Clinical Case Study Estudo do Caso
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Clinical Case Study Estudo do Caso Clínico Increased Homocysteine in a Patient Diagnosed with Marfan Syndrome Olajumoke Oladipo1, Laurie Spreitsma2, Dennis J. Dietzen1,2,* and Marwan Shinawi2 Homocisteína Elevada numa Paciente Diagnosticada com Síndrome de Marfan Olajumoke Oladipo1, Laurie Spreitsma2, Dennis J. Dietzen1,2,* and Marwan Shinawi2 1 Department of Pathology and Immunology and 2 Department of Pediatrics, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO. Envie correspondência para esse autor para: Department of Pediatrics, Box 8116, Washington University School of Medicine, One Children's Place, St. Louis, MO 63110. Fax 314-454-2274; e-mail [email protected]. CASO Uma mulher caucasiana de 53 anos foi diag- queado, e dentição amontoada. Ela recente- nosticada no final da infância com síndrome mente se submeteu a teste laboratorial adici- de Marfan de acordo com os traços esqueléti- onal depois que um cardiologista não encon- cos característicos e deslocamento bilateral do trou 2 traços característicos da síndrome de cristalino. Além disso, ela possui um histórico Marfan, a saber uma raiz aórtica aumentada e de cardiomiopatia não isquêmica com grave falha ventricular esquerda e fibrilação auricu- prolapso da válvula mitral. Suas concentrações totais de metionina e homocisteína do plasma lar, diabetes mellitus do tipo 2, hiperlipide- estavam aumentadas em 198 µmol/L (interva- mia, demência progressiva, dormência nas lo de referência, 5–15 µmol/L) e 370 µmol/L extremidades hipotireoidismo (intervalo de referência, 10–50 µmol/L), res- após tireoidectomia para câncer da tireóide. pectivamente. A concentração de homocistina Achados adicionais revelados num exame físico incluíam relação segmento superi- do plasma da paciente estava 48 µmol/L (intervalo de referência, <2 µmol/L), e sua con- or/inferior 0.88, relação da envergadura do centração de homocistina da urina também braço para altura de 1.02 (relação segmento estava acentuadamente elevada. Essas anor- superior/inferior <0.85 e relação da enverga- malidades bioquímicas não são características dura do braço para altura >1.05 são 2 dos critérios diagnósticos para síndrome de Mar- da síndrome de Marfan. Seu diagnóstico foi reconsiderado à luz desses novos dados. inferiores e fan), um rosto alongado, um palato alto ar- DISCUSSÃO Nesse caso, um diagnóstico clínico de longa Mendeliana Online no Homem) 236200], um data estava inconsistente com dados bioquí- termo historicamente usado para descrever micos e clínicos obtidos recentemente. Os erros congênitos do metabolismo caracteriza- dados bioquímicos eram virtualmente diag- dos pela excessiva excreção da homocistina nósticos de homocistinúria [OMIM3 (Herança na urina e altas concentrações de homocisteí- Clinical Case Study Estudo do Caso Clínico na total do plasma. Homocistinúria é mais mocistinúria nessa paciente foi confirmado comumente causada por herança recessiva pelo sequenciamento do gene CBS4 (cistatio- autossômica de uma deficiência na atividade nina-beta-sintase), que revelou 2 mutações da cistationina β-sintase (CBS) (1). A incidên- impróprias cia mundial tem sido estimada estar entre 1 (c.1111 G>A e c.1135 C>T). Essas mutações em 200 000 e 1 em 335 000 da população causam as mudanças dos amoniácidos V371M (2), com a mais alta incidência (1 em 1800) e relatada em Catar (3). O diagnóstico de ho- maduro. heterozigóticas no exon 12 R379W, respectivamente, no polipeptídeo QUESTÕES A SEREM CONSIDERADAS 1. Quais são os defeitos moleculares responsáveis pela síndrome de Marfan? 2. Que condições patológicas estão associadas com deslocamento do cristalino? 