. Biology and treatment of transplant hypertension. In: Laragh
JH, Brenner BM, eds - Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis and
Management. 2nd ed. New York: Raven Press, 1995: 2471-81.
Arq Bras Cardiol
volume 72, (nº 5), 1999
29. Haas GK, Woodin-Scott M, Binkley PF, Myerowitz PD, Kelley R, Cody RJ.
Effects os successful cardiac transplantation on plasma endothelin. Am J Med
1993; 71: 237-40.
30. Bortolotto LA, Silva HB, Bocchi EA, Bellotti G, Stolf N, Jatene A. Evolução a
longo prazo e complicações da hipertensão arterial após transplante cardíaco.
Arq Bras Cardiol 1997; 69: 317-21.
31. Sander M, Victor RG. Hypertension after cardiac transplantation: pathophysiology and management. Curr Opin Nephrol Hypert 1995; 4: 443-51.
32. Curtis J, Luke R, Jones P, Diethelm A. Hypertension in cyclosporine-treated
renal transplant patients is sodium dependent. Am J Med 1988; 85: 134-38.
33. Edwards BS, Hunt AS, Fowler MB, Valantine HA, Anderson LM, Lerman A.
Effect of cyclosporine on plasma endothelin levels in humans after cardiac
transplantation. Am J Cardiol 1991; 67: 782-4.
34. Sennesael JJ, Dupont AG, Verbeelen DL, Haelst LV. Hypertension and
cyclosporine. Ann Intern Med 1986; 104: 729.
35. Lyson T, McMulllan DM, Ermel LD, Morgan BJ, Victor RG. Mechanism of
cyclosporine-induced sympathetic activation and acute hipertension in rats.
Hypertension 1994; 23: 667-75.
36. Bantle JP, Boudreau RJ, Ferris TF. Supression of plasma renin activity by
cyclosporine. Am J Med 1987; 83: 59-64.
37. Singer DRJ, Markandu RGN, Bukley MG, et al. Blood pressure and endocrine
responses to changes in dietary sodium intake in cardiac transplant recipients.
Circulation 1994; 89: 1153-9.
38. Schaaf MR, Hené RJ, Floor M, Blankestijn PJ, Koomans HA. Hypertension after
renal transplantation: calcium channel or converting enzyme blockade?
Hypertension 1995; 25: 77-81.
39. Coffman IM, Carr DR, Yarger WF, Klotman PE. Evidence that renal prostaglandins and thromboxane production is stimulated in chronic cyclosporine
nophrotoxicity. Transplantation 1987; 43: 282-5.
40. Lerman AA, Hildebrand FLJ, Burnett JCJ. Endothelin has biologic action at
physiologic and pathologic concentrations. J Am Soc Nephrol 1990; 1: 419.
41. Reeves RA, Shapiro AP, Thompson ME, Johsen AM. Loss of nocturnal decline
in blood pressure after cardiac transplantation. Circulation 1986; 73: 401-8.
42. Lanuza DM, Grady K, Hetfleisch M, Johnson MR. Circadian rhytm changes in
Gus e cols.
HAS em pacientes com transplante cardíaco
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
blood pressure and heart rate during the first year after heart transplantation. J
Heart Lung Transplant 1994; 13: 614-23.
Borne P, Leerman M, Primo G, Degaute JP. Reappearance of a normal circadian
rhytm of blood pressure after cardiac transplantation. Am J Cardiol 1992; 69:
794-801.
Ambrosi P, Bertucci B, Bertault-Péres, Métras D. Felodipine in hypertensive hert
transplant recipients. J Heart Lung Transplant 1996; 15: 540-1.
Textor SC, Schwartz L, Wilson DJ, et al. Systemic and renal effects of nifedipine in
cyclosporine-associated hypertension. Hypetension 1994; 23(suppl I): 220-4.
Curtis JJ. Management of hypertension after transplantation. Kidney Int 1993;
44(suppl 43): 45-9.
Feehaly J, Walls J, Mistry N, et al. Does nifedipine ameliorate cyclosporin A
nephrotoxicity. Br Med J 1987; 295: 310.
Epstein M. Calcium antagonists and renal protection: current status and
perspectives. Arch Intern Med 1992; 152: 1573-84.
Nagineni CN, Misra BC, Lee DBN, Yanagawa N. Cyclosporine A-calcium
channels interaction: a possible mechanism for nephrotoxicity. Transplant Proc
1987; 12: 1358-62.
Pochert JM, Pirson Y. Cyclosporine-diltiazem interaction. Lancet 1986; 1: 979.
Mourad G, Ribstein J, Mimram A. Coverting-enzyme inhibitor versus calcium
antagonist in cyclosporine-treated renal transplants. Kidney Int 1993; 43:
419-25.
Almenar L, Osa A, Palencia M, Flores A, Sánchez E. Effects of fosinopril on the
blood pressure and lipid profile of patients undergoing heart transplantation. J
Heart Lung Transplant 1997; 16: 454-9.
Andreassen AK, Hartmann A, Offstad J, Geiran O, Kvernebo K, Simonsen S.
Hypertension prophylaxis with ômega-3 fatty acids in heart transplant
recipients. J Am Coll Cardiol 1997; 29: 1324-31.
European FK506 Multicenter Liver Study Group. Randomized trial comparing
tracolimus (FK 506) and cyclosporine in prevention of liver allograft rejection.
Lancet 1994; 344: 423-8.
The US Multicenter FK 506 Liver Study Group: A comparison of tracolimus(FK
506) and cyclosporine for immunossupression in liver transplantation. N Engl
J Med 1994; 331: 110-15.
633