3. Que condições estão associadas com elevada homocisteína no sangue e urina? Homocistinúria pode ocorrer em outras mocistinúria]; e LMBRD1 (LMBR1 domínio condições patológicas. Essas causas inclu- 1). em (a) deficiência nutricional de vitamina B12, (b) deficiência de fator intrínseco herdada ou adquirida, (c) má absorção intestinal seletiva de vitamina B12, (d) deficiência de transcobalamina II, (e) mutações nos genes responsáveis por defeitos na síntese metilcobalamina intracelular [MTRR metiltetrahidrofolato-homocisteína transferase reductase), MTR metiltetrahidrofolato-homocisteína (5- metil(5metil- transferase); também referidos como grupos de complementação cblE e cblG, respectivamente], e (f) N(5,10)-deficiência de metilenetetrahidrofolato redutase. Pode haver acidúria metilmalônica coexistente em pacientes com defeitos de adenosilcobalamina e metilcobalamina intracelulares combinados. Essas condições incluem defeitos genéticos nos genes MMACHC [acidúria metilmalônica (deficiência de cobalamina) do tipo cblC, com homocistinúria]; MMADHC [acidúria metilmalônica (deficiência de cobalamina) do tipo cblD, com ho- O dissulfeto simétrico da homocisteína (reduzido ou forma tiol) é denominado "homocistina" (oxidado); ambos os nomes indicam que cada cadeia de carbono desses compostos contém 1 grupo metileno (CH2) a mais do que aqueles da cisteína e cistina, respectivamente (4). O limite de referência superior da concentração de homocisteína total do plasma nos humanos é 15 µmol/L, embora haja alguma variação devido a fatores genéticos, idade, sexo, estado de menopausa, e outras variáveis fisiológicas e de estilo de vida. Aproximadamente 30 da homocisteína total se encontram na forma livre, com o resto unido através de ligações dissulfeto aos resíduos da cisteína nas proteínas, principalmente albumina (4). Apenas 1 ou 2 da homocisteína que não está ligada às proteínas ocorre como tiol; as 98 remanescentes se encontram na forma de dissulfetos (homocisteína–cisteína e homocistina) (4). Na homocistinúria, a fração de homocisteína do tiol pode aumentar para Clinical Case Study Estudo do Caso Clínico 10 a 25 à medida em que a concentração de Weill–Marchesani. Um bom histórico mé- total se aproxime de 150–400 µmol/L. dico e exame físico excluirão trauma, sífilis, O histórico natural de homocistinúria não tratada inclui o desenvolvimento de doença tromboembólica, subluxação do cristalino, atrasos no desenvolvimento, osteoporose, e outras complicações esqueléticas (1). Subluxação do cristalino, uma manifestação comum da homocistinúria e síndrome de Marfan, pode ser devido à subluxação (as zônulas do cristalino ainda estão no lugar) ou deslocamento (nenhuma zônula no lugar). Fibrilina é a principal proteína nas zônulas que mantêm o cristalino no lugar. Diagnósticos diferenciais de subluxação do cristalino também incluem trauma, sífilis, e síndrome de Weill–Marchesani (5). Cuidadosa avaliação do segmento anterior do olho pode fornecer uma pista para a causa da subluxação do cristalino. Na síndrome de Marfan, as zônulas estão esticadas, e o deslocamento ocorre em uma direção supratemporal, ao passo que na deficiência de CBS as zônulas estão separadas/enroladas na superfície anterior do cristalino (5). Desse modo, o deslocamento está em uma direção inferonasal. Na ausência de trauma definitivo, medição da homocisteína é indicada para todos os pacientes com subluxação do cristalino ou deslocamento. deficiência de sulfito oxidase, e síndrome CARACTERÍSTICAS MARFANÓIDES NA HOMOCISTINÚRIA Além da subluxação do cristalino, homocis- nas contêm de 6–8 ligações dissulfeto in- tinúria e síndrome de Marfan compartilham tradomínio, um domínio parecido com o outros achados clínicos comuns, tais como fator de crescimento epidérmico que liga o supercrescimento de ossos longos, palato cálcio (cbEGF), e um domínio parecido com alto arqueado, uma dentição amontoada, e a proteína que liga o fator β do crescimento escoliose. Eles diferem substancialmente, em transformação (TB/8-Cys). Esses domí- entretanto, quanto a outras manifestações nios são essenciais para a integridade es- clínicas, tais como trombose venosa e arte- trutural e propriedades funcionais das fibri- rial (presentes na homocistinúria), atraso no linas. As mutações mais comuns relatadas desenvolvimento cognitiva que causam a síndrome de Marfan resultam (homocistinúria), e dilatação aórtica (pre- na deleção ou geração de cisteínas nesses sentes na síndrome de Marfan) (6). domínios, levando à interrupção da forma- e disfunção Síndrome de Marfan é causada por mutações no gene FBN1 (fibrilina 1), ao passo que homocistinúria é causada na maioria dos casos por mutações no gene CBS. Fibrilinas pertencem às proteínas matrizes extracelulares, que incluem 3 isoformas da fibrilina (fibrilina-1, fibrilina-2, e fibrilina3) e as proteínas latentes que unem o fator β do crescimento em transformação. Fibrili- ção de dissulfeto. Semelhanças entre a síndrome de Marfan e homocistinúria também pode envolver modificação da cisteína. A formação de dissulfetos de cisteína– homocisteína tem sido sugerida para interromper as ligações de dissulfetos intramoleculares na fibrilina-1 (7). Subsequentemente, a molécula modificada se dobra inadequadamente, e se torna mais suscetível à proteólise, e perde a habilidade de ligar o Clinical Case Study Estudo do Caso Clínico cálcio, portanto produzindo estruturas se- ção das fibras elásticas na pele, pulmão, e a cundárias aorta, e, portanto interferem com a estrutu- alteradas. Homocisteinilação também pode alterar a dobragem da tropo- ra e função desses tecidos. elastina, que é importante para a manuten- MEDIÇÕES DA HOMOCISTEÍNA Métodos para se medir homocisteína total no plasma ou urina pode ser medida sem incluem HPLC com detecção fluorimétrica, redução prévia do dissulfeto via análise espectrometria de massa /cromatografia clássica dos aminoácidos (cromatografia de gasosa, métodos enzimáticos, e imunoen- troca iônica com detecção de conjugados de saio. Esses ensaios requerem o uso de ninidrina pós coluna) ou por espectrometria agentes para reduzir a ligação dissulfeto e de massa em conjunto com cromatografia liberar a homocisteína do tiol. Homocistina líquida. EXAME DE RECÉM-NASCIDO E HOMOCISTINÚRIA Medição da concentração de metionina em para casa cedo provavelmente serão perdi- pontos de sangue secos é comumente usa- dos) e baixas concentrações de metionina da para examinar a população de recém- no leite materno comparadas com as fór- nascidos para homocistinúria. Num recente mulas dos bebês. Metionina também pode estudo em Catar (3), exame de recém- estar elevada na deficiência de metionina nascido de pontos de sangue para homo- adenosiltransferase I/III, deficiência de S- cisteína total via espectrometria de massa adenosilmetionina hidrolase, deficiência de em conjunto com cromatografia líquida glicina N-metiltransferase, doença generali- (sem derivatização) foi relatado ser mais zada do fígado, e bebês alimentados com sensível do que a medição da metionina pa- uma fórmula rica em metionina. ra identificar bebês com homocistinúria. Estudos têm relatado casos de homocistinúria clássica e sensível à vitamina B6 (piridoxina) com concentrações de metionina que não excedem aquelas encontradas em crianças não afetadas. Esses pacientes sensíveis à vitamina B6 são, portanto, não detectados em atuais protocolos de exames de recém-nascidos que confiam na concentração de metionina (8). Os argumentos contra o uso da medição da metionina como uma ferramenta de exame incluem altas taxas de falso-negativos devido ao ajuste de tempo das amostras (bebês enviados A medição da homocisteína total nos pontos de sangue tem levantado questões com relação a sua estabilidade, mas a homocisteína em sangue seco é declaradamente estável por 24 h em temperatura ambiente, com pequenas reduções de cerca de 9 ocorrendo após 28 dias de armazenagem (3). Esse grau de instabilidade pode ser aceitável para propósitos de exame e pode, portanto, substituir a metionina no futuro próximo para programas de exames de recém-nascidos. Clinical Case Study Estudo do Caso Clínico GENÉTICA Atualmente, 153 mutações no gene CBS vitamina B6, ao passo que pacientes com a foram relatadas (9). As 3 variantes de pro- mutação I278T respondem à administração teínas mais comuns são I278T, T191M, e da vitamina B6. Em um estudo, o produto da G307S. Mutações do CBS possuem distri- proteína T353M foi encontrado exclusiva- buições étnicas e regionais, assim como mente em Afro Americanos e estava associ- consequências funcionais múltiplas. A ativi- ada ao fenótipo não sensível à vitamina B6 dade da mutação G307S não é sensível à (8). PONTOS PARA SEREM LEMBRADOS A síndrome de Marfan é causada por alterações na fibrilina-1, que interrompe suas interações intermoleculares e intramoleculares. Fibrilina-1 é um importante componente da matriz extracelular em muitos tecidos. Fibrilina-1 anormal contribui para as inúmeras características na síndrome de Marfan, incluindo estatura alta, dedos e membros longos, dilatação da aorta, mau funcionamento da válvula cardíaca, e deslocamento do cristalino. O diagnóstico diferencial de deslocamento do cristalino inclui trauma, sífilis, síndrome de Marfan, síndrome de Weil–Marchesani, deficiência de sulfito oxidase, e homocistinúria. Deslocamento do cristalino na homocistinúria pode estar relacionado com modificação dos resíduos de cisteína na fibrilina-1 por homocisteína ligada ao dissulfeto. Elevadas concentrações de homocisteína no sangue e urina podem ser causadas por deficiência de cobalamina nutricional, má absorção de cobalamina, defeitos herdados no metabolismo do folato e da cobalamina, e deficiência de cistationina β-sintase. Deficiência de cistationina β-sintase é a causa mais comum da homocistinúria. Em alguns casos de homocistinúria, atividade residual da cistationina β-sintase pode ser maximizada com doses farmacológicas de piridoxina (vitamina B6). Em outros casos, melhora bioquímica pode ser atingida por administração de betaína para estimular uma via alternativa para eliminação da homocisteína. Todos os pacientes com inexplicada subluxação do cristalino devem ser examinados para homocistinúria. Taxas falso-negativas em programas de exames de recém-nascidos para homocistinúria podem ser melhoradas por medição da homocisteína do ponto de sangue em vez da atual abordagem, que exclusivamente usa a medição da concentração de metionina nos pontos de sangue. Clinical Case Study Estudo do Caso Clínico As 2 alterações dos aminoácidos (V371M e taína (que promove uma via alternativa da re- R379W) encontradas em nossa paciente são metilação da homocisteína; ver Figura 1) tam- muito raras, e ambas estão associadas com bém têm sido usadas, especialmente em paci- uma resposta à vitamina B6. A mutação da en- entes não sensíveis à vitamina B6. Se o trata- zima V371M foi anteriormente descrita num mento for iniciado cedo, complicações e ca- paciente com descendência Holandesa e Aus- racterísticas Marfanóides podem ser melhora- traliana, e a alteração R379W foi descrita em 1 das ou até mesmo prevenidas. Essa paciente paciente da Europa central (10). A paciente foi inicialmente tratada com piridoxina, que nesse relatório é de descendência mista, Cau- reduziu as concentrações de homocisteína casiana e Indígena Americana, e a concentra- drasticamente para 26 µmol/L e normalizou a ção de homocisteína sanguínea diminuiu rapi- concentração de metionina, mas a dose teve damente após o tratamento com vitamina B6 que ser reduzida devido à progressiva pares- (500 mg/dia) e ácido fólico (5 mg/dia). tesia preexistente, que provavelmente foi uma complicação tardia de diabetes. Ela foi muda- TRATAMENTO da para doses baixas de vitamina B6 e betaína, Cerca de metade de todos os pacientes com mas a não conformidade com a betaína ne- deficiência de CBS respondem à terapia da cessitou um retorno para a dose original de piridoxina. Restrições dietéticas de metionina, vitamina B6 sem complicações adicionais. ácido fólico, suplementação de cisteína, e be- Fig. 1. O ciclo homocisteína–metionina. THF, tetrahidrofolato; DMG, dimetilglicina; SAM, S-adenosilmetionina (doador metil); VitB12, vitamina B12; MS, metionina sintase; BHMT, betaína–homocisteína S-metiltransferase; SAH, S- adenosilhomocisteína. Dietary protein – proteína dietética Methionine – metionina Homocysteine – homocisteína Cystathionine – cistationina Cysteine – cisteína Homocystine – homocistina Betaine – betaína Methyl donor to several methylation reactions – doador de metil para várias reações de metilação Clinical Case Study Estudo do Caso Clínico Notas de Rodapé 3 Abreviações não padronizadas:OMIM, Herança Mendeliana Online no Homem; CBS, cistationina β- sintase; cbEGF, fator de crescimento epidérmico ligado ao cálcio; TB/8-Cys, proteína que liga fator de transformação do crescimento β (TB/8-Cys). 4 Genes humanos: CBS, cistationina-beta-sintase; MTRR, 5-metiltetrahidrofolato-homocisteína me- tiltransferase reductase; MTR, 5-metiltetrahidrofolato-homocisteína metiltransferase; MMACHC, acidúria metilmalônica (deficiência de cobalamina) do tipo cblC, com homocistinúria; MMADHC, acidúria metilmalônica (deficiência de cobalamina) do tipo cblD, com homocistinúria; LMBRD1, LMBR1 ; FBN1, fibrilina 1. Contribuições dos Autores: Todos os autores confirmaram que eles contribuíram para o conteúdo intelectual desse paper e satisfizeram os 3 seguintes requisitos: (a) contribuições significantes para a concepção e design, aquisição de dados, ou análise e interpretação dos dados; (b) rascunhando ou revisando o artigo para conteúdo intelectual; e (c) aprovação final do artigo publicado. Revelações dos Autores de Potenciais Conflitos de Interesse: Nenhum autor declarou qualquer po- tencial conflito de interesse. Papel do Patrocinador: As organizações patrocinadoras não desempenharam papel algum no design do estudo, escolha dos pacientes inscritos, revisão e interpretação dos dados, ou preparação ou aprovação do manuscrito. Recebido para publicação em 29 de Março de 2010. Aceito para publicação em 25 de Maio de 2010. Referências 1. Yap S. Classical homocystinuria: vascular risk and its prevention. J Inherit Metab Dis 2003;26:259–65. 2. Mudd SH, Levy HL, Skovby F. Disorders of transsulfuration. In: CR Scriver, AL Beaudet, WS Sly, D Valle, eds. The metabolic & molecular bases of inherited disease. 8th ed. Vol. 2. New York: McGraw-Hill; 2001. p 2007–56. 3. Gan-Schreier H, Kebbewar M, Fang-Hoffmann J, Wilrich J, Abdoh G, Ben-Omran T, et al. Newborn population screening for classic homocystinuria by determination of total homocysteine from Guthrie cards. J Pediatr 2010;156:427–32. 4. Mudd SH, Finkelstein JD, Refsum H, Ueland PM, Malinow MR, Lentz SR, et al. Homocysteine and its disulfide derivatives: a suggested consensus terminology. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1704–6. 5. Neely DE, Plager DA. Management of ectopia lentis in children. Ophthalmol Clin North Am 2001;14:493–9. 6. Boers GHJ, Polder TW, Cruysberg JRM, Schoonderwaldt HC, Peetoom JJ, Van Ruyven TW, et al. Homocystinuria versus Marfans's syndrome: the therapeutic relevance of the differential diagnosis. Neth J Med 1984;27:206–12. 7. Hubmacher D, Cirulis JT, Miao M, Keeley FW, Reinhard DP. Functional consequences of homocysteinylation of the elastic fiber proteins fibrillin-1and tropoelastin. J Biol Chem 2010;285:1188–98. Clinical Case Study Estudo do Caso Clínico 8. Kruger WD, Wang L, Jhee KH, Singh RH, Elsas LJ, 2nd. Cystathionine β-synthase deficiency in Georgia (USA): correlation of clinical and biochemical phenotype with genotype. Hum Mutat 2003;22:434–41. 9. Kraus JP, Kozich V, Janosik M. CBS Mutation Database. http://cbs.lf1.cuni.cz/index.php (Accessed September 2010). 10. Linnebank M, Janosik M, Kozich V, Pronicka E, Kubalska J, Sokolova J, et al. The cystathionine beta-synthase (CBS) mutation c.1224–2A>C in central Europe: vitamin B6 nonresponsiveness and a common ancestral haplotype. Hum Mutat 2004;24:352–3. Comentário Gerard Berry* and Harvey Levy Boston Children's Hospital, Boston, MA. Envie correspondência para esse autor para: Boston Children's Hospital, 300 Longwood Ave., Boston, MA 02115. Fax 617-730-0788; e-mail [email protected]. A confusão entre o diagnóstico de síndrome de Marfan e homocistinúria tem sido conheci- na comunidade médica. Manter em mente vários fatores chaves minimizará essa confusão: da desde o clássico relatório de Schimke et al. (a) Doença cardiovascular aterosclerótica e de Johns Hopkins em 1965 (1), 2 anos depois trombos e êmbolos venosos/arteriais são que homocistinúria foi primeiro descrita (2). elementos chaves na homocistinúria (3) mas Antes do relatório de Johns Hopkins, era am- estão ausentes como características primárias plamente suposto que alguém com subluxa- da síndrome de Marfan; (b) dano cognitivo ção do cristalino e extremidades longas quase pode ocorrer em pacientes com homocistinú- certamente tinham síndrome de Marfan. O ria (3) mas não é uma característica da sín- relatório de Johns Hopkins mudou drastica- drome de Marfan; e (c) dilatação aórtica é uma mente essa suposição. Tendo ficado ciente característica central da síndrome de Marfan das semelhanças entre a síndrome de Marfan mas está ausente em crianças e adultos jovens e esse erro congênito do metabolismo recentemente descoberto, homocistinúria, o grupo com homocistinúria. de Johns Hopkins examinou amostras de urina de pacientes com subluxação do cristalino e/ou outras características da síndrome de Marfan e descobriram que 38 dos pacientes (de 20 famílias) tinham homocistinúria, e não síndrome de Marfan. O estudo do caso clínico descrito nesse artigo é uma excelente ilustração da necessidade de diferenciar esses 2 distúrbios genéticos. O estabelecimento do correto diagnóstico de homocistinúria cedo na vida é de primordial importância porque uma dieta com restrição de proteínas, vitamina B6, e/ou betaína pode eliminar o tecido conectivo e complicações vasculares, assim como a morte por uma trombose ou embolismo. Alguns pacientes com homocistinúria podem não manifestar o fenótipo clássico (4). Desse modo, todos os pacientes com evidência de doença vascular Visto que os hábitos Marfanóides podem estar presentes em pacientes com síndrome de em uma idade jovem devem se submeter a um teste para determinar a concentração de ho- Marfan e aqueles com deficiência de cistatio- mocisteína total no soro. nina β-sintase, erros diagnósticos continuam Clinical Case Study Estudo do Caso Clínico Notas de Rodapé Contribuições dos Autores: Todos os autores confirmaram que eles contribuíram para o conteúdo intelectual desse paper e satisfizeram os 3 seguintes requisitos: (a) contribuições significantes para a concepção e design, aquisição de dados, ou análise e interpretação dos dados; (b) rascunhando ou revisando o artigo para conteúdo intelectual; e (c) aprovação final do artigo publicado. Revelações dos Autores de Potenciais Conflitos de Interesse: Nenhum autor declarou qualquer po- tencial conflito de interesse. Papel do Patrocinador: As organizações patrocinadoras não desempenharam papel algum no design do estudo, escolha dos pacientes inscritos, revisão e interpretação dos dados, ou preparação ou aprovação do manuscrito. Recebido para publicação em 24 de Agosto de 2010. Aceito para publicação em 31 de Agosto de 2010. Referências 1. 2. 3. 4. Schimke RN, McKusick VA, Huang T, Pollack AD. Homocystinuria. Studies of 20 families with 38 affected members. JAMA 1965;193:711–9. Carson NAJ, Cusworth DC, Dent CE, Field CMB, Neill DW, Westall RG. Homocystinuria: a new inborn error of metabolism associated with mental deficiency. Arch Dis Child 1963;38:425–36. Mudd SH, Skovby F, Levy HL, Pettigrew KD, Wilcken B, Pyeritz RE, et al. The natural history of homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency. Am J Hum Genet 1985;37:1–31. Skovby F, Gaustadnes M, Mudd SH. A revisit to the natural history of homocystinuria due to cystathionine βsynthase deficiency. Mol Genet Metab 2010;99:1–3. Comentário Michael J. Bennett* Department of Pathology and Laboratory Medicine, Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA. Envie correspondência para o autor para: Department of Pathology and Laboratory Medicine, Children's Hospital of Philadelphia, 5NW58, 34th St. and Civic Center Blvd., Philadelphia, PA 19104. Fax 215-5901998; e-mail [email protected]. Síndrome de Marfan e homocistinúria clássica que ela realmente estava afetada com homo- representam as 2 principais condições na lista dos diagnósticos diferenciais para um paci- cistinúria devido à deficiência de cistationina β-sintase. ente que apresenta características externas de estatura alta, membros desproporcionadamente longos, aracnodactilia, escoliose, e, após investigação oftalmológica, deslocamento do cristalino. Esse relatório do caso é de um indivíduo que carregou o diagnóstico de síndrome de Marfan por um período de 30–40 anos antes do eventual reconhecimento de Embora possamos ter uma tendêcia para considerar a medição da homocisteína como uma das mais recentes adições aos repertórios laboratoriais clínicos, métodos para a medição da homocistina livre na urina têm estado disponíveis por muitos anos. Não está claro se essa paciente específica foi alguma vez investigada para homocistinúria quando criança. Clinical Case Study Estudo do Caso Clínico Pode muito bem ser que testes de pontos co- mento médico apropriado e diferente é neces- lorimétricos sensíveis e inadequados estives- sário. sem disponíveis para investigação na época e que homocistinúria foi erroneamente excluída, deixando a síndrome de Marfan como um diagnóstico de exclusão. As opções de tratamento para as 2 condições também são muito diferentes. Tratamento para homocistinúria, incluindo terapia de vitamina B6, é muito eficaz em alguns pacientes O caso é um excelente exemplo de como nós e tem estado presente por muitas décadas. não devemos marcar qualquer paciente para Intervenção terapêutica adicional pode incluir sempre com uma condição geneticamente não betaína ou restrição dietética de metionina. provada, porque o conhecimento médico se Essa paciente em particular parece ser bio- expande e modalidades terapêuticas para o quimicamente sensível à vitamina B6, e trata- correto diagnóstico frequentemente melho- mento mais precoce pode ter aliviado algum ram. Embora essas 2 condições tenham mui- progresso inexorável da doença. Terapia para tas características em comum, elas diferem síndrome de Marfan ainda é experimental. consideravelmente na causa da morte. A síndrome de Marfan frequentemente causa dis- Antagonistas das angiotensinas tais como losartana demonstram promessa de reduzir es- secção aórtica, ao passo que homocistinúria tresse aórtico. leva à trombose venosa ou arterial. Monitora- Notas de Rodapé Contribuições dos Autores: Todos os autores confirmaram que eles contribuíram para o conteúdo intelectual desse paper e satisfizeram os 3 seguintes requisitos: (a) contribuições significantes para a concepção e design, aquisição de dados, ou análise e interpretação dos dados; (b) rascunhado ou revisando o artigo para conteúdo intelectual; e (c) aprovação final do artigo publicado. Revelações dos Autores de Potenciais Conflitos de Interesse: Na submissão do manuscrito, todos os autores completaram o formulário de Revelações de Potenciais Conflitos de Interesse. Potenciais conflitos de interesse: Emprego ou Liderança: M.J. Bennett, Clinical Chemistry, AACC. Consultor ou Papel Consultivo: Nada a declarar. Posse dos Valores: Nada a declarar. Honorários: Nada a declarar. Fundo de Pesquisas: Nada a declarar. Testemunho Hábil: Nada a declarar. Papel do Patrocinador: As organizações patrocinadoras não desempenharam papel algum no design do estudo, escolha dos pacientes inscritos, revisão e interpretação dos dados, ou preparação ou aprovação do manuscrito. Recebido para publicação em 11 de Agosto de 2010. Aceito para publicação em 16 de Agosto de 2010. Clinical Case Study Estudo do Caso Clínico “This article has been translated with the permission of AACC. AACC is not responsible for the accuracy of the translation. The views presented are those of the authors and not necessarily those of the AACC or the Journal. Reprinted from Clin Chem, 2010; 56: 11 1665-1668, by permission of AACC. Original copyright © 2009 American Association for Clinical Chemistry, Inc. When citing this article, please refer to the original English publication source in the journal, Clinical Chemistry.” “Este artigo foi traduzido com a permissão da AACC. AACC não é responsável pela acurácia da tradução. Os pontos de vista apresentados são aqueles dos autores e não necessariamente os da AACC ou do Jornal. Reimpresso da ClinChem, 2010; 56: 11 1665-1668, por permissão da AACC. Cópia original © 2009 American Association for Clinical Chemistry, Inc. Quando citar este artigo, por favor refira-se à fonte de publicação original em inglês na revista,Clinical Chemistry.”
